作为τ蛋白激酶1抑制剂的2-取代-6-杂环嘧啶酮衍生物的制作方法

专利名称：：作为τ蛋白激酶1抑制剂的2-取代-6-杂环嘧啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作药物的活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗主要由t蛋白激酶1的活性异常而引起的疾病，如神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)。
背景技术：
：GSK3卩(糖原合成酶激酶3卩)是一种受脯氨酸控制的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在代谢、分化和存活的控制方面发挥很重要的作用。最初发现GSK3P是这样一种酶，其能够将糖原合成酶磷酸化从而抑制糖原合成酶。后来确认GSK3卩与t蛋白激酷1(TPK1)是相同的，所述TPK1是使抗原决定部位中的t蛋白发生磷酸化的酶，并且还发现这些抗原决定部位在阿尔茨海默病和一些t蛋白病中也发生过度磷酸化。有趣的是，使TPK1发生蛋白激酶B(AKT)磷酸化，会导致其激酶活性降低，据推测这种抑制可能会调节神经营养因子的某些作用。而且，由TPK1引起的P-连环蛋白(一种与细胞生存有关的蛋白)的磷酸化，通过依赖于泛素化作用的蛋白酶体通路，会导致P-连环蛋白的降解。因此，这样看来对TPK1活性的抑制可能会导致神经营养活性。确实有证据表明，锂(TPK1的非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子(例如Bcl-2)和抑制促凋亡因子(例如P53和Bax)的表达，在一些模型中促进神经突的形成并增加神经元的存活。最近的研究证实，J3-淀粉样蛋白提高了TPK1的活性和t蛋白的磷酸化。而且，这种过度磷酸化以及P-淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂和TPK1反义mRNA所阻断。这些观察结果强烈地暗示着TPK1可能是阿尔茨海默病中的两个主要病理过程之间的链路，这两个主要病理过程为异常APP(淀粉样前体蛋白)的代谢和T蛋白的过度磷酸化。虽然T蛋白的过度磷酸化会导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常的TPK1活性的病理学结果可能不仅仅是由T蛋白的病理学磷酸化导致的，这是因为，如上所述，该激酶的过度活性，通过调节凋亡因子和抗凋亡因子的表达，而可能影响存活。而且已表明，P-淀粉样蛋白诱导的TPK1活性的提高会导致该激酶的磷酸化，从而抑制丙酮酸脱氢酶(该酶是产生能量和合成乙酰胆碱的关键酶)。综合这些实验结果，表明了TPK1在与阿尔茨海默病相关的神经病理学后果、认知缺陷和注意力缺陷、以及其它的急性和慢性神经退行性疾病和其它的TPK1失调的病状的治疗中可能得到应用(NaturereviewsVol.3,June2004,p.479-487;TrendsinPharmacologicalSciencesVol.25No.9,Sept.2004,p.471-480;Journalofneurochemistry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,Vol.22,No.4,373-384,2002)。神经退行性疾病包括但不限于帕金森氏病、T蛋白病(例如额颞叶型痴呆症、皮质基底核退化症、皮克氏病和进行性核上性麻痹)、威尔森氏症、亨廷顿舞蹈症(TheJournalofbiologicalchemistryVol.277,No.37,IssueofSeptember13,pp.33791-33798,2002)、朊病毒病(Biochem.J.372，p.129-136,2003)以及包括血管性痴呆在内的其他痴呆症；急性脑卒中和其他创伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎縮侧索硬化(EuropeanJournalofNeuroscience，Vol.22,pp.301-309,2005)周围神经病；视网膜病和青光眼。最近的研究还表明，TPKl的抑制可导致胚胎干细胞(ESC)的神经分化，并且支持人和老鼠的ESCs的再生及其多能性的维持。这暗示着TPKl抑制剂可能应用于再生医学(NatureMedicine10,p.55-63,2004)。TPKl抑制剂还可能在其他的神经系统疾病的治疗中得到应用，如两极型精祌病(躁狂抑郁病)。例如，锂作为心境稳定剂已经使用了50多年，并且其用于两极型精神病的原发治疗。当使用锂作为9TPK1的直接抑制剂时，在剂量为1-2mM时观察到锂的治疗作用。尽管锂的作用机理不明，但是TPK1抑制剂可以起到与锂相似的心境稳定作用。Akt-TPK1信号的变化也牵连到精神分裂症的发病。而且，TPK1的抑制对癌症的治疗有效，例如直结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和一些病毒诱导的癌症。例如，发现在直结肠癌患者的肿瘤中活性型的TPK1提高，并且在直结肠癌细胞中抑制TPK1可以促进依赖于p53的细胞凋亡和拮抗肿瘤的生长。此外，在前列腺癌细胞株中TPK1的抑制促进了TRAIL诱导的细胞凋亡。TPK1在有丝分裂纺锤体的动力学中也发挥作用，TPK1抑制剂可防止染色体运动，使得微管稳定，并产生类似于使用低剂量的Taxol时所观察到的前中期样的阻断。TPK1抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖型糖尿病(例如二型糖尿病)、肥胖症和脱发症。人TPK1抑制剂也可抑制pfGSK3(其为TPK1的同源物，发现于恶性疟原虫中)，因此它们可用于治疗疟疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。近年来，人类遗传学和动物研究己经指出Wnt/LPR5途径是骨量增长的重要调节剂。抑制TPK1可随之激活经典的Wnt信号。因为Wnt信号不足与骨量减少的疾病有牵连，所以TPK1抑制剂也可用于治疗骨量减少的疾病、骨相关疾病和骨质疏松症。根据最近的资料，TPK1抑制剂可用于治疗或预防寻常性天疱疮。最近的研究表明，使用TPK1抑制剂进行治疗可改善中性粒细胞和巨核细胞的再生。因此，TPK1抑制剂可用于治疗由肿瘤化疗诱导的嗜中性白血球减少症。
发明内容本发明的目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其中所述药物用于预防和/或治疗诸如阿尔茨海默病之类的疾病。更具体来说，本发明的目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其中所述药物通过抑制TPK1活性而遏制A卩的神经毒性和PHF的形成、以及通过抑制神经细胞的死亡，从而能够从根本上预防和/或治疗诸如阿尔茨海默病之类的神经退行性疾病。为了达到上述目的，本发明人对具有TPK1的磷酸化抑制活性的各种化合物进行筛选。结果发现，下式(I)所表示的化合物具有所期望的活性，并且可用作用于预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分。基于这些发现而完成本发明。因此本发明提供如下内容1.一种由式(I)表示的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐其中各符号定义如下Ri可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、或由下式(I-f)表示的基团其中A"表示氢原子、可被取代的Q-C6垸基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环垸基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-d。