专利名称：3-(4-(2,4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n,4-二甲基苯甲酰胺的 ...的制作方法
专利说明3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺的制备方法
背景技术：
3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺已知可用作治疗多种病理学状况的治疗剂，包括治疗或预防炎性疾病和呼吸系统疾病。3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺的功效据信与其抑制p38激酶的能力相关。
人们认为，p38α激酶能引起或促成例如下述疾病的效应通常是炎症；关节炎；神经炎症(neuroinflammation)；疼痛；发热；肺部疾病；心血管疾病；心肌病；中风；局部缺血；再灌注损伤；肾脏再灌注损伤；脑水肿；神经外伤和脑外伤；神经变性疾病；中枢神经系统疾病；肝病和肾炎；胃肠道病症；溃疡性疾病；眼部疾病；眼科病症；青光眼；眼组织的急性损伤和眼外伤；糖尿病；糖尿病性肾病变；皮肤相关病症；病毒和细菌感染；感染引起的肌痛；流行性感冒；内毒素性休克；中毒性休克综合征；自身免疫疾病；骨再吸收疾病；多发性硬化症；雌性生殖系统疾病；病理学(但非恶性)病症，诸如肝血管瘤(hemaginomas)、鼻咽的血管纤维瘤及无血管性骨坏死；良性和恶性肿瘤/肿瘤形成，包括癌症；白血病；淋巴瘤；全身性红斑狼疮(SLE)；血管生成，包括瘤形成；以及转移病变。
2003年8月21日公布的WO03/068,230A1描述了3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺、其制备及在炎症治疗中的用途。
3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺及近似物(closely related analog)可通过下述外消旋途径(途径1)或手性途径(途径2)来制备。
为使发现的途径更有效并建立可调整的方法，已向途径1中引入若干变化。这些变化不仅包括改进的反应条件和处理步骤(workupprocedure)，还包括新的反应。出于多种原因，所发现途径的第2、3和4步——即烷基化、水解和溴化——的顺序被改变为溴化、烷基化和水解。这些原因包括避免了在每一步骤中进行冗长的处理(workup)(诸如多次萃取和浓缩)以及获得了较高的收率。途径1在可能的情况下避免使用昂贵的材料。
启动途径2以便针对式I化合物的制备而开发新型手性途径，以消除对手性色谱仪的需要。通过使用选择性酶致水解方法来鉴定有效且可调整的手性合成。途径2也在可能的情况下避免使用昂贵的材料。
发明内容
本发明的第一实施方式是一种制备式I的化合物的改进方法
所述方法包括下述步骤 a)使式V的化合物
在至少一种溶剂的存在下与卤化试剂接触，以产生式IV的化合物
b)使式IV的化合物与取代苄基卤(substituted benzylhalide)在至少一种溶剂和碱的存在下接触，以产生式III的化合物
c)使式III的化合物与碱在至少一种溶剂的存在下接触，以产生式II的化合物
d)使式II的化合物与活化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，然后使得到的混合物与胺接触，以产生式I的化合物； 其中 X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基； R1是C1-C6烷基或芳基； R2是H、卤素或C1-C6烷基； R3是卤素或C1-C6烷基；和 R4是H或C1-C6烷基； R5是H、C1-C6烷基或芳基；或 R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
本发明的第二实施方式是一种制备式I的化合物的改进方法，所述方法包括下述步骤 a)使式V的化合物
与卤化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，以产生式IV的化合物
b)使式IV的化合物与水解酶在缓冲溶液的存在下接触，以产生式X的化合物
c)使式X的化合物与活化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，然后使得到的混合物与胺接触，以产生式IX的化合物；
d)使式IX的化合物与取代苄基卤在碱和至少一种溶剂的存在下接触，以产生式I的化合物； 其中 X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基； R1是C1-C6烷基或芳基； R2是H、卤素或C1-C6烷基； R3是卤素或C1-C6烷基；和 R4是H或C1-C6烷基； R5是H、C1-C6烷基或芳基；或 R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
本发明的第三实施方式是一种制备具有下述结构的式I的化合物的改进方法，
所述方法包括下述步骤 a)使具有下述结构的式V的化合物
与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲在乙腈的存在下接触，以产生具有下述结构的式IV的化合物
b)使式IV的化合物与芽孢杆菌(Bacillus sp.)蛋白酶在磷酸氢二钾缓冲溶液的存在下接触，以产生具有下述结构的式X的化合物；
c)使式X的化合物与1，1’-羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)在二甲基甲酰胺的存在下接触，然后使得到的混合物在四氢呋喃中与NH2CH3接触，以产生具有下述结构的式IX的化合物
d)使式IX的化合物与具有下述结构的化合物在碳酸钾和N-甲基吡咯烷酮的存在下接触
本发明的第四实施方式提供了选自下述的新型中间体 3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯； (+)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯； 3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺 3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸； (-)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸；和 (-)-1-(5-(1H-咪唑-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-溴-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮， 或它们的可药用盐。
具体实施例方式 本发明的化合物和盐可从本领域通常可用的材料来制备。
术语“烷基”是指具有1～8个碳原子的直链或支链烃基，其包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“芳基”是指含有至少一个芳环的芳烃环体系。芳环可以任选地与其它芳烃环或非芳烃环稠合或以其它方式连接。芳基的例子包括例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚满基和联苯基。
术语“IA族金属”也称为碱金属，并且包括例如锂、钠和钾。
术语“IIA族金属”也称为碱土金属，并且包括例如钙、钡、锶、镁。
术语“可药用”在本说明书中作为形容词使用，其表示所修饰的名词适于用作药物产品或用作药物产品的一部分。
至于词语“包括”或“包含”或“含有”在本专利(包括权利要求书)中的使用，这些词语的使用基于下述基础及清楚的理解它们意欲被解释为包含性而非排他性的，并且申请人的意图为这些词语的每一个在解释包括权利要求在内的本专利时都具有这样的理解。
