羟基金刚烷胺的制造方法

专利名称：羟基金刚烷胺的制造方法
技术领域：
本发明涉及1-羟基-4-氨基金刚烷(aminoadamantane)的制造方法。

背景技术：
1-羟基-4-氨基金刚烷是作为药物合成原料或中间体有用的化合物，例如专利文献1、专利文献2和专利文献3中记载的可以用作具有11β-羟类固醇脱氢酶抑制活性的化合物的合成中间体。
非专利文献1和非专利文献2中记载了，通过使2-氨基金刚烷与硝酸和硫酸的混合物等反应而羟基化，来制造1-羟基-4-氨基金刚烷的方法。该反应中，生成的非对映异构体的比例对顺式异构体有利，顺式异构体(syn isomer)反式异构体(anti isomer)为3∶1至1∶1。
非专利文献3的表1、条目6(Table 1，Entry 6)中记载了，在H2/5％Pt-C的存在下使5-羟基-2-金刚烷酮(adamantanone)与苄胺反应，得到的反式异构体顺式异构体为1∶1。另外在表2、条目8中记载了，在H2/5％Rh-C和Al(iOPr)3的存在下，使5-羟基-2-金刚烷酮与苄胺反应，得到的反式异构体顺式异构体为2.7∶1。在这两个实施例中，利用1H-NMR测定反式异构体/顺式异构体的生成比率，任何化合物均未分离。
专利文献1中记载了，在多相催化剂(例如碳担载铑)的存在下，使5-羟基-2-金刚烷酮与L(-)-1-苯基-乙基胺进行反应，利用柱色谱法对所得的非对映异构体进行精制，分离反式异构体之后，对其实施脱苄基化，从而制造1-羟基-4-氨基金刚烷的反式异构体的方法。
专利文献2中记载了，在硼氢化钠的存在下，使5-羟基-2-金刚烷酮与氨/甲醇反应，对所得的非对映异构体混合物进行酰胺化，用柱色谱法对所得的酰胺异构体(amido isomer)进行精制，来制造反式异构体的方法。
专利文献3中记载了，对1-羟基-4-氨基金刚烷的非对映异构体混合物以及羧酸进行酰胺化，用柱色谱法对所得的酰胺异构体进行精制，来制造反式异构体的方法。
在任一文献记载的方法中，都需要用柱色谱法对所得的非对映异构体进行精制，这在工业上难以利用。
[非专利文献1]Zhurnal Organicheskoi Khimii 1976，12(11)，2369 [非专利文献2]Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986，20(7)，810 [非专利文献3]Tetrahedron Letters 47(2006)8063 [专利文献1]WO 04/056745 [专利文献2]WO 05/108368 [专利文献3]WO 05/016877

发明内容
本发明的目的是提供高效率地制造作为药物的合成原料或中间体有用的1-羟基-4-氨基金刚烷的方法。
本发明人发现，作为高效地制造1-羟基-4-氨基金刚烷的方法，与专利文献1不同，使5-羟基-2-金刚烷酮和式(I)表示的苄胺在还原剂的存在下进行反应，可以通过结晶作用对所得的非对映异构体进行精制。另外还发现，通过对所得的反式异构体实施脱苄基化，能以高纯度制得1-羟基-4-氨基金刚烷的反式异构体。
本发明包括 (1)式(II)表示的化合物的制造方法，
(式中R1和R2的含义与下述相同) 其特征在于，在还原剂的存在下使式(I)表示的化合物与5-羟基-2-金刚烷酮进行反应，所述式(I)为，
(式中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基或者任选取代的氨磺酰基，或者当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环)。
(2)上述(1)记载的制造方法，该方法包括添加了酸的还原氨化。
(3)上述(2)记载的制造方法，其中，酸为有机酸和无机酸(但含金属化合物的酸除外)。
(4)上述(1)～(3)中任一项记载的制造方法，其中，还原氨化中使用的还原剂为氢化物还原剂。
(5)上述(1)～(3)中任一项记载的制造方法，其中，还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、二甲基硫醚-硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物以及钠。
(6)上述(3)～(5)中任一项记载的制造方法，其中，所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃和水。
(7)上述(6)记载的制造方法，其中，所用的溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙醇。
(8)式(III)表示的化合物的制造方法，其特征在于，从式(II)表示的化合物中分离式(III)表示的化合物，所述式(II)为
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)， 所述式(III)为
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)。
(9)式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，对式(III)表示的化合物进行脱保护，所述式(III)为
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)， 所述式(IV)为
(10)上述(9)记载的式(IV)表示的化合物的制造方法，包括根据上述(8)记载的制造方法来制造式(III)表示的化合物的工序， 所述式(III)为
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)， 所述式(IV)为
(11)上述(10)记载的式(IV)表示的化合物的制造方法，包括根据上述(1)～(7)中任一项记载的制造方法来制造式(II)表示的化合物的工序， 所述式(II)为
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)， 所述式(IV)为
(12)式(II)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)。
(13)式(II)表示的化合物(除去R1和R2同时为氢的情形)、其盐或它们的溶剂合物，
(式中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基或任选取代的氨磺酰基，或者当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环)。
(14)式(III)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)。
(15)式(III)表示的化合物(除去R1和R2同时为氢的情形)、其盐或它们的溶剂合物，
