专利名称：有机羟基化合物的酰化方法
专利说明有机羟基化合物的酰化方法 本发明涉及一种用于酰化有机羟基化合物的新型方法以及金属氧化物在其中的用途。
酰化(尤其是乙酰化)是有机化学中重要的反应，其可用在商业上有价值的产品和中间体的制造工艺中。为了以有效方式进行这种类型的反应，已经开发了数种采用不同催化剂或不采用不同催化剂的工艺，其中大部分在酸性催化剂的存在下实施。
WO2004/096790描述了一种在式HCR1R2R3催化剂的存在下采用酰化试剂制备母育酚或生育酚酰化产物的方法，其中取代基R1-R3表示磺基(sulpho)或全氟烷基磺酰基(perfluoroalkylsulfonyl)。尽管酸性催化剂会显著加快反应并缩短反应时间，但是已知它们会导致某些副反应，诸如从叔醇中消去水、攻击不对称中心因而对立体化学造成不利影响。碱性催化剂不具有这些缺点，但由于反应时间较长，因此通常效率很低。
WO2004/096791公开了在固体载体上的固态非均相
酸催化剂的存在下用酰化试剂对生育酚进行酰化的方法，其中，所述固体载体包括二氧化硅和/或二氧化钛和/或有机官能化聚硅氧烷。上述载体可商购，例如以商品名Aerolyst
从Degussa AG(德国)购买。
WO2005/103026描述了通过如下制备生育酚酰化产物的方法使生育酚与酰化试剂在含有碱金属和/或碱土金属的固体碱性催化剂(在SiO2或Al2O3上)的存在下进行反应。
酸催化的酰化反应通常由于消去反应(例如尤其在叔醇的情况下消去水)而产生令人不快的副产物，而碱催化的酰化反应通常不具有这些缺点，但是为了达到较高产率需要更长的时间。因此，仍然需要高效的酰化方法，主要关注点在于减少废料、高的产率以及短的反应时间。现在令人惊讶地发现，当不具有任何特定的酸性化合物或碱性化合物的金属氧化物被用作在上述载体上的催化剂时，可以在短反应时间内对有机羟基化合物进行高效酰化，即以高的产率、高的选择性酰化。这些金属氧化物可以替代目前在酰化反应中使用的催化剂它们可被使用数次(若干次循环)，而基本上没有活性损失，并且容易再生。在一些案例中，在30分钟的反应时间后获得较好的产率(大于50％)；在其它案例中，在2-6小时后获得基本上定量的结果。迄今为止，没有将上述不具有一定量特定催化剂的金属氧化物用在有机羟基化合物的酰化反应中作为催化剂的案例。
因此，本发明涉及一种用于酰化有机羟基化合物的方法，所述方法的特征在于在金属氧化物(即未承载催化剂的金属氧化物)的存在下实现所述酰化反应。本发明进一步涉及上述金属氧化物(即通常仅为催化剂的固体载体的金属氧化物)在酰化有机羟基化合物的方法中的用途并且涉及由此得到的被酰化的羟基化合物。
本文所用术语“有机羟基化合物”涵盖了所有具有羟基的有机化合物，所述羟基可进行酰化反应。上述化合物是具有一个或多个(例如两个、三个、四个等等)羟基的脂族化合物、脂环族化合物、芳族化合物和芳脂族(araliphatic)化合物，即醇和酚，还包括多元醇和多元酚。脂族醇是伯醇、仲醇和叔醇，它们可以是直链或支化链的，可以是饱和的或不饱和的(即具有一个或多个碳碳双键和/或三键)。芳族醇(即酚)可以具有单环或稠环(即可以包含两个、三个或多个环)的碳环化合物和/或杂环化合物。羟基化合物优选具有1-50个碳原子。不饱和脂族羟基化合物的实例是橙花醇、香叶醇、植醇和法呢醇；烯丙基醇，例如2-丙烯-1-醇，尤其是烯丙基叔醇(tert.-allylic alcohol)，诸如里哪醇、橙花叔醇和异植醇；2-丙炔-1-醇和脱氢里哪醇。这组化合物中特别吸引人的是那些可用作调味剂或香料并且是香水的一部分的化合物，其中的一些是一些单环和双环单萜(C10化合物)，例如冰片、薄荷醇、萜品醇、葑醇和苧醇；和酚，例如麝香草酚(或异丙基苯甲烷醇，p-cymenol)。类萜或类异戊二烯化合物中具有属于如下的羟基化合物倍半萜烯(C15)、二萜烯(C20)、三萜烯(C30)和四萜烯(C40)。三萜烯的代表是钙化醇；四萜烯的代表是类胡萝卜素。具有四个以上异戊二烯基残基的类异戊二烯醇(即具有25、30、35、40、45、50等等个碳原子)被称为聚异戊烯醇，其也被包含在术语“羟基化合物”中。在本发明中另一组特别吸引人的“羟基化合物”是生育酚。在本文中术语“生育酚”被理解为指由母育酚[2-甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇]的基本结构衍生得到的任意化合物，其具有游离6-羟基并且具有维生素E活性，即具有饱和侧链4′，8′，12′-三甲基十三烷基的任何生育酚，诸如α-、β-、γ-、δ-、ζ2-或η-生育酚；还指侧链中具有三个双键的[4′，8′，12′-三甲基十三碳-3′，7′，11′-三烯基]的任何生育三烯酚(tocotrienol)，诸如ε-或ζ1-生育酚。这些生育酚中，最吸引人的是通常被称为维生素E的(全-外消旋)-α-生育酚，其是维生素E家族中最活泼且在工业上最重要的成员。