下面是本文中使用的各种缩写的定义 MHz是兆赫(Megahertz)。
Hz是赫兹(Hertz)。
J是偶联常数(Coupling Constant)。
m/z是质量与电荷比(mass to charge ratio)。
℃是摄氏度。
g是克。
mg是毫克。
mmol是毫摩尔。
mL是毫升。
μL是微升。
M是摩尔。
HPLC是高效液相色谱。
“DMAC”是N，N-二甲基乙酰胺。
“DMAP”是二甲氨基吡啶。
“DMF”是二甲基甲酰胺。
“DMI”是1，3-二甲基咪唑烷酮(1，3-dimethylimidazolidinone)。
“DMPU”是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1，3-dimethyl-3，4，5，6-tetra-2(1H)-pyrimidinone)。
“DMSO”是二甲亚砜。
“ee”是对映体过量(enantiomer excess)。
“HCl”是盐酸。
“MTBE”是甲基·叔丁基醚(methyl tert-butyl ether)。
“NMP”是1-甲基-2-吡咯烷酮。
“TEA”是三乙胺。
“TFA”是三氟乙酸。
“THF”是四氢呋喃。
一般合成 本申请部分涉及制备式I的化合物的方法
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基；且R4是H或C1-C6烷基；R5是H、C1-C6烷基或芳基；或者R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
式I的化合物可以通过下述外消旋途径(途径1)或手性途径(途径2)来制备。
本发明所述的化合物可以作为阻转异构体(atropisomer，即手性旋转异构体)而存在。本发明包括外消旋和拆分的阻转异构体。在一些实施方式中，一种阻转异构体相对于另一种是优选的。在外消旋途径中，优选的阻转异构体可通过手性柱色谱来分离。在手性途径中，通过利用选择性酶致水解方法消除了对手性柱色谱的需要。
在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式I的外消旋化合物的方法。途径1大体呈现在方案1中。
方案1
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基或芳基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基；且R4是H或C1-C6烷基；R5是H、C1-C6烷基或芳基；或R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
式V的化合物的制备-方法1 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式V的化合物的方法，所述方法包括使式VI的化合物与式VII的化合物在至少一种溶剂的存在下接触。
其中R1是C1-C6烷基或芳基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；且R3是卤素或C1-C6烷基。
通常，使式VI的化合物与式VII的化合物在至少一种溶剂和碱的存在下接触。
该方法通常在约30℃至约300℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约45℃至约150℃。在另一实施方式中，所述温度是约60℃至约100℃。
该方法通常进行约4小时至约60小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约2小时至约40小时。在另一实施方式中，所述时间是约15小时至约25小时。
所述溶剂是极性溶剂或非极性溶剂。可用的极性溶剂的例子包括乙二醇和三氟乙醇。可用的非极性溶剂的例子包括二氯苯、二甲苯和二苯醚。在一个实施方式中，所述溶剂是二氯苯、二甲苯、二苯醚、乙二醇或三氟乙醇。在另一实施方式中，所述溶剂是三氟乙醇或乙二醇。在另一实施方式中，所述溶剂是乙二醇。
在一个实施方式中，所述碱是无机碱或有机碱。在一个实施方式中，所述碱是IA族或IIA族金属的碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐，例如碳酸钾、叔丁醇钾或碳酸氢钠。在一个实施方式中，所述碱是例如受阻叔胺，诸如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺(TEA)或二甲氨基吡啶(DMAP)。在一个实施方式中，所述碱是碳酸钾。
式V的化合物的制备-方法2 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式V的化合物的方法，所述方法包括使式VII的化合物与式VIII的化合物接触。
其中R1是C1-C6烷基或芳基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；且R3是卤素或C1-C6烷基。
通常，使式VII的化合物与式VIII的化合物在至少一种溶剂和酸的存在下与式VIII的化合物接触。
该方法通常在约0℃至约250℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约5℃至约100℃。在另一实施方式中，所述温度是约15℃至约60℃。
该方法通常进行约0.01小时至约10小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约0.5小时至约7小时。在另一实施方式中，所述时间是约1小时至约7小时。
所述溶剂是极性溶剂或非极性溶剂。可用的极性溶剂的例子包括乙酸、低级烷基羧酸(lower alkyl carboxylicic acid)和二甲基甲酰胺。可用的非极性溶剂的例子包括二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基·叔丁基醚、乙醚、甲苯和二氯甲烷。在一个实施方式中，所述溶剂是二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基·叔丁基醚、乙醚、乙酸或低级烷基羧酸、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。在一个实施方式中，所述溶剂是二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷。在一个实施方式中，所述溶剂是二氧杂环己烷。
在一个实施方式中，所述酸是有机酸。在另一实施方式中，所述有机酸是低级烷基羧酸或取代的低级烷基羧酸，或者是诸如对甲苯磺酸或甲磺酸的磺酸。在一个实施方式中，所述磺酸是甲磺酸。
式VIII的化合物的合成 制备式VIII的化合物的方法包括使麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)与双烯酮(diketene)在碱和至少一种溶剂的存在下接触。
下述步骤类似于在文献Kang，J；Kim，Y；Park，M；Lee，C.；Kim，W.Synthetic Communications(1984)，14(3)，265-9中报道的步骤。
该方法通常在约0℃至约100℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约5℃至约50℃。在另一实施方式中，所述温度是约20℃至约25℃。
该方法通常进行约0.01小时至约25小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约0.5小时至约10小时。在另一实施方式中，所述时间是约1小时至约5小时。
在一个实施方式中，所述碱是有机碱或无机碱。可用的无机碱的例子包括IA族或IIA族金属的碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐，诸如碳酸钾、叔丁醇钾和碳酸氢钠。可用的有机碱的例子包括三乙胺(TEA)、二甲氨基吡啶(DMAP)和N，N-二异丙基乙胺。在一个实施方式中，所述碱是碳酸钾、TEA或DMAP。在另一实施方式中，所述碱是TEA。