(式中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基或任选取代的氨磺酰基，或者当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环)。
(16)式(VI)表示的化合物的制造方法，其特征在于，根据上述(9)～(11)中任一项所述的方法制得化合物(IV)，使所得的化合物(IV)与式(V)所示的化合物进行反应， 所述式(V)为 A-R3-R4-R5-X (式中，A为任选取代的环烃基或任选取代的杂环基；R3为单键、-C(＝O)-、-O-或-NR6-；R4为单键或任选取代的亚烷基；R5为单键或-C(＝O)-；X为羟基、卤素或从羟基导出的离去基团；R6为氢或任选取代的烷基)， 所述式(VI)为
(17)式(III)表示的化合物的结晶、其盐的结晶或它们的溶剂合物的结晶， 所述式(III)为
(式中R1和R2与上述(1)中含义相同)。
(18)上述(17)记载的结晶，其中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基。
(19)上述(17)或(18)记载的结晶，其中，R1和R2为氢，粉末X射线衍射的主峰的衍射角2θ为9.9、14.8、16.0、17.2、17.5、19.8度。
由后述的试验结果可知，本发明的化合物(IV)是作为药品等的合成原料或中间体有用的化合物。而且，化合物(IV)的新型制造方法可作为高收率且安全的方法用于工业制造。



图1是实施例2中得到的化合物(III-1)的结晶的粉末X射线衍射图及其峰值。纵轴表示强度、横轴表示衍射角(2θ、单位度)。

具体实施例方式 本说明书中，“卤素”包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟、氯和溴。
“烷基”是指碳原子数1～10的直链或支链的烷基，例如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳原子数1～6或1～4的烷基，例如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
“环烷基”是指碳原子数3～15的环状饱和烃基，例如可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、桥环烃基、螺环烃基等。优选列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基或桥环烃基。
“桥环烃基”包括可以从碳原子数5～8的脂肪族环中除去一个氢的基团，所述碳原子数5～8的脂肪族环由共有两个以上原子的两个以上的环构成。具体可列举二环[2.1.0]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、三环[2.2.1.0]庚基等。
“螺环烃基”包括可以从由共有一个碳原子的两个烃环构成的环中除去一个氢的基团。具体可列举螺[3.4]辛基等。
“卤化烷基”包括被一个以上卤原子取代的烷基。烷基部分和卤素部分如上所述。
“烯基”是指在上述“烷基”中具有一个以上双键的碳原子数2～8的直链或支链的烯基，例如可列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
“环烯基”是指碳原子数3～7的环状不饱和脂肪族烃基，例如可列举环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，优选环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。环烯基还包括环中具有不饱和键的桥环烃基和螺环烃基。
“炔基”是指在上述“烷基”中具有一个以上三键的碳原子数2～8的直链或支链的炔基，例如可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“芳基”是指单环芳香族烃基(例如苯基)以及多环芳香族烃基(例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选列举苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
“杂芳基”是指单环芳香族杂环基以及稠合芳香族杂环基。单环芳香族杂环基是指，从环内可含有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8元芳香环中衍生的、在可取代的任意位置任选具有化学键的基团。稠合芳香族杂环基是指，在环内可含有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8元芳香环与1～4个5～8元的芳族碳环或其它的5～8元的芳族杂环稠合的、在可取代的任意位置任选具有化学键的基团。
作为“杂芳基”，例如可列举呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(furazanyl)(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基，)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、二氧杂萘基(phthalazinyl)(例如1-二氧杂萘基、5-二氧杂萘基、6-二氧杂萘基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、puryl(プリル)、蝶啶基(pteridinyl)(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)、吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
“杂环”是指，在环内可含有1～4个氧原子、硫原子和/或氮原子，且在可取代的任意位置任选具有化学键的非芳香族杂环基团。另外，这种非芳香族杂环基团还可以进一步与碳原子数1～4的烷基链交联，或者可以与环烷烃(优选5～6元环)或苯环稠合。只要是非芳香族即可，可以是饱和或不饱和的。优选5～8元环。例如可列举1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶基(piperidino)、2-哌啶基(piperidinyl)、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基(piperazinyl)、2-哌嗪基、2-吗啉基(morpholinyl)、3-吗啉基、吗啉代(morpholino)、四氢吡喃基等。
“环式烃基”包括上述“环烷基”、“环烯基”、“芳基”。
“杂环基”包括上述“杂芳基、杂环”。