芳基、可被取代的杂环基，八13表示键、氧原子、硫原子或由下式(I-g)表示的基团、N-A15—A16,T、/(I-g)其中A"表示键、C=0、C二S或S^0)2，A"表示氢原子、可被取代的CVC6垸基、可被取代的CVC6烯基、可被取代的CVC6炔基、可被取代的C3-C7环垸基、可被取代的CVC7环烯基、可被取代的CVdo芳基、或可被取代的杂环基，八12表示键、C=0、C二S或S(^0)2，A"表示键、氧原子、硫原子或由下式(I-h)表示的基团A14-A13_A12_A、N—A17—A18"AA(Ih)其中A"表示键、C=0、C=S或S(=0)2;A"表示氢原子、可被取代的C,-C6垸基、可被取代的CVC6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的CVC7环烯基、可被取代的CVdo芳基、或可被取代的杂环基；并且A"和A13、A"和A11、A"和A"可以彼此结合而形成杂环，X表示氧原子、硫原子、S=0、S(=0)2CH2、CHR1、CR、、或由下式(I-e)表示的基团、N—A9-A10"、/(I-e)其中八9表示键、C=0、OS或S(^0)2，A"表示氢原子、可被取代的Q-C6垸基、可被取代的d-C6烷氧基、可被取代的C2-Q烯基、可被取代的C2-C6烯氧基、可被取代的CVC6炔基、可被取代的CVC7环垸基、可被取代的C3-C7环烷氧基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-do芳基、或可被取代的杂环基；A表示C3-C7环烷基、CVdo芳基或杂环基；W可以相同或不同，表示卤素原子、硝基、氰基、或由下式(I-k)表示的基团C4-C3—C2—C1—(i-k)其中d表示氢原子(当c3、(:2和d都表示键时除外)、可被取代的d-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-CV炔基、可被取代的CVC7环烷基、可被取代的CVC7环烯基、可被取代的C6-C,。芳基、可被取代的杂环基，d表示键、氧原子、硫原子或由下式(1-1)表示的基团N-C5—C6/(I陽l)其中c5表示键、c=o、c=s或s(=o)2，d表示氢原子、可被取代的Q-C6烷基、可被取代的CrC6烯基、可被取代的CVC6炔基、可被取代的C3-C7环垸基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-do芳基、或可被取代的杂环基，c2表示键、c=o、c=s或s(=o)2，d表示键、氧原子、硫原子或由下式(I-m)表示的基团、N_C7—C8"、/(I-m)其中C表示键、C=0、C二S或S(,2，CS表示氢原子、可被取代的CVQ垸基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的CVC6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-do芳基、或可被取代的杂环基，并且d和C3、d和C1、d和^可以彼此结合而形成杂环；S表示0、或者1到5的整数；Q表示由下式(II-a)或(II-b)所表示的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(II-a)其中R"可以相同或不同，表示卤素原子、硝基、氰基、或由下式(II-C)表示的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(n-c)其中84表示氢原子(当B3、82和B都表示键时除外)、可被取代的d-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-CV炔基、可被取代的CVC7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的Q-d。芳基、可被取代的杂环基，BS表示键、氧原子、硫原子或由下式(II-d)表示的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(II陽d)其中B5表示键、C=0、OS或S(=0)2，86表示氢原子、可被取代的Q-C6烷基、可被取代的CVC6烯基、可被取代的CVC6炔基、可被取代的CVC7环垸基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的Q-do芳基、或可被取代的杂环基，B2表示键、C=0、C=S或S(=0)2，Bi表示键、氧原子、硫原子或由下式(II-e)表示的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(II-e)其中B7表示键、C=0、C二S或S^0)2，BS表示氢原子、可被取代的CrC6垸基、可被取代的C2-CV烯基、可被取代的C2-Q炔基、可被取代的C3-C7环垸基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的Q-d。芳基、或可被取代的杂环基，并且B"和B3、B"和B1、83和81可以彼此结合而形成杂环，任意两个R"可以彼此结合而形成碳环或杂环，并且q表示1到4的整数；f表示氢原子、卤素原子或可被取代的Q-C6烷基。2.根据上述l所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中，Q表示由式(II-a)所表示的基团，其中q表示1或2。3.根据上述l所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中Q表示由式(II-b)所表示的基团。4.根据上述1至3中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中W为氢原子。5.根据上述1至4中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中X表示氧原子。6.根据上述1至5中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中各R'均为氢原子，并且A表示苯基。7.根据上述6所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中W选自由卤素原子所构成的组，并且s为l。8.根据上述6所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中W选自式(I-k)，并且C1、(:2和(:3表示键，(34表示可被取代的杂环基。9.根据上述8所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中d所表示的杂环基为5元或6元的芳杂环，该芳杂环含有氮和/或氧并且可被取代。10.根据上述1至5中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中各Ri均为氢原子，并且A表示苯并呋喃基或苯并异P恶唑基。11.根据上述1至5中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中各Ri均为氢原子，并且A表示C3-C7环院基o12.根据上述1所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，所述化合物选自由下列物质构成的组2-((2-RS)-2-环丁基-吗啉-4-基)-6-(3-氟-吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮；2-[(2S)-2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮；2-[(28)-2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-6-(3-氟-吡啶-4-基)-311-嘧啶-4-酮；以及2-{(2S)-2-[4-(5-甲基-[1,2，4]嗨二唑-3-基)-苯基]-吗啉-4-基〉-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮。13.—种药物，其含有选自由根据以上1至12中任意一项所述的由式(I)表示的化合物、以及其光学活性异构体、或其可药用的盐所组成的组中的物质作为活性成分。14.根据上述13所述的药物，其用于预防和/或治疗由t蛋白激酶1的活性异常而引起的疾病。15.根据上述13所述的药物，其用于预防和/或治疗神经退行性疾病。16.根据上述15所述的药物，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森氏病、t蛋白病、血管性痴呆、急性脑卒中、创伤性损伤、脑血管意外、脑创伤、脊髓创伤、周围神经病、视网膜病、以及青光眼。17.根据上述13所述的药物，其用于预防和/或治疗下列疾病非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、或癌症o18.根据上述17所述的药物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、或病毒诱导的肿瘤。19.根据上述13所述的药物，其用于预防和/或治疗疟疾。20.根据上述13所述的药物，其用于预防和/或治疗骨病。21.根据上述13所述的药物，其用于预防和/或治疗寻常性天疱疮。22.根据上述13所述的药物，其用于预防和/或治疗由肿瘤化疗引起的嗜中性白血球减少症。具体实施例方式除非另外指明，否则本发明中所用到的各术语的含义和范围由如下的定义来阐明和限定。