步骤1-卤化 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式IV的化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物与卤化试剂接触。
其中R1是C1-C6烷基或芳基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；且R3是卤素或C1-C6烷基。
通常，使式V的化合物与卤化试剂在至少一种溶剂的存在下接触。
该方法通常在约-40℃至约50℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约-15℃至约20℃。在另一实施方式中，所述温度是约-10℃至约10℃。
该方法通常进行约0.5小时至约10小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约1.5小时至约5小时。在一个实施方式中，所述时间是约1小时至约3小时。
在一个实施方式中，所述溶剂是极性溶剂。可用的例子包括乙腈、乙酸或含有助溶剂(co-solvent)如水或低级烷基醇的乙酸。在一个实施方式中，所述溶剂是例如乙腈、乙酸或含有助溶剂如水或低级烷基醇的乙酸。在一个实施方式中，所述溶剂是是乙酸/水溶液。在另一实施方式中，所述溶剂是乙腈。
所述卤化试剂可以是纯的或者是溶液。在一个实施方式中，所述卤化试剂是溴化或氯化试剂。在一个实施方式中，所述溴化或氯化试剂是例如苯基三乙基三溴化铵(phenyl triethylammonium tribromide)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-溴琥珀酰亚胺、溴化吡啶鎓、过溴化物、溴、二溴三苯基膦、氯化溴、N-溴乙内酰脲、N-溴己内酰胺、N-氯代琥珀酰亚胺、次氯酸钠、氯、硫酰氯、溴化铜、五氯化磷或次氯酸叔丁酯。在一个实施方式中，溴化或氯化试剂是1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、溴、氯化溴或氯。在另一实施方式中，溴化试剂是溴。在另一实施方式中，溴化试剂是1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
卤化可以在酸的存在下进行。在一个实施方式中，所述酸是有机酸或无机酸。可用的酸的例子包括四氟硼酸、氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸、硫酸和磷酸。在一个实施方式中，所述酸是四氟硼酸。
步骤2-苄基化 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式III的化合物的方法，所述方法包括使式IV的化合物与取代苄基卤接触。
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基或芳基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基。
通常，使式IV的化合物与取代苄基卤在至少一种溶剂和碱的存在下接触。
该方法通常在约0℃至约200℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约15℃至约100℃。在另一实施方式中，所述温度是约25℃至约75℃。
该方法通常进行约0.5小时至约40小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约1小时至约10小时。在另一实施方式中，所述时间是约1小时至约5小时。
在一个实施方式中，所述取代苄基卤是
其中卤素是氯、溴或碘；且X2、X3、X4、X5和X6独立地是H、卤素或C1-C6烷基。在一个实施方式中，所述卤素取代的苄基卤是例如2，4-二氟苄基溴、2，3-二氟苄基溴、2，5-二氟苄基溴、2，4-二氟苄基氯、2，3-二氟苄基氯或2，5-二氟苄基氯。在另一实施方式中，所述卤素取代的苄基卤是2，4-二氟苄基氯。在另一实施方式中，所述卤素取代的苄基卤是2，4-二氟苄基溴。
在一个实施方式中，所述溶剂是极性非质子溶剂。在一个实施方式中，极性非质子溶剂是例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基咪唑烷酮(DMI)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在另一实施方式中，极性非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。在另一实施方式中，所述溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
在一个实施方式中，所述碱是有机碱或无机碱。可用的无机碱的例子包括IA族或IIA族金属的碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐，诸如碳酸钾、叔丁醇钾和碳酸氢钠。可用的有机碱的例子包括三乙胺(TEA)、二甲氨基吡啶(DMAP)和N，N-二异丙基乙胺。在一个实施方式中，所述碱是碳酸钾、叔丁醇钾或碳酸氢钠。在另一实施方式中，所述碱是碳酸钾。
步骤3-水解 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式II的化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物与碱接触。
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基或芳基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基。
通常，使式III的化合物与碱在至少一种溶剂的存在下接触。
该方法通常在约10℃至约100℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约20℃至约80℃。在另一实施方式中，所述温度是约40℃至约75℃。
该方法通常进行约0.5小时至约40小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约1小时至10小时。在另一实施方式中，所述时间是约1小时至约5小时。
在一个实施方式中，所述碱是无机碱。可用的无机碱的例子包括IA族或IIA族金属的氢氧化物碱或碳酸盐碱，诸如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钠。在一个实施方式中，所述碱是氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯或氢氧化钠。在一个实施方式中，所述碱是氢氧化钠。
在一个实施方式中，所述溶剂是一种溶剂。在另一实施方式中，所述溶剂包括两种或多种溶剂的混合物。在一个实施方式中，所述溶剂是例如含有或不含水混溶性有机助溶剂的水，所述水混溶性有机助溶剂的例子是低级烷基醇、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜(DMSO)。在一个实施方式中，所述溶剂是水。在一个实施方式中，所述溶剂包含乙腈和水。
在另一实施方式中，式III的化合物可以在非水条件下用蛋白水解酶或亲核试剂来水解。
步骤4-酰胺化 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物与合适的活化试剂反应，然后使得到的混合物与合适的伯胺或仲胺接触以产生式I的化合物。
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基；且R4是H或C1-C6烷基；R5是H、C1-C6烷基或芳基；或R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