“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“烷基磺酰基”、“烷基羰基”和“烷基硫代”的烷基部分是指上述“烷基”。
“环烷基磺酰基”、“环烷基氧基羰基”和“环烷基羰基”的“环烷基”部分是指上述“环烷基”。
“芳基氧基”、“芳基氧基羰基”、“芳基磺酰基”、“芳基羰基”和“芳基硫代”的芳基部分是指上述“芳基”。
“杂芳基羰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂芳基氧基羰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。
“杂环羰基”、“杂环磺酰基”和“杂环氧基羰基”的杂环部分是指上述“杂环”。
“卤化烷氧基”的烷氧基和卤素部分与上述含义相同。
“酰基”是指，甲酰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的烯基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烯基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、或任选取代的杂环羰基。
“芳烷基”是指被1～3个上述“芳基”取代的上述“烷基”。
“芳烷基羰基”中的芳烷基部分与上述含义相同。
“亚烷基”包括连续有1～6个亚甲基的二价基团，具体可列举亚甲基、亚乙基、亚丙基(trimethylene)、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成环。该环是指，5～7元(优选5元或6元)的、可含有1～3个杂原子的饱和或不饱和的环。例如，R1和R2与它们所键合的苯环一起形成的环基，可示例以下基团。

“从羟基导出的离去基团”可列举-OMs、-OTs、-OTf、-ONs等。这里，“Ms”表示甲磺酰基、“Ts”表示对甲苯磺酰基、“Tf”表示三氟甲磺酰基、“Ns”表示邻硝基苯磺酰基。
“任选取代的烷基”、“任选取代的烷氧基”、“任选取代的烷基磺酰基”、“任选取代的芳基磺酰基”、“任选取代的氨磺酰基”、“由R1和R2与相邻的碳原子一起形成的任选取代的环”、“任选取代的环烃基”、“任选取代的杂环基”以及“任选取代的亚烷基”中的取代基，例如可选自以下基团羟基、羧基、卤素、卤化烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、卤化烷氧基(例如OCF3)、烯氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基)、芳氧基(例如苯氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基氨基(carbamolylamino)、杂环羰基氨基、芳基磺酰基氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、异氰基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、巯基、烷基硫代(例如甲基硫代)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、任选取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)、烷基磺酰基氨基甲酰基)、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基)、甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基(oxalo)、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺酸基、磺基(sulfo)、磺酰基、亚磺酰基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、苯二甲酰亚氨基、氧代、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、亚烷基、任选取代的亚烷基二氧基(-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-等)、杂芳氧基、杂环氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、杂环羰基氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷基硫代、芳基硫代、杂芳基硫代、杂环硫代、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、硫代氨基甲酰基、氨磺酰基等。可以被1～4个该取代基取代。
“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烯基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环”、“任选取代的亚烷基”、“任选取代的亚烷基二氧基”、“任选取代的杂芳氧基”、“任选取代的杂环氧基”、“任选取代的烷氧基羰基”、“任选取代的芳氧基羰基”、“任选取代的杂芳氧基羰基”、“任选取代的杂环氧基羰基”、“任选取代的烷基羰基氧基”、“任选取代的芳基羰基氧基”、“任选取代的杂芳基羰基氧基”、“任选取代的杂环羰基氧基”、“任选取代的烷基羰基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的杂芳基羰基”、“任选取代的杂环羰基”、“任选取代的烷基硫代”、“任选取代的芳基硫代”、“任选取代的杂芳基硫代”、“任选取代的杂环硫代”、“任选取代的烷基磺酰基”、“任选取代的芳基磺酰基”、“任选取代的杂芳基磺酰基”、“任选取代的杂环磺酰基”中的取代基，例如可选自以下基团羟基、羧基、卤素、卤化烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、卤化烷氧基(例如OCF3)、烯氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基)、芳氧基(例如苯氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基氨基、杂环羰基氨基、芳基磺酰基氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、异氰基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、巯基、烷基硫代(例如甲基硫代)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、任选取