术语"d-C6烷基"是指具有1到6个碳原子的烷基，其可以为直链或支链，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、异己基o术语"d-d2烷基"是指具有1到12个碳原子的垸基，其可以为直链或支链，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二垸基。术语"CVC6烯基"是指具有2到6个碳原子的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。术语"C2-C6炔基"是指具有2到6个碳原子的炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。术语"C3-C7环烷基"是指具有3到7个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。术语"CVdo芳基"是指具有6到IO个碳原子的基团，例如，其来自苯、萘、茚满、茚、四氢化萘。环上的键合位置不受限制。术语"杂环基"、"杂环(heterocycle)"和"杂环(heterocyclicring)"是指这样的环状基团，其来自(例如)呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、四唑、批啶、吡啶氧化物、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、吲哚啉、异吲哚、异吲哚啉、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、四氢异喹啉、苯并噻唑16啉酮、苯并隨唑啉酮、嘌呤、喹嗪、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、隨唑、瞎、唑垸、异卩恶唑、异嗨唑垸、嚼、二唑、噻唑、苯并噻唑、噻唑烷、异噻唑、异噻唑烷、噻二唑、苯并二氧杂环戊二烯、二P恶垸、苯并二P恶垸、二噻垸、吗啉、硫代吗啉、酞酰亚胺、高哌啶基、高哌嗪基。环上的键合位置不受限制。在本说明书中，当将官能团定义为"可被取代的"或"可任选地被取代的"时，对取代基的数目及类型和取代位置不作特别限制，并且当存在两个或多个取代基时，它们可以相同或不同。例如，本说明书中的取代基是指CVC6垸基、C2-Ce烯基、<:2^6炔基、03^7环垸基、CVC7环烯基、CVdo芳基、杂环、CrC6垸氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烯氧基、C6-do芳氧基、杂环氧基、卤素(氯、溴、氟、碘)、硝基、氨基、氰基、羟基、氧代、cvc6垸基羰基、CVQ烯基羰基、C2-CV炔基羰基、C3-C7环垸基羰基、C3-C7环烯基羰基、C6-do芳基羰基、杂环羰基、C,-C6垸基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、C3-C7环烷基磺酰基、C3-C7环烯基磺酰基、C6-do芳基磺酰基、杂环磺酰基、C,-C6垸氧基羰基、C3-C6烯氧基羰基、C3-C6炔氧基羰基、C3-C7环烷氧基羰基、C3-C7环烯氧基羰基、C6-do芳氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基、C，-C6烷基氨基、CVC6烯基氨基、C3-CV炔基氨基、CVC7环垸基氨基、C3-C7环烯基氨基、C6-C,o芳基氨基、杂环氨基、N,N-二-d-C6烷基氨基、氨基羰基、CVC6烷基氨基羰基、C3-C6烯基氨基羰基、C3-C6炔基氨基羰基、C3-C7环烷基氨基羰基、C3-C7环烯基氨基羰基、C6-d。芳基氨基羰基、杂环氨基羰基、N,N-二-d-C6二垸基氨基羰基。对取代基的数目、以及类型和取代位置不作特别限制，并且当存在两个或多个取代基时，它们可以相同或不同。在以上取代基中，表述为"C,-C6烷基、CVC6烯基、CVC6炔基、CVC7环垸基、C3-C7环烯基、CVdo芳基、杂环或CVC6烷氧基"的每个术语与上文定义具有相同的含义。这些取代基还可被上述取代基取代。112可优选为氢原子。X可优选为氧原子、CH2、或由式(I-e)表示的基团，其中A9表示键，A"表示氢原子。X可以更优选为氧原子。各W优选均为氢原子，A优选表示C3-C7环烷基、苯基、苯并呋喃基或苯并异P恶唑基，116优选表示卤素原子、或由式(I-k)表示的基团，其中d表示d-C6垸基，d表示键或氧原子，d表示键或c-o，并且d表示键或氧原子。A所表示的C3-C7环垸基可优选为环丁基。RS可优选为卤素原子、杂环基或CVC6烷氧基，更优选为卤素原子、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、f恶唑、异P恶唑、囉二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑。符号s可优选为0、l或2。R2Q可优选为卤素原子、CrC3院基、d-C3垸氧基、或C6-C1(3芳基，更优选为卤素原子、甲基或苯基。符号q可优选为l或2，更优选为l。前述式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以包括该化合物与无机酸(例如盐酸、氢溴酸等)形成的盐、以及与有机酸(例如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等)形成的盐。除了前述式(I)所表示的化合物之外，其光学活性异构体、其可药用的盐、它们的溶剂化物和水合物也在本发明的范围之内。前述式(I)所表示的化合物可以具有1个或多个不对称碳原子。就这些不对称碳原子的立体化学性质而言，它们可以独立地为(R)构型或(S)构型，并且该嘧啶酮衍生物可作为立体异构体(例如光学异构体或非对映异构体)而存在。任何单一形式的立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋体等都在本发明的范围之内。本发明优选的化合物的实施例如下表所示。然而，本发明的范围不受下列化合物的限制。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由式(I)表示的本发明特别优选的化合物包括下列化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐2-((2-RS)-2-环丁基-吗啉-4-基)-6-(3-氟-吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮；2-[(2S)-2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮；2-[(2S)-2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-6-(3-氟-吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮；以及2-{(2S)-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]P恶二唑-3-基)-苯基]-吗啉-4-基〉-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮。上述优选化合物的盐、以及上述化合物及其盐的溶剂化物或水合物也是优选的。例如，可以按照下面描述的方法来制备由上述式(I)表示的化合物。(反应方案50)(r。)6、ZA、.99。Tr1rr画、r(i)(在上述反应方案中，R"表示可被取代的C,-C6垸基、可被取代的CVC6烯基、可被取代的CVdo芳基以及可被取代的CVd2芳垸基，并且其它符号的定义与己经描述过的那些定义相同。)例如，由式(I)表示的化合物可以通过下述歩骤来制备使相应的3-取代的3-氧代-丙酸酯与胍、或它们的盐在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉和1,8-二氮杂二环[5,4,0]H^—碳-7-烯)的存在下、在O'C到200'C范围内的适宜温度下、在氮气或氩气气氛或者普通空气中反应1到300小时，从而得到所期望的化合物(r)。该反应所用的溶剂的例子包括例如，醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、l-丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚类溶剂，例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚；烃类溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃类溶剂，例如二氯甲垸、氯仿、二氯乙垸；疏质子极性溶剂，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯垸酮、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或者由两种或多种溶剂形成的混合物，以适合于所使用的碱。