通常，使式II的化合物与活化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，然后使得到的混合物与胺接触。
该方法通常在约0℃至约50℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约1℃至约25℃。在另一实施方式中，所述温度是约5℃至约15℃。
该方法通常进行约0.01小时至约35小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约0.5小时至约10小时。在另一实施方式中，所述时间是约1至约5小时。
活化试剂是活化羧酸的试剂。活化意指提高羧酸的亲电子性，从而增加其对亲核攻击的反应性。在一个实施方式中，所述活化试剂是羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、苯基三乙基三溴化铵、溴化吡啶鎓、过溴化物、溴、二溴三苯基膦、氯化溴、N-溴乙内酰脲或N-溴己内酰胺。在一个实施方式中，所述活化试剂是羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。在一个实施方式中，所述活化试剂是草酰氯。在另一实施方式中，所述活化试剂是羰基二咪唑。
所述溶剂是极性溶剂或非极性溶剂。可用的极性溶剂的例子包括二甲基甲酰胺、乙酸和低级烷基羧酸。可用的非极性溶剂的例子包括二氯乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基·叔丁基醚、乙醚和甲苯。在一个实施方式中，所述溶剂是例如二甲基甲酰胺、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基·叔丁基醚或甲苯。在一个实施方式中，所述溶剂是二甲基甲酰胺、二氯乙烷、四氢呋喃或二氧杂环己烷。在另一实施方式中，所述溶剂是二氯乙烷。在一个实施方式中，所述溶剂是二甲基甲酰胺。
在一个实施方式中，所述胺是HNR4R5，其中R4是H或C1-C6烷基；且R5是H、C1-C6烷基或芳基；或者R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基、或卤素。在一个实施方式中，R4是H。在一个实施方式中，R5是C1-C6烷基。在一个实施方式中，所述胺是甲胺。通常，胺在添加之前与溶剂结合。在一个实施方式中，所述溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃或水。在另一实施方式中，所述溶剂是甲醇、四氢呋喃或水。在一个实施方式中，所述溶剂是四氢呋喃。在一个实施方式中，所述胺是甲胺在四氢呋喃中的溶液。
任选地，酸可用于引起(work up)反应。在一个实施方式中，所述酸是有机酸或无机酸。可用的酸的例子包括乙酸、柠檬酸、HCl和硫酸。在一个实施方式中，所述酸是乙酸、柠檬酸、HCl或硫酸。在一个实施方式中，所述酸是HCl、乙酸或硫酸。在一个实施方式中，所述酸是HCl。
式I的化合物可通过过滤或者通过标准萃取或蒸发方法来分离。
本领域技术人员可以意识到使用混合酸酐中间体如低级烷基羧酸酐中间体或酰基咪唑中间体来代替酰基氯中间体制备该产物的可替代方案。混合酸酐中间体可利用典型的氯甲酸烷基酯在典型的受阻胺碱的存在下来合成。酰基咪唑中间体可利用试剂如羰基二咪唑来合成。
步骤的顺序可以以几种可能的方式重新排列。在一个实施方式中，水解和酰胺化可以在苄基化步骤之前进行。
在另一实施方式中，本发明提供了按照途径2来制备富含对映体(enantiomerically enriched)的混合物或仅制备式I的化合物的单一对映体的方法。途径2概括呈现在方案2中。
方案2
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基或芳基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基；且R4是H或C1-C6烷基；R5是H、C1-C6烷基或芳基；或R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
式V和IV的化合物可以如先前途径1所述般进行制备。
步骤1-蛋白酶反应 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式X的化合物的方法，所述方法包括使式IV的化合物与水解酶接触。
其中R1是C1-C6烷基或芳基，R2是H、卤素或C1-C6烷基，且R3是卤素或C1-C6烷基。
通常，使式IV的化合物在缓冲溶液的存在下与水解酶接触。
该方法通常在约5℃至约80℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约10℃至约60℃。在另一实施方式中，所述温度是约20℃至约40℃。
该方法通常进行约5小时至约100小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约25小时至约75小时。在另一实施方式中，所述时间是约30小时至约60小时。
该方法通常在约6至约12的pH进行。在一个实施方式中，pH是约8至约11。在另一实施方式中，pH是约9至约10。在另一实施方式中，pH是约9。
在一个实施方式中，所述缓冲溶液是无机缓冲溶液。在另一实施方式中，所述缓冲溶液是例如磷酸钾缓冲溶液或无机碳酸氢盐缓冲液。在一个实施方式中，所述缓冲溶液是磷酸氢二钾缓冲溶液。通常，缓冲溶液的摩尔浓度是大约1M。
在一个实施方式中，合适的酶溶液是水解酶如脂酶或蛋白酶。在一个实施方式中，所述水解酶产生过量的式X的化合物的(-)对映体。在一个实施方式中，特别可用的水解酶是那些产生至少80％对映体过量(enantiomeric excess)的(-)对映体的那些水解酶。在另一实施方式中，特别可用的水解酶是那些产生至少85％对映体过量的(-)对映体的那些水解酶。在另一实施方式中，特别可用的水解酶是那些产生至少90％对映体过量的(-)对映体的那些水解酶。在另一实施方式中，特别可用的水解酶是那些产生至少95％对映体过量的(-)对映体的那些水解酶。在另一实施方式中，特别可用的水解酶是那些产生至少99％对映体过量的(-)对映体的那些水解酶。在一个实施方式中，水解酶是芽孢杆菌蛋白酶溶液(
Novozyme，Bagsvaerd，Denmark)。
在一个实施方式中，水解酶产生作为外消旋混合物的式X的化合物。在另一实施方式中，水解酶产生过量的式X的化合物的(+)对映体。
在一个实施方式中，式X的化合物的(-)对映体是优选的。可以分离并去除式IV的化合物的(+)对映体。(+)对映体在典型的非质子有机溶剂中于约100℃至约300℃的温度可通过热异构化而再循环成外消旋混合物。
通常，使式IV的化合物的(+)对映体与高沸点非质子溶剂、卤化或取代的芳族或脂族溶剂接触。
所述高沸点非质子溶剂、卤化或取代的芳族或脂族溶剂可以是氯苯、苯甲醚、二氧杂环己烷、NMP、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
该方法通常在越0℃至约200℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约75℃至约150℃。在另一实施方式中，所述温度是约100℃至约140℃。
该方法通常进行约30小时至约200小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约20小时至约100小时。在另一实施方式中，所述时间是约50小时至约75小时。
步骤3-酰胺化 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式IX的化合物的方法，所述方法包括使式X的化合物与合适的活化试剂反应，然后使得到的混合物与合适的伯胺或仲胺接触以产生式IX的化合物。