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)、烷基磺酰基氨基甲酰基)、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基)、甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺酸基、磺基、磺酰基、亚磺酰基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、苯二甲酰亚氨基、氧代、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、亚烷基、亚烷基二氧基(-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-等)、杂芳氧基、杂环氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、杂环羰基氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷基硫代、芳基硫代、杂芳基硫代、杂环硫代、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基等。可以被1～4个该取代基取代。
“任选取代的氨基”、“任选取代的氨基甲酰基”、“任选取代的硫代氨基甲酰基”和“任选取代的氨磺酰基”的取代基，例如可列举烷基、环烷基、烯基、环烯基、芳基、杂芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环氧基羰基、氨磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、酰基、羟基、磺酰基、亚磺酰基、氨基等。
本发明化合物中，作为式(I)表示的化合物，优选以下的化合物。


作为式(V)和式(VI)中的A，优选任选取代的杂环基。更优选列举任选取代的杂芳基或任选取代的杂环。进一步优选列举呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢噻吩、苯并噁嗪、苯并呋喃、或者吡咯并吡啶。特别优选异噁唑和吡唑，但并不限于此。另外，作为A，可列举任选取代的环烃基。优选苯基。
作为取代基，可列举-OR7、-SR7、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、式-CH＝CH-C(RaRb)-Rc-Rd表示的基团、或者式-(CReRf)m-C(RaRb)-Rc-Rd表示的基团等。
Ra和Rb分别独立地为氢、任选取代的烷基或卤素，或者Ra和Rb可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环； Rc为-(CH2)n-(其中n为0～3的整数)； Rd为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、式-C(＝O)-NRgRh表示的基团，或者式-NRiRj表示的基团； Re和Rf分别独立地为氢、卤素或任选取代的烷基； Rg和Rh分别独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的环烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的杂环磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基甲酰基，或者Rg和Rh可以与相邻的氮原子一起形成任选取代的环； Ri和Rj分别独立地为氢、羧基、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的酰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的环烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的杂芳基磺酰基、任选取代的杂环磺酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的环烷基氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的杂芳氧基羰基、任选取代的杂环氧基羰基、任选取代的烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂芳基羰基、任选取代的杂环羰基、或者任选取代的氨磺酰基，或者Ri和Rj可以与相邻的氮原子一起形成任选取代的环； R7为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂环；以及 m各自独立为1～3的整数。
R1优选为单键。
R2优选为单键。
R3优选为-C(＝O)-。
X优选为羟基。
式(V)和式(VI)表示的化合物以及它们的制备方法，详细在国际公开第WO 2006/132197号小册子、国际公开第WO 2007/058346号小册子、PCT/JP2007/056538、以及日本特愿2007-132259中集中记载。
如下所述，本发明化合物中，式(II)表示的化合物与式(II’)和式(II”)表示的化合物等同；式(III)表示的化合物与式(III’)和式(III”)表示的化合物等同；式(IV)表示的化合物与式(IV’)和式(IV”)表示的化合物等同。

另外，本发明化合物中，式(II”)表示的化合物是，式(III)表示的化合物和式(III”’)表示的化合物的混合物。

“有机酸”是显示出酸性的有机化合物的总称，例如可列举甲酸、乙酸、苯甲酸、苯磺酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等。
“无机酸”是显示出酸性的无机化合物的总称，例如可列举盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
“含金属化合物的酸”是指，在与碱结合时能接受电子对的酸中，含有金属元素的化合物。例如可列举Al(i-OPr)3、AlCl3、BF3、TiCl4、FeCl3、ZnCl2、SnCl4等。
“氢化物还原剂”是指可作为亲核剂提供氢的试剂。例如可列举三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物、二甲基硫醚-硼烷络合物、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化锂铝、Red-Al[氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠]、L-Selectride[三(仲丁基)硼氢化锂]、K-Selectride[三(仲丁基)硼氢化钾]、DIBAL-H(氢化二异丁基铝)等。