本发明的化合物对TPK1有抑制活性，并且它们在神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)中抑制TPK1活性，从而遏制AP的神经毒性和PHF的形成、以及抑制神经细胞的死亡。因此，本发明的化合物可用作药物的活性成分，该药物能够从根本上预防和/或治疗阿尔茨海默病。此外，本发明的化合物还可以用作药物的活性成分来预防和/或治疗缺血性脑血管意外、唐氏综合症、孤立性脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脑炎后帕金森氏综合症、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合症-痴呆症、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核退化症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、以及一些病毒诱导的肿瘤。由于本发明的化合物具有良好的安全性和良好的药物动力学性质，所以该化合物具有作为药物的优选特性。作为本发明的药物的活性成分，可以采用这样的物质，其选自由前述式(I)表示的化合物、其可药用的盐、它们的溶剂化物及它们的水合物所构成的组。该物质本身可作为本发明的药物给药，然而有利的是，将该药物以药物组合物的形式给药，该药物组合物包括作为活性成分的上述物质以及一种或多种药物添加剂。作为本发明的药物的活性成分，可以联合使用两种或多种上述物质。对药物组合物的类型没有特别限制，该组合物可以作为用于口服或胃肠外给药的任何制剂。例如，该药物组合物可以配制成(例如)用于口服给药的药物组合物形式(例如颗粒剂、微颗剂、粉末剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、溶液等)、或用于胃肠外给药的药物组合物形式(例如用于静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂、滴注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等)。对本发明药物的给药剂量和频率没有特别限制，它们可以根据诸如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病严重程度等情况而适当地选择。通常，成人口服给药每日剂量可以为0.01至1,000mg(活性成分的重量)，并且该剂量可以每日给药一次或每日以分剂量数次给药，或者数天给药一次。当将药物以注射剂使用时，对成人给药可优选按每日0.001至3000mg(活性成分的重量)的剂量连续或间隔地进行。实施例将参照实施例对本发明进行更详细的说明。然而，本发明的范围不局限于以下实施例。实施例中的化合物编号与上述表格中的编号相对应。实施例1:2-[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]-lH-[4，4']二嘧啶基-6-酮(化合物编号2)中间体l化合物1将(ZS)-2-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐(中间体l，2.1g，9.6mmo1)、1H-吡唑-l-甲脒盐酸盐(2.8g，19.2mmol)、和二异丙基乙胺(6.5g，50.2mmo1)在甲醇(25ml)中形成的溶液，在室温下搅拌12小时。减压蒸除溶剂，从而得到(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-甲脒粗产物(7.47g)，其为黄色油状物。将该甲脒(2.6g)、3-氧代-3-嘧啶-4-基-丙酸乙酉旨(0.98g，5.06mmol)、和碳酸钾(1.4g，10.1mmol)在乙醇(29ml)中形成的溶液，在8(TC下搅拌18小时。减压除去溶剂，并将残留物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿/甲醇=10/1)纯化残留物，从而得到2-[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮(化合物l，0.13g)，其为黄色晶体。实施例2:2-{(2S)-2-[4-(5-甲基-[1,2，4]P恶二唑-3-基)-苯基]-吗啉-4-基〉"H-[4,4']二嘧啶基-6-酮(化合物编号6)Bix/^Br、N、PhOHH中间体中间体6中间体Z中间体&中间体2中间体I中间体ii实施例2-l:2-溴-(lS)-l-(4-溴苯基)乙醇(中间体2)将(S)-CBS(25ml，(S)-2-甲基-CBS-嚼唑硼烷，Aldrich社制造，1.0M甲苯溶液)冷却至0'C，并加入硼垸-四氢呋喃络合物(185ml，185mmol，1.0M四氢呋喃溶液)。将烧瓶用冰-氯化钠浴冷却后，滴加4-溴苯甲酰基甲基溴(中间体2，50.28g，181mmol)在二氯甲垸(300ml)中形成的溶液，经一小时滴加完毕，同时使温度保持为-5匸至0°〇。将该混合物在0。C下搅拌50分钟后，分批少量加入甲醇(12ml)。然后滴加0.5M盐酸(300ml)，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。过滤除去沉淀物，并将滤液在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，并用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用0.5M盐酸和盐水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，从而得到2-溴-l-(lS)-(4-溴苯基)乙醇(中间体2)，其为浅褐色油状物。该粗产物不经纯化而直接使用于随后的步骤。实施例2-2:(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(中间体i)将上述所得到的(2S)-2-溴-l-(4-溴苯基)乙醇(中间体2)溶解于乙醚(300ml)中，然后在双层体系中将该溶液与氢氧化钠水溶液(14.47g，362mmol,300ml水)在室温下搅拌1.5小时。使该混合物在二乙醚和水之间分配，将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，从而得到(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(中间体4)，其为浅褐色油状物。该粗产物不经纯化而直接使用于随后的步骤。24'H-NMR(300MHz,CDCl3)S:2.74-2.77(lH,m)，3.13-3.17(lH，m)，3.82-3.84(lH,m),7.16(2H,d,J=8.4Hz)，7.48(2H,d,J=8.4Hz)实施例2-3:(1S)-l-(4-溴苯基)-2-((lR)-l-苯乙氨基)乙醇(中间体i)在加热至8(TC的油浴中，将上述所得到的(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(中间体4)与(R)-l-苯乙胺(65.22g，538mmo1)的混合物搅拌3小时。减压(约7(TC，7mmHg)蒸除过量的胺。将所得的固体残留物冷却，然后用异丙醚洗涤，并干燥，从而得到(lS)-l-(4-溴苯基)-2-((lR)-苯乙氨基)乙醇(中间体i，46.76g，三个步骤的总收率为81%)，其为白色晶体。!H陽雇R(300MHz,CDCl3)S:1.39(3H,d,J=6.3Hz)，2.48(1H,dd,J=9.0Hz,12.0Hz)，2.77(lH,dd,J=3.6Hz,12.3Hz)，3.82(1H,dd,J=6.6Hz13.2Hz)，7.16(2H,d,J二8.4Hz)，7.20-7.27(3H,m)，7.31國7.34(2H，m)，7.41(2H,d,J=8.4Hz)MS:[M+H]+=320熔点；106.3°C比旋光度；[a]D=+80.74(c=1.0，二氯甲垸)实施例2隱4:(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-3-酮(中间体0向(1S)-l-(4-溴苯基)-2-((lR)-l-苯乙氨基)乙醇(中间体i，71.0g，222mmol)和三乙胺(34ml，245mmol)在二氯甲烷(600ml)中形成的经冰冷却的溶液中，滴加氯乙酰氯(19.5ml，245mmol)在二氯甲垸(100ml)中所形成的溶液。