其中X1是H、卤素或C1-C6烷基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基；且R4是H或C1-C6烷基；R5是H、C1-C6烷基或芳基；或R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
在一个实施方式中，式X和IX的化合物是(-)对映体。
通常，使式X的化合物在至少一种溶剂的存在下与活化试剂接触，然后使得到的混合物与胺接触。
该方法通常在约0℃至约100℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约10℃至约50℃。在一个实施方式中，所述温度是约15℃至约30℃。
该方法通常进行约0.1小时至约10小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约0.5小时至约5小时。在另一实施方式中，所述时间是约1小时至约3小时。
在一个实施方式中，所述活化试剂是羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、苯基三乙基三溴化铵、溴化吡啶鎓、过溴化物、溴、二溴三苯基膦、氯化溴、N-溴乙内酰脲或N-溴己内酰胺。在一个实施方式中，所述活化试剂是羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。在一个实施方式中，所述活化试剂是草酰氯。在另一实施方式中，所述活化试剂是羰基二咪唑。
所述溶剂是极性溶剂或非极性溶剂。可用的极性溶剂的例子包括二甲基甲酰胺、乙酸和低级烷基羧酸。可用的非极性溶剂的例子包括二氯乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基·叔丁基醚、乙醚和甲苯。在一个实施方式中，所述溶剂是例如二甲基甲酰胺、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基·叔丁基醚或甲苯。在一个实施方式中，所述溶剂是二甲基甲酰胺、二氯乙烷、四氢呋喃或二氧杂环己烷。在另一实施方式中，所述溶剂是二氯乙烷。在一个实施方式中，所述溶剂是二甲基甲酰胺。
在一个实施方式中，所述胺是HNR4R5，其中R4是H或C1-C6烷基；且R5是H、C1-C6烷基或芳基；或者R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基、或卤素。在一个实施方式中，R4是H。在一个实施方式中，R5是C1-C6烷基。在一个实施方式中，所述胺是甲胺。通常，胺在添加之前与溶剂结合。在一个实施方式中，所述溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃或水。在另一实施方式中，所述溶剂是甲醇、四氢呋喃或水。在一个实施方式中，所述溶剂是四氢呋喃。在一个实施方式中，所述胺是甲胺的四氢呋喃溶液。
任选地，酸可用于引发反应。在一个实施方式中，所述酸是有机酸或无机酸。可用的酸的例子包括乙酸、柠檬酸、HCl和硫酸。在一个实施方式中，所述酸是乙酸、柠檬酸、HCl或硫酸。在一个实施方式中，所述酸是HCl、乙酸或硫酸。在一个实施方式中，所述酸是HCl。
步骤4-苄基化 在一个实施方式中，本发明提供了一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括使式IX的化合物与取代苄基卤接触。
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R2是H、卤素或C1-C6烷基；R3是卤素或C1-C6烷基；且R4是H或C1-C6烷基；R5是H、C1-C6烷基或芳基；或R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或者被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
在一个实施方式中，式IX和I的化合物是(-)对映体。
通常，使式IX的化合物在碱和至少一种溶剂的存在下与取代苄基卤接触。
该方法通常在约0℃至约200℃的温度进行。在一个实施方式中，所述温度是约25℃至约100℃。在另一实施方式中，所述温度是约50℃至约75℃。
该方法通常进行约0.5小时至约20小时的时间。在一个实施方式中，所述时间是约1小时至约10小时。在另一实施方式中，所述时间是约2小时至约4小时。
在一个实施方式中，所述取代苄基卤是
其中卤素是氯、溴或碘；且X2、X3、X4、X5和X6独立地是H、卤素或C1-C6烷基。在一个实施方式中，所述卤素取代的苄基卤是例如2，4-二氟苄基溴、2，3-二氟苄基溴、2，5-二氟苄基溴、2，4-二氟苄基氯、2，3-二氟苄基氯或2，5-二氟苄基氯。在另一实施方式中，所述卤素取代的苄基卤是2，4-二氟苄基氯。在另一实施方式中，所述卤素取代的苄基卤是2，4-二氟苄基溴。
在一个实施方式中，所述碱是有机碱或无机碱。可用的无机碱的例子包括IA族或IIA族金属的碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐，诸如碳酸钾、叔丁醇钾和碳酸氢钠。可用的有机碱的例子包括三乙胺(TEA)或二甲氨基吡啶(DMAP)；以及受阻胺诸如N，N-二异丙基乙胺。在一个实施方式中，所述碱是碳酸钾、叔丁醇钾或碳酸氢钠。在另一实施方式中，所述碱是碳酸钾。
在一个实施方式中，所述溶剂是极性非质子溶剂。在一个实施方式中，极性非质子溶剂是例如N，N-二甲基甲酰胺(N，N-二甲基甲酰胺)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基咪唑烷酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。在另一实施方式中，所述极性非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。在另一实施方式中，所述溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
在一个实施方式中，产物通过利用合适的溶剂和/或助溶剂系统进行研磨或沉淀来纯化。在一个实施方式中，所述溶剂是甲醇、1-丁醇、乙醇、乙酸乙酯或2-丙醇。在一个实施方式中，所述溶剂是甲醇、乙醇或乙酸乙酯。在一个实施方式中，所述溶剂是甲醇。
本领域技术人员将意识到步骤顺序可以以可选顺序发生。方案6描绘了一些可能的顺序。
方案6
顺序1卤化、水解、酰胺化。顺序2水解、卤化、酰胺化。顺序3水解、酰胺化、卤化。顺序4以3-氨基-4-甲基苯甲酸开始、酰胺化、卤化。注意，所有这些方法中的最终步骤都是苄基化步骤。
在一个实施方式中，本发明提供了新型中间体。在一个实施方式中，所述化合物选自 3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯； (+)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯； 3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺； 3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸； (-)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸；和 (-)-1-(5-(1H-咪唑-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-溴-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮； 或它们的可药用盐。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。取决于特定化合物，化合物的盐因该盐的一种或多种物理性质而可能是有利的，所述一种或多种物理性质诸如在不同的温度和湿度条件下的增强的药物稳定性，或者在水或油中的所需溶解度。在一些情况下，化合物的盐也可用作分离、纯化和/或拆分该化合物的助剂/辅助手段。