还原氨化中，除了使用上述氢化物还原剂的还原之外，还可以在催化剂存在下利用加氢反应进行还原。作为催化剂，可使用含钌、铑、钯、铂、镍的催化剂。在催化剂存在下进行加氢反应时，由于反应体系中产生氢化物，故该反应条件也包含在上述“氢化物还原剂”中。
另外，还可以进行使用钠的还原氨化。
作为本发明化合物的盐，优选药学上容许的盐。作为药学上容许的盐，可列举以下的盐。
作为碱性盐，例如可列举钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐；三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或者乙二胺盐等脂肪族胺盐；N，N-二苄基乙二胺盐、苄乙胺盐(benethamine salt)等芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳香族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。
作为酸性盐，例如可列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等。
溶剂合物是指，本发明化合物或其药学上容许的盐的溶剂合物，例如醇(如乙醇)溶剂合物、水合物等。作为水合物，可列举一水合物、二水和物等。
化合物(IV)例如可通过以下方法合成。

(式中，R1和R2与前述含义相同；式(I)表示的化合物以及5-羟基-2-金刚烷酮可以使用公知的化合物，或者使用利用常规方法从公知的化合物衍生出的化合物。) (第1工序) 第1工序是，在还原剂的存在下使式(I)表示的化合物和5-羟基-2-金刚烷酮反应的工序。
反应中，作为溶剂可列举N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)、水、以及这些的混合溶剂等。优选的是卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、水等。
更优选N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、水，但并不限定于此。
进一步优选二氯甲烷、甲醇、乙醇。
溶剂的用量没有特别的限定，只要能形成可进行反应的溶液或浆液(slurry)则可以使用任意量。例如，将5-羟基-2-金刚烷酮的重量记为v(g)时，溶剂的最少量为约1v(ml)，优选为约2v(ml)，更优选为约3v(ml)。其最大量没有特别的限定，但从生产效率的观点考虑，为约20v(ml)，优选为约15v(ml)，更优选为约10v(ml)。可以向这样制备的溶液中添加化合物(I)和酸。
可以将使用量的化合物(I)直接添加到反应液中，或者在溶剂中溶解后再添加。其使用量相对于5-羟基-2-金刚烷酮可以为1～1.5当量。
相对于5-羟基-2-金刚烷酮，可以使用酸1～5当量，优选使用1～2当量。作为酸，可以使用乙酸、甲酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、磷酸、盐酸、硫酸等酸。另外，该工序中，还可以不使用酸而进行反应，但优选使用酸。作为酸，优选乙酸。
该反应液没有特别的限定，但为了形成亚胺形式(imine form)，通常可以在约0～50℃(优选约20～40℃)下搅拌5分钟～5小时(优选10分钟～2小时)。
没有特别地限定，将上述制备的反应液冷却至约-20～10℃，优选约-10～5℃，缓慢添加还原剂。作为还原剂，例如可以使用三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、2-甲基吡啶-硼烷络合物、二甲基硫醚-硼烷络合物、钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化锂铝、Red-Al[氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠]、L-Selectride[三(仲丁基)硼氢化锂]、K-Selectride[三(仲丁基)硼氢化钾]、DIBAL-H(氢化二异丁基铝)等。优选的是三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物、钠、氢化锂铝或Red-Al。更优选硼氢化钠。其使用量没有特别的限定，可以使用0.5～15当量，优选使用1～10当量。
没有特别的限定，该反应液通常可以在约20～40℃(优选约20～30℃)下搅拌约10分钟～36小时(优选30分钟～24小时)。
(第2工序) 第2工序是，通过结晶化从非对映异构体混合物中精制得到反式异构体的工序。
结晶化中所用的溶剂，没有特别的限定，可以使该混合物溶解在增溶溶剂(solubilizing solvent)中之后，加入不良溶剂使结晶析出。作为增溶溶剂，例如包括酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)等。
作为不良溶剂，例如可使用饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、水等。增溶溶剂和不良溶剂的体积比率，没有特别的限定，将5-羟基-2-金刚烷酮的重量设为v(g)时，增溶溶剂的量为约2v(ml)以下，优选为约1.5v(ml)，更优选为约1v(ml)；不良溶剂的量为约20v(ml)以下，优选为约15v(ml)，更优选为约10v(ml)。仅利用增溶溶剂进行结晶化时，可以不使用不良溶剂。
没有特别的限定，该结晶化中，可以在约-20～40℃、优选约0～30℃下搅拌。
所得的结晶可通过过滤得到。这时，由于顺式异构体溶解在滤液中，因此获得晶析带来的精制效果。
第2工序中制造的式(III)表示的化合物的结晶，可以通过粉末X射线衍射来得到X射线衍射图。
该结晶稳定，在进行上述制造工序方面、或者制造含有式(VI)表示的非对映异构体作为有效成份的药物组合物方面操作简便，而且为高纯度，因此在制造药物组合物的用途中是有用的结晶。
对于式(III)表示的化合物的结晶，在后述实施例2中示出X射线衍射图(X射线衍射测定条件管(tube)CuKα射线、管电压40kV、管电流40mA、dsinθ＝nλ(n为整数、d为间距(spacing)(单位埃)、θ为衍射角(单位度)))。
这些结晶以各衍射角或间距的值为特征。
(第3工序) 第3工序是，对式(III)表示的化合物进行脱苄基化，制造式(IV)表示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂。优选的是醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)。溶剂的用量没有特别的限定，只要能形成可进行反应的溶液或浆液则可以使用任意量。例如，将式(1II)表示的化合物的重量记为v(g)时，溶剂的最少量为约1v(ml)，优选为约2v(ml)，更优选为约3v(ml)。其最大量没有特别的限定，但从生产效率的观点考虑，为约30v(ml)，优选为约25v(ml)，更优选为约20v(ml)。向这样制得的溶液中加入多相催化剂，可以在氢气存在下进行催化还原。