将该混合物搅拌2小时后，加入1M盐酸，并使该混合物在水和氯仿之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，并将残留物溶解于2-丙醇(600ml)中。向该溶液中加入氢氧化钾(85%，18.3g，278mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸去溶剂，并向残留物中加入乙酸乙酯。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，从而得到(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-3-酮(中间体6，92g)，其为棕色油状物。该粗产物未经纯化而直接用于随后的步骤。^-NMR(300MHz,CDC13)S:1.53(3H,d,J=7.0Hz)，2.96(1H,dd,J=3.0Hz,12.2Hz)，3,29(1H,dd,J=10.8Hz，12.0Hz),4.38(1H,d,J=16.8Hz)，4.49(1H,d,J=16.9Hz)，4'53(1H,dd,J=3.0Hz,10.6Hz)，6.53(1H,q,J=7.2Hz)，7.14(2H,d,J=8.3Hz)，7.28-7.39(5H，m)，7.45(2H,d，J=8.4Hz)MS:[M+H]+=360比旋光度；[a]D=+71.68(c=0.5，氯仿)实施例2-5:(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉(中间体2)向步骤1-10中所获得的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-3-酮(中间体6，92g)在四氢呋喃(400ml)中形成的经冰冷却的溶液中，滴加硼烷-四氢呋喃络合物(l.OM四氢呋喃溶液，600ml，600mmol)，经30分钟滴加完毕。待溶液升温至室温并搅拌2小时后，将该混合物再用冰冷却，并滴加甲醇(70ml)。减压蒸去溶剂，向残留物中加入甲醇(750ml)和1M氢氧化钠水溶液(280ml)。将该混合物在8(TC下搅拌1小时，在此期间，每隔15分钟加入一次1M氢氧化钠水溶液(70ml)，共加3次。待该混合物冷却至室温后，减压蒸去甲醇并用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，从而得到(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉(中间体Z，68g，从中间体i的收率为88%)，其为白色晶体。IR(ATR):1487,1449,1117，1098,809,758,699,550cm-1'H-NMR(CDC13)S:1.35(3H,d)，2.10(2H,m)，2.60(1H,m)，3.05(1H，m)，3.35(1H,q)，3.75(1H,m)，3.89(1H，m)，4.55(1H,m)，7.25(7H,m)，7.46(2H,d)MS:[M+H]+=346熔点；88.0°C比旋光度；[a]D=+32.06(c=1.0，二氯甲垸)实施例2-6:4-((2S)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲醛(中间体在-78。C下，向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉(中间体2，63.3g，183mmol)在四氢呋喃(450ml)中所形成的溶液中，加入正丁基锂(1.57M己烷溶液，175ml，275mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。加入W,A^二甲基甲酰胺(28.3ml，365mmol)，并在-78'C下将该混合物搅拌2小时，然后升温至-l(TC。将反应用氯化铵水溶液淬灭，并使所得的溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，从而得到4-((2S)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲醛(中间体S，55.1g)粗产物。该化合物未经纯化而直接用于随后的步骤。实施例2-7:4-((2S)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲腈(中间体在室温下，向4-((2S)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲醛(中间体&，55.1g)粗产物在乙醇(280ml)中所形成的溶液中，加入乙酸钠(30.0g，365mmol)和盐酸羟胺(25.4g，365mmol)。回流2小时后，使该混合物在水和二氯甲垸之间分配，将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，然后向残留物中加入乙酸(140ml)和乙酸酐(140ml)。将该混合物回流2小时后，减压除去溶剂，并使残留物在水和氯仿之间分配。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗漆，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷/乙酸乙酯=9/1)纯化残留物，从而得至lj4-((2S)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲腈(中间体2，45.7g，从中间体2_的收率为86%)。iH陽NMR(400MHz,CDC13)S:1.37(3H,d,J=7.0Hz)，2力1(1H,t,J=11.0Hz)，2.15(lH,dt,J=3.1,11.7Hz)，2.60陽2.65(1H,m)，3.08-3.12(lHm)，3.39(1H,q,J=7.0Hz)，3.74(1H,dt,J=2.4,11.7Hz)，3.92-3.96(lH,m)，4.65(1H,dd,J=2.4，10.2),7.24-7.35(5H,m)，7.48(2H,d，J=7.8Hz)，7.63(2H,d,J=7.8Hz)MS:[M+H]+=293熔点；83.6°C比旋光度；[a]D=+46.23(c=0.5，氯仿)实施例2-8:4-((2S)-吗啉-2-基)苯甲腈盐酸盐(中间体D在室温下，向4-((2S)-4-((lR)-l-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲腈(中间体2，45.7g，156mmol)在1,2-二氯乙烷(312ml)中所形成的溶液中，加入氯甲酸l-氯乙酯(66.9g，468mmol)。回流6小时后，减压浓縮溶液。将残留物溶解于甲醇(312ml)中，并将该溶液回流2小时。减压除去溶剂后，将粗产物用丙酮洗涤，并减压干燥，从而得到4-((2S)-吗啉-2-基)苯甲腈盐酸盐(中间体j^，27.6g，79%)。^國NMR(400MHz，DMSO-d6)5:2.99(1H,t,J=11.7Hz)，3.12(1H,dt,J=3.1,12.5Hz)，3.25-3.28(lH,m)，3.48-3.52(1H,m)，3.92(1H,dt,J=2.4,11.7Hz)，4.15(1H,dd，J=3.1,12.5Hz),4.86(1H，dd,J=2.4,11.7Hz),7.60(2H,d,J=8.6Hz)，7.90(2H,d,J=8.6Hz)，9'37(2H,brs)MS:CM+H]+=189熔点；195.8°C比旋光度；[a]D=+30.39(c=0.5，甲醇)实施例2-9:(2S)-2-(4-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体U)在(TC下，向4-((2S)-吗啉-2-基)苯甲腈盐酸盐(中间体述，17.9g，79.8mmol)在四氢呋喃(400ml)中所形成的溶液中，加入三乙胺(24.2g，240mmol)和二碳酸二叔丁酯(19.2g，87.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。然后使所得的溶液在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷/乙酸乙酯=6/1)纯化残留物，从而得到(2S)-2-(4-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体ii，17.6g，77%)。