无毒可药用盐包括但不限于无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸和硝酸的盐，或者有机酸如甲酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、水杨酸和硬脂酸的盐。类似地，可药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵离子。本领域技术人员将意识到多种无毒可药用盐。
本发明描述的化合物可作为阻转异构体即手性旋转异构体存在。这些化合物可以是例如外消旋物、手性非外消旋或非对映体。在这些情况下，单一对映体即旋光体可以由不对称合成或者由外消旋物的拆分获得。外消旋物的拆分可以通过常规方法完成，所述常规方法诸如在拆分剂的存在下结晶；使用例如手性HPLC柱进行色谱法；热拆分或动力学拆分；或利用拆分试剂产生非对映体而得到外消旋混合物，通过色谱法或选择结晶分离该非对映体，以及除去拆分试剂以产生对映体富集形式的原始化合物。任何上述方法可以重复或相结合以增加化合物的对映体纯度。
本发明描述的化合物可作为阻转异构体即手性旋转异构体存在。本发明包括外消旋阻转异构体和拆分阻转异构体。下述图解总体显示了可作为阻转异构体及其两种可能的阻转异构体(A)和(B)存在的化合物(Z)。该图解也显示了费歇尔投影式的每一种阻转异构体(A)和(B)。在该图解中，R3和X1具有如式I所述的相同定义，Rp’是R2定义中的取代基，Rp是CONR4R5定义中的取代基，且D表示取代的苄氧基。
当富含对映体时，一种对映体以高于另一种对映体的量存在，并且富含的程度可通过对映体过量(“ee”)的表达式来定义，所述表达式定义为100(2x-1)，其中x是对映体混合物中主要对映体的摩尔分数(例如，20％ee对应于60∶40的对映体之比)。
具体实施例 下述实施例仅仅是示例性的，而非以任何方式限定本公开的其余部分。
实施例1 方案7和8描绘了在实施例1中描述的总体合成。
方案7
方案8
制备(-)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(1)的外消旋方法如下所述 利用吡喃酮6来合成3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(5)
将4-羟基-6-甲基吡喃酮(6)(1.18kg，9.34mol)、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(7)(1.0kg，6.21mol)、催化剂K2CO3(102gm，0.74mol)和2L三氟乙醇混合，在氮气中加热至80～87℃并保持22小时。反应完成后，将混合物冷却至65℃，加入11.3L乙酸乙酯并使溶液逐渐冷却至5～10℃。收集产物，用2L乙酸乙酯洗涤，产生约55％分离收率(isolatedyield)的3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
可选地，可使用5-(1-羟基-3-氧代亚丁基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(8)来如下制备3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(5)。
将3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(7)(2.0g，12.1mmol)和5-(1-羟基-3-氧代亚丁基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(8)(3.86g，16.94mmol，1.4当量)在二氧杂环己烷(20mL)中的混合物加热回流5分钟，并冷却至50℃。然后用1.16g甲磺酸处理混合物，并加热回流5分钟。液相色谱显示反应(环化)基本完全。将混合物倒入60mL碎冰-水中，并搅拌1.5小时。过滤沉淀，用水洗涤并风干，得到2.47g(75％收率)产物。
上述步骤是在文献Kang，J；Kim，Y；Park，M；Lee，C.；Kim，W.Synthetic Communications(1984)，14(3)，265-9中所述步骤的变化形式。基本上，使麦德鲁姆酸与双烯酮在二氯甲烷中在TEA的存在下于20-25℃反应2小时，产生80％的5-(1-羟基-3-氧代亚丁基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(8)。
3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4)的合成
将3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(5)(1.6kg，5.85mol)在6.4L乙酸/1.6L水中的悬浮液冷却至15℃。制备973g溴在1.6L乙酸中的溶液，并通过滴液漏斗将其缓慢加至反应中。在添加溴的过程中，混合物变均匀之后形成白色沉淀。在添加完成之后，将混合物继续搅拌15分钟。用16L水稀释该混合物；过滤产物并用12L水洗涤，随后用9.6L冷乙腈(0～5℃)洗涤。干燥固体，产生1.85kg(90％)产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80(s，3H)，2.04(s，3H)，3.86(s，3H)，6.15(s，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz)，7.73(s，1H)，7.98(d，J＝8.1，1H)，11.6(bs，1H)。C15H14BrNO4的分析计算值C，51.16；H，4.01；N，3.98。实验值C，50.83；H，4.02；N，4.00。
3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(3)的合成
在氮气中将3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4)(1.9kg，5.4mol)、N，N-二甲基甲酰胺(4.8L)和粉状K2CO3(1.1kg，8.1mol)混合在一起并加热至55℃。以一定速率添加2，4-二氟苄基氯(964g，5.9mol)，该速率使温度保持低于65℃。添加之后，将混合物在65℃加热3.5小时。3小时后反应结束，加入19L水将反应混合物冷却至20～25℃。过滤固体并用15L水洗涤。粗产物随后通过在回流的甲醇(4L)中研磨来纯化。冷却混合物并过滤固体，产生2.32kg(90％)产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.11(s，3H)，3.87(s，3H)，5.25(s，2H)，6.11(s，1H)，6.88(dt，J＝4.8，1.8Hz，1H)，6.96(t，J＝4.8Hz，1H)，7.42(d，J＝6Hz，1H)，7.59(q，J＝4.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.02(d，J＝6Hz，1H)。C22H18BrF2NO4的分析计算值C，55.25；H，3.79；N，2.93。实验值C，55.34；H，3.83；N，3.14。
3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(2)的制备