多相催化剂例如可使用钯/碳催化剂、铂/碳催化剂等。其使用量没有特别的限定，可使用0.001～1当量，优选使用0.1～1当量。
没有特别的限定，该反应液通常可以在约0～80℃(优选约20～40℃)下搅拌约1小时～36小时(优选2小时～24小时)。
该工序可以在常压的氢气氛围下进行，或者在加压气体氛围下进行。

(第4工序) 第4工序是，使式(IV)表示的化合物和式(V)表示的化合物反应，制造式(VI)表示的化合物的工序。
作为溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂。
当R5为-C(＝O)-、X为羟基时，该工序中可使用缩合剂和碱。作为缩合剂，例如可使用1，1-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或者水溶性碳二亚胺(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)等。作为碱，例如可列举金属氢化物(例如氢化钠等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属烷氧基化合物(例如甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钾等)、碳酸氢钠、金属钠、有机胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、DBU、2，6-二甲基吡啶等)等。
当R5为-C(＝O)-、X为卤素时，该工序中可使用上述记载的碱。
当R3为-C(＝O)-、R4为任选取代的亚烷基、R5为单键、X为从卤素或羟基导出的离去基团时，该工序中可以使用上述碱。
对反应条件没有特别的限定，可以在约-20～100℃、优选约-10～80℃下，通常搅拌1小时～36小时，优选1小时～24小时。
这样得到的化合物(VI)可有效用作11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制剂、Jak3抑制剂等。
以下通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例1 当式(I)为式(VII)时，5-羟基-2-金刚烷酮与式(VII)表示的化合物进行还原氨化的结果如表1所示。所述式(I)为
式(VII)为
[表1] (此处，r.t.是指室温) 实施例2
(实施号2) 将5-羟基-2-金刚烷酮(9.98g、60mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，加入化合物I-1(7.21ml、66mmol)和乙酸(4.46ml、78mmol)，在室温下搅拌1小时后，缓慢加入硼氢化钠(2.50g、66mmol)。室温下搅拌6小时，在室温下放置一夜。将反应液冰冷却，加入水(30ml)搅拌后，加入2M盐酸(70ml)。将水层用氯仿(20ml)洗涤，向有机层中加入2M盐酸(10ml)和水(40ml)，并萃取。合并水层，加入2M氢氧化钠水溶液(70ml)，调节pH＝8，加入氯仿(100ml)进行萃取。再次用氯仿(50ml)萃取水层，用饱和盐水(50ml)洗涤有机层。合并有机层后，用硫酸钠干燥，减压馏去有机溶剂，得到固体(11.4g、粗收率＝73.8％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该固体为反式异构体和顺式异构体以3.7∶1的比例存在的混合物(II-1)。
将该固体加热溶于乙酸乙酯(10ml)中，再加入己烷(100ml)搅拌15分钟后，冰冷下搅拌1小时。对生成的结晶进行过滤，得到结晶(6.24g、粗收率＝40.4％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该结晶是反式异构体[化合物(III-1)]和顺式异构体以20∶1的比率存在的混合物，可确认由晶析带来的精制效果。
化合物(III-1)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.34-2.09(m、13H)、2.79(s、1H)、3.78(s、2H)、7.24-7.36(m、5H). 熔点106℃ 粉末X射线衍射的结果示于表2和图1。
[表2]
主峰的衍射角2θ＝9.9、14.8、16.0、17.2、17.5、19.8度 实施例3
将化合物III-1(150mg)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入10％钯-碳(30mg)，导入氢气2.5小时。滤取催化剂后，减压馏去滤液，得到化合物IV的残渣(100mg、粗收率＝102.6％)。
化合物(IV)1H NMR(300MHz、d6-DMSO)δ1.17-1.95(m、11H)、2.50(m、2H)、2.84(brs、1H). 13C NMR(75.4MHz、CDCl3)δ29.3(2C)、30.0(1C)、36.8(2C)、44.8(2C)、45.6(1C)、54.3(1C)、67.5(1C). 实施例4
(实施号15) 将5-羟基-2-金刚烷酮(0.99g、6mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入化合物(I-2)(含量98％)(0.88ml、6.6mmol)和乙酸(0.45ml、7.8mmol)，室温下搅拌20分钟后，冰冷下，加入硼氢化钠(0.25g、6.6mmol)，室温下搅拌一夜。将反应液冰冷却，加入2M盐酸(8ml)和水(15ml)，搅拌一会。用氯仿(15ml和10ml)洗涤水层，向有机层中加入水(15ml)，进行萃取。合并水层，加入2M氢氧化钠水溶液(9ml)调节pH＝8～9，加入氯仿(15ml)进行萃取。再次用氯仿(10ml)萃取水层，用饱和盐水(15ml)洗涤有机层。合并有机层后，用硫酸钠干燥，减压馏去有机溶剂，得到无色油状物(1.54g、粗收率＝89.3％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该油状物是反式异构体和顺式异构体以2.2∶1的比率存在的混合物(II-2)。
将该油状物加热溶于乙酸乙酯(2ml)中，再加入庚烷(30ml)搅拌后，对生成的结晶进行过滤，得到结晶(0.36g、粗收率＝20.8％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该结晶是反式异构体[化合物(III-2)]和顺式异构体以45∶1的比率存在的混合物，可确认由晶析带来的精制效果。