28'H-NMR(400MHz,CDC13)5:1.49(9H,s)，2.69-2.80(1H,m)，3.00-3.09(lH,m)，3.65-3.72(lH,m)，3.90-4.23(3H,m)，4.48(1H,d，J=11.0Hz),7.50(2H,d,J=7.8Hz)，7.66(2H,d,J=7.8Hz)MS:[M+H]+=289熔点；104.2°C比旋光度；[ot]D=-37.35(c=0.5，氯仿)实施例2-10:(28)-2-(4-(5-甲基-1,2,4-嗯二唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体il)在室温下，向(2S)-2-(4-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体ii，17.6g，61.1mmol)和盐酸羟胺(12.8g，183mmol)在乙醇(120ml)中所形成的溶液中，加入碳酸钠(32.4g，305mmol)在水(120ml)中所形成的溶液，并将该混合物在8(TC下搅拌3小时。减压除去溶剂后，使残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。向残留物中加入二甲苯(150ml)和N,N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(18.1g，122mmol)。将该溶液回流2小时后，采用带有4A分子筛的迪安斯塔克分水器(Dean-Starkwaterseparator)共沸除水。减压浓縮混合物，并用硅胶柱色谱法(洗脱液；己垸/乙酸乙酯=3/1)纯化残留物，从而得到(2S)-2-(4-(5-甲基-1,2,44恶二唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体il，16.9g，80%)。iH-画R(棚MHz,CDC13)5:1.49(9H,s)，2.66(3H，s)，2.77-2.卯(1H,m)，3.02隱3.11(1H,m)，3.67-3.74(lH,m)，3.89-4.25(3H,m)，4.48(1H,d,J=11.0Hz)，7.50(2H,d,J=7.8Hz)，8.00(2H,d，J=7.8Hz)MS:[M+H]+=246(-叔丁氧羰基)熔点；114.4°C比旋光度；[a]D=-34.93(c二0.5,氯仿)实施例2-11:(2S)-2-(4-(5-甲基-l,2,4-P恶二唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(中间体il)在室温下，向(28)-2-(4-(5-甲基-1,2,44恶二唑-3-基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体il，16.9g，49.0mmo1)在乙酸乙酯(60ml)中所形成的溶液中，加入溶解在乙酸乙酯(150ml)中的4N盐酸，并将该溶液搅拌3小时。减压蒸去溶剂，将所得沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，从而得到(28)-2-(4-(5-甲基-1,2,4-鹏二唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(中间体il，13.3g，96%)。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5:2.67(3H,s)，3.00(lH,t,J=12.5Hz)，3.12(1H,dt,J=3.9,12.5Hz)，3.27(1H,d,J=12.5Hz)，3.48(1H,d,J=12.5Hz)，3.97(1H,dt，J=2.4，12.5Hz)，4.15(1H,dd,J=3.1,12.5Hz)，4.89(1H,dd,J=1.6,ll.OHz),7.58(2H,d,J=8.6Hz)，8.03(2H,d,J=8.6Hz)，9.62(2H,brs)MS:[M+H]+=246熔点；286.8°C比旋光度；[a]D=+29.98(c=0.5，甲醇)实施例2-12:2-((2S)-2-[4-(5-甲基-[l，2,4]fl恶二唑-3-基)-苯基]-吗啉-4-基)-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮(化合物6)在室温下，向(2S)-2-(4-(5-甲基-l，2,4-嗯二唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(中间体i3，4.00g，14.2mmo1)和1//-吡唑-1-甲脒盐酸盐(2.19g，14.9mmo1)在N,N-二甲基甲酰胺(14ml)中所形成的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.05g，31.3mmol)，并将该溶液搅拌4小时。将该溶液用乙醚倾析，然后向所得溶液中加入3-氧代-3-嘧啶-4-基-丙酸乙酯(3.59g，18.5mmo1)、碳酸钾(4.92g，35.6mmol)和乙醇(30ml)。回流18小时后，减压浓縮溶液。将残留物用水、乙醇与1N盐酸(1/1，v/v)形成的热的混合物洗涤，并减压干燥，从而得至U2-{(2S)-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]U恶二唑-3-基)-苯基]-吗啉-4基)-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮(1.94g，33%)。采用与上述方法相同的方法制备下表中的化合物。下表中的化合物编号与前述的优选化合物表中的化合物编号相对应。表2化合物编号1H-NMRLC-MS(M+1)!1.88-1.97(6Hfm),2.20-2.26(1H,m),2.56-2.60(1H,m),2.92-3.02(1H,|m),3.33-3.36(1H,m),3.48-3.52(1H,m),'3.88-3.94(1H,m),427-4.331i(2H,m),6.25(1H,s);7.96(1H,dd,J=1.2Hz,4.2Hz),8.55(1H,d,;J=4.2Hz),8.68(1H,d,J=1.2Hz),11.66(1H,br)(CDCI3).33123.03(1H,dd,J=13.2Hzand10.5Hz),3.30(1H,m),3.87(1H,td,J=117Hzand2.4Hz),4.25(1H,dd,J=11.7Hzand2.7Hz),4.58-4.66(2H,m),4.74(1H,d,J=13.2Hz),7.01(1H,s),7.16(2H,t,J:8.7Hz),7.52-7.57(2H,m),8.14(1H,d,J=1.2Hzand5.1Hz),8.88(1H,d,J=5.1Hz),9.31(1H,d,J=1.2Hz),12.44(1H,br.s)(CDCl3).35433.04(1H,dd,J=13.2Hzand10.5Hz),3.28(1H,m),3.88(1H,td,J=11.7Hzand2.4Hz),4.20(1H,dd,J=11.7Hzand2.7Hz),4.40(1H,d,J=13.3Hz),4.50(1H,d,J=13.5Hz),4.80(1H,d,J=10.6Hz),6.48(1H,s),7.10(1H,td,J=8.5Hzand2.2Hz),7.36-7.48(3H,m),7.95(1H,dd,J=6.4Hzand5.3Hz),8.46(1H,d,J=5.1Hz),8.52(1H,d,J=3.0Hz)(CDCI3).37143.26-3.35(1H,m),3.47(1H,dd,J=10.0,13.2Hz),3.75(1H,dt,J=2.5,11.2Hz),4.02(1H,d,J-11.6Hz),4.37(1H,d,J=13.0Hz),4.66(1H,d,J=13.6hz),4.83(1H,d,J=3.1,9.8Hz),6,35(1H,s),6邻(1H,s),7.24-7.35(2H,m),7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.64-7.67(1H,m),7.99(1H,dd,J=5.1,6.7Hz),8.54(1H,d,J=4.4Hz),8.68(1H,d,J=3.1Hz),".73(1H,s)(DMSO-d6)39353.26-3.77(1H,m),3.49(1H,dd,J=1D.2,12.6Hz),3.76(1H,t,J=11.0Hz),4.03(1H,d,J=11.5Hz),4.35-4.48(1H,m),4.63-4.77(1H,m〉，4.84(1H,d,J=9.8Hz),6.69-6.90(1H,m),6.98(1H,s),7.24-7.36(2H,m),7.60(1H,d,376J=8.2Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.28(1H,d,J=4.5Hz),8.96(1H,d,J=5.2Hz).9'29(1H,S),".75(1H,s)(DMSO-d6)62.68(3H,s),3.08(1H,dd,J=11.0,13.3Hz),3.33(1H,dt,J=3.1,12.5Hz),3.90(1H,dt,J=2.4,11.7Hz),4.28(1H,dd,J=2.4,11.7Hz),461(1H,d,J-13.3Hz),4.72(1H,dd,J=2.4,".OHz),4.80(1H,d,J=13.3Hz),7.07(1H,s),7.69(2H,d,J=7.8Hz),8.15(1H,dd,J=1.6,5.5Hz),8.18(2H,d,J=7.8Hz),8.89(1H,d,J=4.7Hz),9.35(1H,d,J=1.6Hz),12.33-12.66(1H,brs)(CDCI3)'418试验1:本发明药物对由牛脑TPK1引起的P-GS1磷酸化的抑制活性将含有100mMMES-氢氧化钠(pH6.5)、1mM乙酸镁、0.5mM的EGTA、5mM的(3-巯基乙醇、0.02%的吐温20、10%的甘油、12吗/ml的P-GSI、41.7nM的[，32p]ATP(68kBq/毫升)、牛脑TPK1以及表中所示化合物的混合物(由于制备试验化合物的溶液时存在10n/。