在氮气中将3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(3)(3.4kg，7.1mol)、2.5M NaOH(3.1L.7.8mol)、CH3CN(12L)和8.6L水混合在一起并加热至60℃。一旦混合物变均匀，则将该混合物搅拌另一小时。将反应混合物冷却至20℃，然后以下述速率用865ml浓HCl对其进行处理，所述速率使得温度维持低于25℃。在HCl添加完成之后，将混合物继续搅拌一小时。过滤产物并用12L CH3CN洗涤，干燥，产生2.87kg(87％)加合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(q，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(dt，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.7(s，1H)，5.4(s，2H)，2.14(s，3H)，2.02(s，3H)(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.15(s，3H)，1.91(s，3H)。ES-HRMS m/z 464.0275(C21H17BrF2NO4的M+H calcd要求464.0304)。C21H16BrF2NO4的分析计算值C，54.33；H，3.47；N，3.02。实验值C，54.40；H，3.42；N，3.17。
(-)3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(1)的制备
将3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(2)(1.4kg，3.0mol)悬浮在含有28ml N，N-二甲基甲酰胺的7L四氢呋喃中并冷却至5℃。以下述速率向反应器中添加草酰氯(368ml，4.22mol)并控制气体放出，所述速率使得温度保持在10℃之下。在加入草酰氯之后，使反应混合物升至室温。当混合物变均匀时反应完成。将反应混合物排放到单独的容器中并静置。向反应器中加入40％甲胺(4.4L，50.3mol)和2.6L水，并冷却至5℃以下。然后以下述速率将反应混合物加至冷却的甲胺溶液中，所述速率使温度保持在15℃以下。一旦添加完成，使混合物升至室温并继续搅拌30分钟。向混合物中加入12.6L水并继续搅拌一小时。过滤产物并用10L水洗涤，产生1.25kg(90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(bs，1H)，7.88(dd，J＝1.2，5.7Hz，1H)，7.68(q，J＝5.1Hz，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(bs，1H)，7.29(dt，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.16(dt，J＝1.8，76.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.18(s，1H)，5.33(s，2H)，3.32(s，3H)，1.97(s，3H)，1.88(s，3H)。C21H17BrF2N2O3+0.66EtOH+0.1H2O的分析计算值C，54.11；H，4.30；N，5.65。实验值C，54.03；H，4.59；N，5.79。
然后使用手性固定相如Chiralcel OJTM或
ADTM(DaicelChemical Industries，日本)，使用甲醇或乙醇作为流动相，色谱分离所产生的外消旋产物3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(1)，以便分离相应的(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(1)。
实施例2 方案9描绘了在实施例2中描述的总体合成。
方案9
在外消旋的3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺的方法的开发之后，已经开发了直接制备(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺的方法，其如下所述 步骤1
将4-羟基-6-甲基吡喃酮(6)(6.71kg，53.2mol)、甲基-3-氨基-4-甲基苯甲酸酯(7)(4.50kg，27.2mol)、催化剂K2CO3(0.54kg，3.91mol)、乙腈(6.14L)和乙二醇(6.14L)在氮气中混合，并真空蒸馏去除乙腈。将反应在65℃搅拌18～24小时。在反应后，将混合物冷却至25℃。将1∶1乙腈/水溶液(各6.14L)添加至混合物。将该混合物搅拌90分钟并冷却至0℃。收集产物，用1∶1乙腈/水溶液(各3.4L)洗涤，并干燥，产生60％分离收率的3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(5)。
步骤2
将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.375kg，4.81mol)在乙腈(11.5L)中的溶液加至3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(5)(2.50kg，9.15mol)在乙腈(4.8L)中的溶液中。以下述速率加入该溶液，所述速率使得将-10℃以下的温度维持90至180分钟。在反应完成之后经由蒸馏去除部分乙腈(约6L)。加水(7.9L)使产物沉淀并将其过滤，产生2.90kg(90％)的3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4)。
步骤3
使(±)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(4)(1kg，2.84mol)与1M磷酸氢二钾缓冲溶液(磷酸氢二钾(3.05kg，17.5mol)和水(16.4L))混合，并温暖至25℃。用10％NaOH溶液(约4.2L)将溶液的pH调节至9.1，随后加入
酶(Novozyme，Bagsvaerd，Denmark)，并温暖至30℃。搅拌约40～45小时后，利用6N HCl(2.3L)将溶液的pH调节为6.0并搅拌30分钟。得到的沉淀是下述酯(+)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(423mg)的未反应对映体，其通过过滤分离并用水洗涤。水相滤液用5.0L二氯甲烷洗涤。然后用2.1L的6N HCl将其进一步酸化以沉淀，并通过过滤分离富含旋光体的酸(-)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(10)。干燥后，获得1.3kg(理论的80％)产物。
步骤4
于环境温度将(-)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸(10)(1.50kg，4.44mol)、1，1’-羰基二咪唑(1.08kg，6.66mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合在一起。一旦认为活化反应结束，则以下述速率下添加在四氢呋喃(5.5L，11.1mol)中的2M甲胺溶液，所述速率使得温度保持低于30℃。随着反应达到完成，混合物变均匀。加入1N盐酸溶液(15.4kg)，以达到pH 3或更小。酸化以沉淀产物。将该产物过滤，用水洗涤并在60℃真空干燥过夜，产生(-)-3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(9)(1.56kg，4.44mol，纯度97％)。
步骤5
将3-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(9)(1kg，2.85mol)、碳酸钾(0.43kg，3.11mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(4.0L)和2，4-二氟苄基溴(0.71kg，3.42mol)混合在一起并在30℃加热2小时。经30至60分钟的时间用水(12.5L)稀释反应混合物，然后搅拌30至60分钟。过滤产物并用水洗涤。获得(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(1)(1.36kg，纯度95％，大于99％ee)。
