含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物及其制备方法

专利名称：含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有重要生物药理活性的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化 合物及其制备方法。
背景技术：
喹啉环是构成许多天然产物和具有重要药理活性的基本骨架。比如抗癌生
物碱喜树碱(camptothecin)用以治疗胃癌、头和颈肿瘤及膀胱癌。喜树碱的 结构为
许多特效的喹啉类化合物还广泛用于抗疟疾，抗高血压和血小板源生长因子受 体酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制剂。特别是一些多环喹啉类化合物具有重要的消 炎，抗肿瘤，抗菌作为缓激酶B1和B2受体抑制剂。因此丰富多环稠杂环喹啉 类衍生物的结构多样性、增强它们生物相容性对进一步开发其应用潜力具有重 要的意义。

发明内容
本发明的目的是要提供一种工艺简便而又有效的含有喹啉骨架的五环稠杂 环类化合物及其制备方法。
该含有喹啉环骨架的五环稠杂环类化合物,具体名称为8,9-亚甲基二氧-12H 苯射4，5]氧(硫)杂卓酮射l，2-b]喹啉类化合物，具有如下结构通式，其中X二O或S; R1， R2， RS可相同或不同，各自可代表氢或CM的垸基或烷氧 基，硝基，或卤原子。
该含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，反应过程为，
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其中，X二O或S; R1， R2， RS可相同或不同，各自可代表氢或CM的垸基或烷 氧基，硝基，或卤原子；
第一步为经一锅法制备中间体2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸 类化合物，即将金属钠加入到绝对乙醇中，待钠完全反应后，向其内分别加入 2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和不同取代的酚或硫酚，他们的比例关系 为1 1.2mmol金属钠3 5mL绝对乙醇1 mmol 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧 -3-喹啉酸乙酯1 mmol酚或硫酚，在85 。C下回流2 3小时使之发生Williamson 反应，然后对反应的产物不经分离提纯直接向该反应液中加入碱液再继续回流 2 3小时，使之发生水解反应，然后冷却，用稀盐酸酸化，抽滤固体粗产物， 95%乙醇重结晶，得到中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化 合物；
第二步为将中间体2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物加 入到酸脱水剂中，发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反应，反应2 5小时后， 倒置冰水中，饱和NaHC03溶液中和，乙醚萃取，最后用四氢呋喃-水重结晶制 得含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，由式IV制备式II 是经过一锅法制备的，其中使用的碱液可以是氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，
其碱液用量与2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯的比例关系为每lmmol 的2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯需要用到的碱液量为溶有8 10mmol 的KOH或NaOH的体积比为60%的乙醇水溶液4 6 mL。
上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，使用的酸脱水剂 可以是多聚磷酸或Eaton's reagent。
上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，当选择多聚磷酸 作为酸脱水剂时，反应温度要求在130 150 °C，多聚磷酸与2-苯氧(硫)甲基 -6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比为12g: lmmol。
上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，当选择Eaton' s reagent作为酸脱水剂时，反应温度要求在60 80 °C ， Eaton， s reagent与2-苯 氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比为3mL: 1 mmol。
上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，当垸基取代基为 叔丁基的2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物在多聚磷酸的作 用下发生分子内的Friedd-Crafts酰基化反应时，反应过程中，会发生叔丁基的 脱落，得到不带有叔丁基取代的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。
上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，当烷基取代基为 叔丁基的2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物在Eaton's reagent 作用下发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反应时，反应过程中，没有发生叔丁 基的脱落，得到带有叔丁基取代的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。
本发明的优点不但合成了新的含有喹啉骨架的五环稠杂环衍生物，而且 其工艺难度低，操作简便，产物分离容易，通过简单的相分离就可分开，且产物只需重结晶即可得到纯品。
具体实施例方式
实施例1
该含有喹啉环骨架的五环稠杂环类化合物，具体名称为8,9-亚甲基二氧-12// 苯并[4,5]氧(硫)杂卓酮并[l，2-b]喹啉类化合物，具有如下结构通式，<formula>formula see original document page 8</formula>其中X=O或S; R1， R2， RS可相同或不同，各自可代表氢或CL4的烷基或烷氧 基，硝基，或卤原子。
该含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，反应过程为，<formula>formula see original document page 8</formula>其中，X=O或S; R1， R2， RS可相同或不同，各自可代表氢或CM的垸基或烷 氧基，硝基，或卤原子；
第一步为经一锅法制备中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸 类化合物，即将金属钠加入到绝对乙醇中，待钠完全反应后，向其内分别加入 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和不同取代的酚或硫酚，他们的比例关系 为1 1.2mmol金属钠3 5mL绝对乙醇1 mmol2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧 -3-喹啉酸乙酯1 mmol酚或硫酚，在85 。C下回流2 3小时使之发生Williamson 反应，然后对反应的产物不经分离提纯直接向该反应液中加入碱液再继续回流 2 3小时，使之发生水解反应，然后冷却，用稀盐酸酸化，抽滤固体粗产物，95%乙醇重结晶，得到中间体2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化 合物；