用在本发明的酰化工艺中的金属氧化物是通常被用作各种不同催化剂的固体载体的氧化物或氧化物的混合物。这些催化剂固体载体的实例包括但不限于，SiO2、所有种类的硅酸盐、硅胶、硅藻土或沸石、Al2O3、TiO2、ZrO2和ZnO2，它们可以单独使用或彼此组合使用。它们可商购或可以根据本领域已知方法制备。这些金属氧化物中，在本发明中优选使用的是两种或三种上述产品(尤其为SiO2、Al2O3和TiO2)的混合物。这些可商购的催化剂的固体载体中，最优选得自Degussa AG(Hanau，德国)、以注册商标Aerolyst
闻名的那些固体载体，例如为Aerolyst
7750、Aerolyst
7751和Aerolyst
7752。已知催化剂的固体载体具有较高的孔体积和较高的比表面积。孔体积在0.1-2.0ml/g的范围内，优选为0.7ml/g，BET表面积在10-800m2/g的范围内。
原则上，可以采用任何对在以上定义的羟基化合物中存在的脂族或芳族(即酚)羟基进行酰化所常用的酰化试剂实施酰化。上述酰化试剂中特别适合的类型是酸酐和酰卤。这种酰化试剂中的酰基可以由脂族羧酸衍生得到，例如由直链或支化链烷酸衍生得到，具体由C1-7烷酸(诸如乙酸、丙酸、丁酸和戊酸)衍生得到，或由具有至多20个碳原子的高级烷酸(脂肪酸，诸如棕榈酸)衍生得到；或者由芳族羧酸(具体是苯甲酸)衍生得到，结果在各个情况下，在酰化工艺中制成羟基化合物的适当酰化产物(分别为烷酸酯或例如苯甲酸酯)。脂族酰卤的实例为直链或支化链烷酰氯，诸如乙酰氯、丙酰氯和丁酰氯；芳族酰卤的实例为苯甲酰氯。通常优选酸酐，因为它的一般性优点为避免使用卤素化合物作为酰化试剂。最优选的酰化试剂是乙酸酐。
可以在添加溶剂的情况下或者在未添加溶剂的情况下，以间歇工艺或连续工艺实施根据本发明方法的酰化反应，但是优选的是，所述反应物(即羟基化合物或酰化试剂)中的其中一种过量，并且未添加溶剂。优选地，酰化试剂过量，其用量相对于初始反应混合物中存在的羟基化合物的摩尔量优选为1至约3倍，更优选为1.5至2.5倍，最优选为1.75至2.25倍。如果使用额外的溶剂，那么该溶剂适于为极性的或非极性的非质子传递有机溶剂，具体为脂族(优选C4-10-脂族)烃，例如为戊烷、己烷、庚烷或癸烷；脂环族(优选C4-7-脂环族)烃，例如环己烷；或芳族(优选C6-10-芳族族)烃，例如苯、甲苯、二甲苯或萘。
在本发明的优选实施方式中，将未经进一步活化或改性的纯固体形式的固体金属氧化物加入反应混合物中。所用氧化物的用量基于反应物的用量，即基于羟基化合物或酰化试剂的用量，通常基于前者的用量，其中当以间歇操作模式实施该方法时，氧化物的用量以较低摩尔量的反应物计，适于基于所述较低摩尔量在约0.005至约15mmol的范围内，优选为约0.01至约1.0mol。对于可供选择的连续操作模式，必须根据反应器的尺寸和反应物的流速调节催化剂的相对量。在这种情况下，应当认识到，根据间歇操作模式的用量确定适当的相对量是生产化学人员的常规技能。
根据本发明的酰化方法便于在约80℃至约120℃的温度下实施，优选在约90℃至约110℃的温度下实施。
而且，该方法便于在惰性气氛下实施，优选在氮气或氩气下实施，尤其在氮气下实施。
该反应的进程适于通过分析手段进行监测，诸如对反应期间以各种时间间隔从反应混合物中取出的样品进行色谱分析。
在完成酰化以后，可以通过蒸馏，优选在减压下蒸馏分离所制成的酰化羟基化合物，接着对过量的酰化试剂和酰化中形成的次级产物(例如当乙酸酐被用作酰化试剂时为乙酸)进行进一步蒸馏，也优选在减压下蒸馏，从而收集到纯化的所需酰化产物的级分。
通过以下实施例对本发明的酰化工艺进行更详细地阐述。
通用过程 所有反应在氩气下实施。商购的(全-外消旋)-α-生育酚(97.8％)、里哪醇(97.7％)、异植醇(96.2％)、脱氢里哪醇(98％)和3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇(98％)直接使用未经进一步纯化。固体碱性催化剂直接使用未经进一步活化或改性。粗产物通过GC(面积％)分析。
实例1 (全-外消旋)-α-生育酚的酰化 在安装有玻璃螺旋桨式搅拌器、温度计和带有氩气入口的回流冷凝器的50ml四口烧瓶中，将16.74g(38mmol)的(全-外消旋)-α-生育酚在0.5g催化剂的存在下溶于7.61ml(79.8mmol)的乙酸酐中。将烧瓶置于100℃的热油浴中。每30分钟，将3滴反应混合物溶于1.5ml环己烷中、用乙酸钠中和、过滤并用GC(面积％)分析。