然后纯化产物。将(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(1)(4.0kg，8.4mol)和甲醇(13L)混合在一起，使其达到60℃并搅拌1小时。过滤产物并用环境温度的甲醇(3.0L)洗涤，产生(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺(1)(2.9kg，6.1mol，98.4％纯度)。
上述实施方式的详述仅意图使本领域技术人员熟悉本发明、其原理以及其实际应用，这样本领域技术人员可以以其多种形式修改和应用本发明，以便他们可以最佳适合特定应用的要求。本发明因此不限于上述实施方式并且可以进行不同的修改。
权利要求
1.制备式I的化合物的方法
所述方法包括下述步骤
a)使式V的化合物
与卤化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，以产生式IV的化合物
b)使式IV的化合物与水解酶在缓冲溶液的存在下接触，以产生式X的化合物
c)使式X的化合物与活化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，然后使得到的混合物与胺接触以产生式IX的化合物
d)使式IX的化合物与取代苄基卤在碱和至少一种溶剂的存在下接触，以产生式I的化合物；
其中，
X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基或芳基；
R2是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是卤素或C1-C6烷基；和
R4是H或C1-C6烷基；
R5是H、C1-C6烷基或芳基；或
R4、R5和它们所连接的氮形成任选地不被取代或被1或2个基团取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟基烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其中式V的化合物
的制备包括使式VI的化合物
与式VII的化合物
在至少一种溶剂和碱的存在下接触，
其中
R1是C1-C6烷基或芳基；
R2是H、卤素或C1-C6烷基；以及
R3是卤素或C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中式V的化合物
的制备包括使式VII的化合物
与式VIII的化合物
在至少一种溶剂和酸的存在下接触，
其中
R1是C1-C6烷基或芳基；
R2是H、卤素或C1-C6烷基；以及
R3是卤素或C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物是(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺或其可药用盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺以80％的对映体过量存在。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤a中的所述卤化试剂是苯基三乙基三溴化铵、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-溴琥珀酰亚胺、溴化吡啶鎓、过溴化物、溴、二溴三苯基膦、氯化溴、N-溴乙内酰脲、N-溴己内酰胺、N-氯琥珀酰亚胺、次氯酸钠、氯、硫酰氯、溴化铜、五氯化磷或次氯酸叔丁酯。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤a中的所述溶剂是乙腈、乙酸或含有助溶剂如水、低级烷基醇或二氧杂环己烷的乙酸。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤b中的所述水解酶是脂酶或蛋白酶。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤b中的所述缓冲溶液是磷酸氢二钾缓冲溶液或无机碳酸氢盐缓冲溶液。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤c中的所述活化试剂是1，1’-羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、苯基三乙基三溴化铵、溴化吡啶鎓、过溴化物、溴、二溴三苯基膦、氯化溴、N-溴乙内酰脲或N-溴己内酰胺。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤c中的所述溶剂是二甲基甲酰胺、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基·叔丁基醚或甲苯。
12.如权利要求1所述的方法，其中步骤c中的所述胺是HNR4R5，其中R4是H且R5是C1-C6烷基。
13.如权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述取代苄基卤是
其中
卤素是氯、溴或碘；
X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地是H、卤素或C1-C6烷基。
14.如权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑烷酮或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
15.如权利要求1所述的方法，其中步骤d中的所述碱是碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸氢钠、三乙胺、二甲氨基吡啶或N，N-二异丙基乙胺。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是二氯苯、二甲苯、二苯醚、乙二醇或三氟乙醇。
17.如权利要求2所述的方法，其中所述碱是碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸氢钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或二甲氨基吡啶。
18.如权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基·叔丁基醚、乙醚、乙酸或低级烷基羧酸、二氯甲烷或二甲基甲酰胺。
19.如权利要求3所述的方法，其中所述酸是磺酸。
20.制备具有下述结构的式I的化合物的方法
所述方法包括下述步骤
a)使具有下述结构的式V的化合物
与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲在乙腈的存在下接触，以产生具有下述结构的式IV的化合物
b)使式IV的化合物与芽孢杆菌蛋白酶在磷酸钾缓冲溶液的存在下接触，以产生具有下述结构的式X的化合物
c)使式X的化合物与1，1’-羰基二咪唑在二甲基甲酰胺的存在下接触，然后使得到的混合物在四氢呋喃中与NH2CH3接触，以产生具有下述结构的式IX的化合物
d)使式IX的化合物与具有下述结构的化合物
在碳酸钾和N-甲基吡咯烷酮的存在下接触。
全文摘要
本发明一般涉及制备式I的化合物的方法，其中R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、X5、X6如本说明书中所定义。
文档编号C07D213/00GK101611006SQ200780051312
公开日2009年12月23日 申请日期2007年12月5日 优先权日2006年12月13日
发明者丹尼尔·杜克谢雷尔, 迈克尔·毛, 理查德·冯德恩布斯, 戈皮钱德·亚拉曼奇利, 拉杰帕·韦德亚纳森, 布赖恩·切卡尔, 乔治·克莱姆, 罗纳德·范德罗斯特, 兰迪·格林克 申请人:辉瑞产品公司