的DMSO，所以最终混合物中含有1.7。/。的DMSO)作为反应体系。通过加入ATP启动磷酸化反应，并且使该反应在25"C下进行2小时，然后通过在冰冷却条件下加入21%的高氯酸来终止反应。将反应混合物以12,000rpm的速度离心5分钟并吸附于P81纸(Whatmann)上，31然后将该纸用75mM的磷酸洗涤4次、用水洗涤3次并用丙酮洗涤l次。将该纸干燥，并用液体闪烁计数器测定残余的放射活性。结果如下表所示。试验化合物显著抑制了由TPK1引起的P-GS1磷酸化。该结果强烈地暗示着本发明的药物抑制了TPK1的活性，进而遏制了A卩的神经毒性和PHF的形成，以及本发明的药物能够有效地预防和/或治疗阿尔茨海默病和前文提及的疾病。表3化合物编号IC50(nM)286.3359.8试验2:在体内对T磷酸化的抑制活性分别将试验化合物以1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg(0.5%的吐温/水悬浮液)的剂量给5-6周龄的重25-35g的雄性CD-1小鼠(得自日本CharlesRiver公司)口服，在1小时后，将小鼠头切下，迅速取出皮质，然后冷冻在液氮中。直接用2.3%的SDS均化缓冲液(其组成为62.5mM的Tris-HCl、2.3%的SDS、分别为lmM的EDTA、EGTA禾BDTT、蛋白酶抑制剂混合物(P2714，得自sigma公司，其含有0.2的4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、13的苯丁抑制素、1.4的E-64、0.1mM的亮抑酶肽、30nM的抑肽酶)；pH为6.8)将皮质匀浆，并在4T下以15000xg离心15分钟。用DC蛋白测定试剂盒(得自BIO-RAD公司)测定蛋白质浓度。上清液用样品缓冲液(其组成为62.5mM的Tris-HCl、25%的甘油、2%的SDS、0.01%的溴酚蓝；pH为6.8)调节到蛋白质浓度为约0.5-2mg/mg，然后煮沸5分钟。将10吗的样品加样到10%的SDS-PAGE微型板凝胶上，并转印到PVDF膜上。将该膜用含有5%的脱脂奶的PBS在室温下孵育1小时，然后用pS396抗体(得自BIOSOURCE公司)作为探针在4"C下过夜。将HRP偶联的抗兔IgG抗体(得自Promega公司)用作二次抗体。将该膜用ECL试剂盒(得自AmerashamBioscience公司)显影并通过LAS1000(得自FujiPhotoFilm公司)进行检测。溶解度实施例(1)制备1-1.JP-1溶液向2.0g氯化钠中加入7.0mL盐酸和水，并将溶液调整至1000mL。该溶液是透明和无色的，pH为约1.2。1-2.JP-2溶液向250mL的0.2mol/L磷酸二氢钾测试液中，加入118mL的0.2mol/L氢氧化钠测试液和水，并将溶液调整至1000mL。该溶液是透明和无色的，pH为约6.8。1-3.稀释的麦基尔文缓冲液(Mcllvainebuffer)(pH4.0)将磷酸氢二钠溶液(0.05mol/L)和0.0025mol/L的柠檬酸溶液混合，然后将混合物的pH调节为4.0，从而制得稀释的麦基尔文缓冲液。3-4.人工肠液使用两种人工肠液配方禁食状态的模拟肠液(FaSSIF)和进食状态的模拟肠液(FeSSIF)(Pharm.Res.,VoU5，No.5,1998，p698-705)。为了制备这些溶液，将表4中所示的试验试剂混合，然后向该混合物中加入水，并通过超声振动使配制物均化。在证实乳液己经均化后，通过加入lmol/L的氢氧化钠溶液来调节pH，并通过加入适量的水来调节溶液的体积。表4:模拟肠液的组成FaSSIFFeSSIFpH6.5pH同渗重摩270mOsmol同渗重摩635mOsmol牛磺胆酸钠3mM牛磺胆酸钠15mM卵磷脂0.75mM卵磷脂3.75mMKH2P043.9g乙酸8.65g33<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>C2)合适的定量测定方法的确定为了快速定量测定，开发了使用半微量柱的快速分析法(详细条件如下所述)来获得与溶剂冲击峰分离开的、均匀对称的、离散的试验化合物峰。检测器光二极管阵列波长UV235nm色i普丰主inertsilODS-35(im3.0mmI.D.x75mm柱温40°C流动相A:0.1%的三氟乙酸溶液B:0.1%的三氟乙酸/乙腈溶液A:B:65:35(等度洗脱)流速0.50mL/min注射体积5(3)合适的溶解度测定方法的确定在对试验材料在各种类型的过滤器上被吸附的能力进行研究之后，通过过滤除去不溶物以进行溶解度的测定。(4)样品在JP-14第一溶液、JP-14第二溶液、麦基尔文缓冲液(pH=4.0)、水、以及人工肠液(禁食状态的人工肠液和进食状态的人工肠液)中的溶解度的测定步骤向在温水浴中被加热至37"C的200mL锥形瓶中加入测试液(70mL)。向该锥形瓶中直接加入约70mg的各测试材料，通过超声振动分散5分钟，然后使用约5cm长的磁力搅拌棒以约600rpm(通过转速计读数确定)进行搅拌。开始测定溶解度后，在预定的取样时刻，取出5mL试液，通过孔径为0.45pm或更小的膜过滤器(DISMIC-25HP)来过滤。将初始的2.0ml过滤液弃去后，精密量取500的过滤液。精密量取500pL乙腈，并加入到该过滤液中，从而制得用于HPLC的测试液。分别精密称取约5mg的测试化合物，加入溶剂(例如乙腈或50。/。的乙腈/水溶液)，从而制得浓度为约50吗/mL的标准液。在上述条件下，通过液相色谱法分别测定5pL用量的测试溶液和标准液的峰面积At和As，并且利用外标一点校正法由该峰面积来确定测试材料的溶解度。制剂实施例(l)片剂通过常规方法混合下列成分并用常规设备压片。实施例1的化合物30mg结晶纤维素60mg玉米淀粉100mg乳糖200mg硬脂酸镁4mgC2)软胶囊通过常规方法混合下列成分并填充在软胶囊中。实施例1的化合物30mg橄榄油300mg卵磷脂20mg工业实用性本发明的化合物具有TPK1抑制活性，并且可用作药物的活性成分以预防和/或治疗由TPK1活性异常升高而引起的疾病，例如神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)和上文提及的疾病。权利要求1.一种由式(I)表示的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐其中各符号定义如下R1可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、或由下式(I-f)表示的基团A14-A13-A12-A11-(I-f)其中A14表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、可被取代的杂环基，A13表示键、氧原子、硫原子或由下式(I-g)表示的基团其中A15表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，A16表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、或可被取代的杂环基，A12表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，A11表示键、氧原子、硫原子或由下式(I-h)表示的基团其中A17表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2；A18表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、或可被取代的杂环基；并且A14和A13、A14和A11、A13和A11可以彼此结合而形成杂环，X表示氧原子、硫原子、S＝O、S(＝O)2、CH2、CHR1、CR12、或由