化合物(III-2)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.33-2.07(m、13H)、2.76(s、1H)、3.70(s、2H)、3.80(s、3H)、6.86(dd、J＝2.1Hz、6.6Hz、2H)、7.26(d、J＝8.4Hz、2H). 熔点75℃ 实施例5
(实施号16) 将5-羟基-2-金刚烷酮(0.99g、6mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入化合物(I-3)(含量97％)(0.78ml、6.6mmol)和乙酸(0.45ml、7.8mmol)，室温下搅拌15分钟后，冰冷下，加入硼氢化钠(0.25g、6.6mmol)，室温下搅拌2天。将反应液冰冷却，加入2M盐酸(8ml)和水(15ml)，搅拌一会。用氯仿(15ml和10ml)洗涤水层，向有机层中加入水(15ml)进行萃取。合并水层，加入2M氢氧化钠水溶液(9ml)，调节pH＝8～9，加入氯仿(15ml)进行萃取。再次用氯仿(10ml)萃取水层，用饱和盐水(15ml)洗涤有机层。合并有机层后，用硫酸钠干燥，减压馏去有机溶剂后，得到无色油状物(1.51g、粗收率＝91.4％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该油状物为反式异构体和顺式异构体以约4∶1的比率存在的混合物(II-3)。
将该油状物加热溶于乙酸乙酯(2ml)中，加入庚烷(30ml)搅拌后，对生成的结晶进行过滤，得到结晶(0.32g、粗收率＝19.2％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该结晶是反式异构体[化合物(III-3)]和顺式异构体以13∶1的比率存在的混合物，可确认由晶析带来的精制效果。
化合物(III-3)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.34-2.06(m、13H)、2.76(s、1H)、3.73(s、2H)、6.97-7.03(m、2H)、7.65-7.33(m、2H). 熔点79℃ 实施例6
(实施号17) 将5-羟基-2-金刚烷酮(0.99g、6mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入化合物(I-4)(含量98％)(0.82ml、6.6mmol)和乙酸(0.45ml、7.8mmol)，室温下搅拌20分钟后，冰冷下，加入硼氢化钠(0.25g、6.6mmol)，室温下搅拌2天。将反应液冰冷却，加入2M盐酸(8ml)和水(15ml)，搅拌一会。用氯仿(15m和10ml)洗涤水层，向有机层中加入水(15ml)进行萃取。合并水层，加入2M氢氧化钠水溶液(9ml)调节pH＝8～9，加入氯仿(15ml)进行萃取。再次用氯仿(10ml)萃取水层，用饱和盐水(15ml)洗涤有机层。合并有机层后，用硫酸钠干燥，减压馏去有机溶剂，得到无色油状物(1.35g、粗收率＝77.1％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该油状物是目标反式异构体和顺式异构体以约3∶1的比率存在的混合物(II-4)。
将该油状物加热溶于乙酸乙酯(2ml)，加入庚烷(30ml)搅拌后，对生成的结晶进行过滤，得到结晶(0.31g、粗收率＝17.7％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该结晶是反式异构体[化合物(III-4)]和顺式异构体以约14∶1的比率存在的混合物，可确认由晶析带来的精制效果。
化合物(III-4)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.34-2.05(m、13H)、2.75(s、1H)、3.74(s、2H)、7.27-7.29(m、4H). 熔点91℃ 实施例7
(实施号18) 将5-羟基-2-金刚烷酮(0.99g、6mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入化合物(I-5)(含量97％)(0.87ml、6.6mmol)和乙酸(0.45ml、7.8mmol)，室温下搅拌30分钟后，冰冷下，加入硼氢化钠(0.25g、6.6mmol)，室温下搅拌一夜。将反应液冰冷却，加入2M盐酸(8ml)和水(15ml)，搅拌一会。用氯仿(15ml和10ml)洗涤水层，向有机层中加入水(15ml)进行萃取。合并水层，加入2M氢氧化钠水溶液(9ml)调节pH＝8～9，加入氯仿(15ml)进行萃取。再次用氯仿(10ml)萃取水层，用饱和盐水(15ml)洗涤有机层。合并有机层后，用硫酸钠干燥，减压馏去有机溶剂，得到无色油状物(1.15g、粗收率＝70.6％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该油状物是目标反式异构体和顺式异构体以约5∶1的比率存在的混合物(II-5)。
将该油状物加热溶于乙酸乙酯(2ml)，加入庚烷(20ml)搅拌后，对生成的结晶进行过滤，得到结晶(0.53g、粗收率＝32.7％)。利用NMR分析(300MHz)得出，该结晶是反式异构体[化合物III-5]]和顺式异构体以约50∶1的比率存在的混合物，可确认由晶析带来的精制效果。
化合物(III-5)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.32-2.07(m、13H)、2.33(s、3H)、2.77(s、1H)、3.72(s、2H)、7.13(d、J＝8.1Hz、2H)、7.23(d、J＝8.1Hz、2H). m.p.＝103℃ 实施例8
在氮气氛围下，向化合物V-1(150mg)的二甲基甲酰胺溶液(DMF)(5ml)中加入单羟基-2-金刚烷胺(140mg)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(31mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC)(174mg)、三乙基胺(TEA)(180μl)，室温下搅拌14小时。反应结束后，加入2N盐酸水溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶色谱法精制残渣，得到化合物VI-1(226mg)。