分析
表1
表2
表3
实例2 在安装有玻璃螺旋桨式搅拌器、温度计和带有氩气入口的回流冷凝器的50ml四口烧瓶中，将11.4g(76mmol)的里哪醇在1.0g催化剂的存在下溶于15.22ml(158.6mmol)的乙酸酐中。将烧瓶置于100℃的热油浴中。每30分钟，将3滴反应混合物溶于1.5ml环己烷中、用乙酸钠中和、过滤并用GC(面积％)分析。
分析
表4
表5
表6
表7
实例3 在安装有玻璃螺旋桨式搅拌器、温度计和带有氩气入口的回流冷凝器的50ml四口烧瓶中，将11.25g(38mmol)的里哪醇在0.5g催化剂的存在下溶于7.61ml(79.8mmol)的乙酸酐中。将烧瓶置于100℃的热油浴中。每30分钟，将3滴反应混合物溶于1.5ml环己烷中、用乙酸钠中和、过滤并用GC(面积％)分析。
分析
表8
表9
表10
表11
实例4 在安装有玻璃螺旋桨式搅拌器、温度计和带有氩气入口的回流冷凝器的50ml四口烧瓶中，将11.56g(76mmol)的脱氢里哪醇在1.0g催化剂的存在下溶于15.22ml(158.6mmol)的乙酸酐中。将烧瓶置于100℃的热油浴中。每30分钟，将3滴反应混合物溶于1.5ml环己烷中、用乙酸钠中和、过滤并用GC(面积％)分析。
分析
表12
表13
表14
表15
实例5 在安装有玻璃螺旋桨式搅拌器、温度计和带有氩气入口的回流冷凝器的50ml四口烧瓶中，将7.3g(76mmol)的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇在1.0g催化剂的存在下溶于15.22ml(158.6mmol)的乙酸酐中。将烧瓶置于100℃的热油浴中。每30分钟，将3滴反应混合物溶于1.5ml环己烷中、用乙酸钠中和、过滤并用GC(面积％)分析。
分析
表16
表17
表18
表19
权利要求
1.一种用于酰化有机羟基化合物的方法，其特征在于，所述酰化在并未承载催化剂的金属氧化物的存在下实现。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述羟基化合物是脂族醇、芳族醇或芳脂族醇。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述羟基化合物是脂族C1-50醇，其具有直碳链或支化碳链，可以包含一个或多个双键和/或三键。
4.如权利要求1或权利要求3所述的方法，其中，所述酰化试剂是脂族或芳族羧酸或其衍生物。
5.如权利要求1或权利要求3所述的方法，其中，所述羟基化合物包括1-10个异戊二烯单元，其异戊二烯单元或多或少可以是饱和的。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述羟基化合物是类萜。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述羟基化合物是生育酚。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的方法，其中，所述金属氧化物是通常被用作催化剂载体的氧化物。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述金属氧化物包括选自由SiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2和ZnO2组成的组的氧化物。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，其中，所述酰化采用酸酐实施。
11.通常仅被用作催化剂的固体载体的金属氧化物作为催化剂在权利要求1-10所述的用于酰化有机羟基化合物的方法中的用途。
12.一种被酰化的有机羟基化合物，其根据权利要求1-10中任意一项所述方法制备。
全文摘要
本发明涉及一种用于酰化有机羟基化合物的方法，其特征在于，所述酰化在并未承载催化剂的金属氧化物的存在下实现，本发明还涉及上述金属氧化物用于酰化有机羟基化合物的用途。
文档编号C07C69/14GK101578255SQ200780048675
公开日2009年11月11日 申请日期2007年12月19日 优先权日2006年12月27日
发明者维尔纳·邦拉蒂, 瓦伦蒂娜·帕斯奎因兹 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司