下式(I-e)表示的基团其中A9表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，A10表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6烯氧基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烷氧基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、或可被取代的杂环基；A表示C3-C7环烷基、C6-C10芳基、或杂环基；R6可以相同或不同，表示卤素原子、硝基、氰基、或由下式(I-k)表示的基团C4-C3-C2-C1-(I-k)其中C4表示氢原子(当C3、C2和C1都表示键时除外)、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、可被取代的杂环基，C3表示键、氧原子、硫原子或由下式(I-1)表示的基团其中C5表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，C6表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、或可被取代的杂环基，C2表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，C1表示键、氧原子、硫原子或由下式(I-m)表示的基团其中C7表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，C8表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、或可被取代的杂环基，并且C4和C3、C4和C1、C3和C1可以彼此结合而形成杂环；s表示0、或者1到5的整数；Q表示由下式(II-a)或(II-b)所表示的基团其中R20可以相同或不同，表示卤素原子、硝基、氰基、或由下式(II-c)表示的基团B4-B3-B2-B1-(II-c)其中B4表示氢原子(当B3、B2和B1都表示键时除外)、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、可被取代的杂环基，B3表示键、氧原子、硫原子或由下式(II-d)表示的基团其中B5表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，B6表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、或可被取代的杂环基，B2表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，B1表示键、氧原子、硫原子或由下式(II-e)表示的基团其中B7表示键、C＝O、C＝S或S(＝O)2，B8表示氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6烯基、可被取代的C2-C6炔基、可被取代的C3-C7环烷基、可被取代的C3-C7环烯基、可被取代的C6-C10芳基、或可被取代的杂环基，并且B4和B3、B4和B1、B3和B1可以彼此结合而形成杂环，任意两个R20可以彼此结合而形成环状的碳环或杂环，并且q表示1到4的整数；R2表示氢原子、卤素原子或可被取代的C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中Q表示由式(n-a)所表示的基团，q表示l或2。3.根据权利要求1所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中Q表示由式(II-b)所表示的基团。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中W为氢原子。5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中X表示氧原子。6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中各Ri均为氢原子，并且A表示苯基。7.根据权利要求6所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中W选自由卤素原子构成的组，并且s为l。8.根据权利要求6所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中R"选自式(I-k)，并且C1、C^和CS表示键，d表示可被取代的杂环基。9.根据权利要求8所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中C"所表示的杂环基为5元或6元芳杂环，该芳杂环含有氮和/或氧并且可被取代。10.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中各W均为氢原子，并且A表示苯并呋喃基或苯并异嗯唑基。11.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，其中各W均为氢原子，并且A表示C3-C7环烷基。12.根据权利要求1所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐，所述化合物选自由下列物质构成的组2-((2-RS)-2-环丁基-吗啉-4-基)-6-(3-氟-吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮；2-[(2S)-2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮；2-[(2S)-2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-6-(3-氟-吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮；以及2-{(2S)-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-吗啉-4-基}-111-[4,4']二嘧啶基-6-酮。13.—种药物，该药物含有选自由权利要求1至12中任意一项所述的由式(I)所表示的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐所构成的组中的物质作为活性成分。14.根据权利要求13所述的药物，该药物用于预防和/或治疗由t蛋白激酵1的活性异常而引起的疾病。15.根据权利要求13所述的药物，该药物用于预防和/或治疗神经退行性疾病。16.根据权利要求15所述的药物，其中所述神经退行性疾病选自由下列疾病构成的组阿尔茨海默病、帕金森氏病、t蛋白病、血管性痴呆、急性脑卒中、创伤性损伤、脑血管意外、脑创伤、脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。17.根据权利要求13所述的药物，该药物用于预防和/或治疗下列疾病非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、或癌症。18.根据权利要求17所述的药物，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、或病毒诱导的肿瘤。19.根据权利要求13所述的药物，该药物用于预防和/或治疗疟疾。20.根据权利要求13所述的药物，该药物用于预防和/或治疗骨疾病。21.根据权利要求13所述的药物，该药物用于预防和/或治疗寻常性天疱疮。22.根据权利要求13所述的药物，该药物用于预防和/或治疗由癌症化疗引起的嗜中性白血球减少症。全文摘要本发明涉及一种由式(I)表示的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐其中各R¹表示氢原子等；X表示氧原子等；A表示C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₀芳基、或杂环基；R⁶表示卤素原子等；s表示0、或1到5的整数；Q表示嘧啶环、或可被取代的吡啶环；并且R²表示氢原子等。所述的化合物、其光学活性异构体、或其可药用的盐用于预防和/或治疗由τ蛋白激酶1的活性异常而引起的疾病，如神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)。文档编号C07D413/00GK101652361SQ20078004837公开日2010年2月17日申请日期2007年12月26日优先权日2006年12月26日发明者上原史朗,小原利行,渡边和俊,福永谦二申请人:田边三菱制药株式会社;赛诺菲-安万特公司