1H NMR(CDCl3)；δ1.06(d、J＝6.6Hz、6H)、1.53-2.20(m、14H)、3.72(s、3H)、3.98(d、J＝6.6Hz、2H)、6.25-6.30(m、1H)、7.71(s、1H). (参考例1) 将实施例2中得到的过滤时的母洗液在减压下浓缩，馏去溶剂后，进行硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～94∶6)，收集相当于式(III-1’)的馏分溶液。对该溶液进行减压浓缩得到油状物，在室温下放置一会，得到化合物(III-1’)的固体(0.98g)。所述式(III-1’)为
化合物(III-1’)1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.46-1.71(m、9H)、2.06-2.15(m、4H)、2.67(dd、J＝2.4Hz、2.4Hz、1H)、3.77(s、2H)、7.24-7.34(m、5H). 熔点72℃. (比较例1) 根据专利文献1记载的方法，制备化合物(VIII)11.0g(反式异构体∶顺式异构体＝3∶1)。所述化合物(VIII)为
向所得的化合物(VIII)中加入AcOEt(11ml)溶解，室温下，缓慢加入己烷(110ml)。在溶液变得轻微混浊后，搅拌一会，有少量的有状物附着在壁面上，不能确认结晶析出。
产业上的可利用性 根据本发明方法，可以高效地制造化合物(III)和(IV)。作为工业制造方法有用。
权利要求
1.式(II)表示的化合物的制造方法，
式(II)中R1和R2的含义与下述相同，
其特征在于，在还原剂的存在下使式(I)表示的化合物与5-羟基-2-金刚烷酮进行反应，所述式(I)为，
式(I)中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的氨磺酰基，或者当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环。
2.权利要求1所述的制造方法，该方法包括添加了酸的还原氨化。
3.权利要求2所述的制造方法，其中，酸为有机酸和无机酸，但含金属化合物的酸除外。
4.权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，还原氨化中使用的还原剂为氢化物还原剂。
5.权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、二甲基硫醚-硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物以及钠。
6.权利要求3～5中任一项所述的制造方法，其中，所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃和水。
7.权利要求6所述的制造方法，其中，所用的溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙醇。
8.式(III)表示的化合物的制造方法，其特征在于，从式(II)表示的化合物中分离式(III)表示的化合物，所述式(II)为
式(II)中R1和R2与权利要求1中含义相同，
所述式(III)为
式(III)中R1和R2与权利要求1中含义相同。
9.式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，对式(III)表示的化合物进行脱保护，所述式(III)为
式(III)中R1和R2与权利要求1中含义相同，
所述式(IV)为
10.权利要求9所述的式(IV)表示的化合物的制造方法，包括根据权利要求8所述的制造方法来制造式(III)表示的化合物的工序，
所述式(III)为
式(III)中R1和R2与权利要求1中含义相同，
所述式(IV)为
11.权利要求10所述的式(IV)表示的化合物的制造方法，包括根据权利要求1～7中任一项所述的制造方法来制造式(II)表示的化合物的工序，
所述式(II)为
式(II)中R1和R2与权利要求1中含义相同，
所述式(IV)为
12.式(II)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，
式(II)中R1和R2与权利要求1中含义相同。
13.式(II)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中除去R1和R2同时为氢的情形，
式(II)中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的氨磺酰基，或者当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环。
14.式(III)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，
式(III)中R1和R2与权利要求1中含义相同。
15.式(III)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中除去R1和R2同时为氢的情形，
式(III)中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的氨磺酰基，或者当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环。
16.式(VI)表示的化合物的制造方法，其特征在于，根据权利要求9～11中任一项所述的方法制得化合物(IV)，使所得的化合物(IV)与式(V)所示的化合物进行反应，
所述式(V)为
A-R3-R4-R5-X
式(V)中，A为任选取代的环烃基或任选取代的杂环基；R3为单键、-C(＝O)-、-O-或-NR6-；R4为单键或任选取代的亚烷基；R5为单键或-C(＝O)-；X为羟基、卤素或从羟基导出的离去基团；R6为氢或任选取代的烷基，
所述式(VI)为
17.式(III)表示的化合物的结晶、其盐的结晶或它们的溶剂合物的结晶，
所述式(III)为
式(III)中R1和R2与权利要求1中含义相同。
18.权利要求17所述的结晶，其中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基。
19.权利要求17或18所述的结晶，其中，R1和R2为氢，粉末X射线衍射的主峰的衍射角2θ为9.9、14.8、16.0、17.2、17.5、19.8度。
全文摘要
本发明提供以下所示的1-羟基-4-氨基金刚烷的制造方法。(式中，R1和R2分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、任选取代的氨磺酰基，或者当R1和R2所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环)。
文档编号C07D231/20GK101578257SQ20078004906
公开日2009年11月11日 申请日期2007年9月28日 优先权日2006年11月2日
发明者渡部秀昭 申请人:盐野义制药株式会社