第二步为将中间体2=苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物在 酸脱水剂作用下发生分子内的Friedel-Cmfts酰基化反应，反应2 5小时后，倒 置冰水中，饱和NaHC03溶液中和，乙醚萃取，最后用四氢呋喃-水重结晶制得 含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。
由式IV制备式II是经过一锅法制备的，其中使用的碱液可以是氢氧化钾溶 液或氢氧化钠溶液，其碱液用量与2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯的比 例关系为每lmmol的2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯需要用到的碱液 量为溶有8 10mmo1的KOH或NaOH的体积比为60%的乙醇水溶液4 6 mL。
使用的酸脱水剂可以是多聚磷酸或Eaton's reagent。当选择多聚磷酸作为酸 脱水剂时，反应温度要求在130 150 °C,多聚磷酸与2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比为12 g: lmmol;当选择Eaton， s reagent 作为酸脱水剂时，反应温度要求在60 80 °C， Eaton's reagent与2-苯氧(硫) 甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比为3 mL: 1 mmol。
当垸基取代基为叔丁基的2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化 合物在多聚磷酸的作用下发生分子内的Friedd-Crafts酰基化反应时，反应过程 中，会发生叔丁基的脱落，得到不带有叔丁基取代的含有喹啉骨架的五环稠杂 环类化合物。而当烷基取代基为叔丁基的2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物在Eaton， s reagent作用下发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反 应时，反应过程中，没有发生叔丁基的脱落，得到带有叔丁基取代的含有喹啉 骨架的五环稠杂环类化合物。 '
实施例2、 l-甲基-8， 9-亚甲基二氧-127/苯并[4，5]氧杂卓酮[l,2-b]喹啉的合成将O.l g金属钠加入16mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35g(4mmol)2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.43g (4mmol)邻甲酚，在85。C下回 流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0gKOH或1.5gNaOH的60X(v/v) 的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，lmol/L盐酸酸 化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-(2-甲基-苯氧 甲基)-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸。产率91%.
然后将得到的2-(2-甲基-苯氧甲基)-6， 7-亚甲二氧基-3-喹啉酸0.337 g (1 mmol)加入12g多聚磷酸(PPA)中，加热至130 °C，反应2小时，反应后稍 冷，置入冰水中，用饱和NaHC03溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并提取液， 蒸除乙醚，用四氢呋喃-水重结晶得1-甲基-8，9-亚甲基二氧-12//苯并[4,5]氧杂卓 酮[l,2-b]喹啉，产率47%。
实施例3、 3-甲基-8,9-亚甲二氧基-127/苯并[4,5]氧杂卓酮[l,2-b]喹啉的合成
将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35g (4 mmol) 2國 溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.43g (4mmol)对甲酚，在85。C下回 流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5gNaOH的60% (v/v) 的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，lmol/L盐酸酸 化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-(4-甲基-苯氧 甲基)-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率89 %.
然后将得到的2-(4-甲基-苯氧甲基)-6， 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.337 g (1 mmol)加入3mL Eaton's reagent中，加热至60 。C，反应3小时，反应后稍冷， 置入冰水中，析出固体粗产物，抽滤，95%乙醇重结晶得3-甲基-8,9-亚甲基二 氧-12i/苯并[4,5]氧杂卓酮[l，2-b]喹啉，产率60%。
实施例4、 l-甲氧基-8， 9-亚甲二氧基-12/Z苯并[4,5]氧杂卓酮[l,2-b]喹啉的合成将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35g (4 mmol) 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.50g (4mmo1) 2-甲氧基苯酚，在85 。C下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5g NaOH的60 % (v/v)的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L 盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-(2-甲 氧基-苯氧甲基)-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率93 %.
然后将得到的2-(2-甲氧基-苯氧甲萄-6， 7-亚甲二氧基-3-喹啉酸0.353g (1 mmol)加入12gPPA中，加热至130 °C，反应2小时，反应后稍冷，置入冰水 中，用饱和NaHC03溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并提取液，蒸除乙醚， 用四氢呋喃-水重结晶得l-甲氧基-8，9-亚甲基二氧-12/Z苯并[4，5]氧杂卓酮[l，2-b] 喹啉。产率45%。
实施例5、 2-甲氧基-8，9-亚甲二氧基-12/Z苯并[4，5]氧杂卓酮[l，2-b]喹啉的合成
将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35g (4 mmol) 2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.50g (4mmo1) 3-甲氧基苯酚，在85 。C下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5g NaOH的60 % (v/v)的乙醇水溶液20mL,再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L 盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-(3-甲 氧基-苯氧甲基)-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率88 %.
' 然后将得到的2-(3-甲氧基-苯氧甲萄-6， 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.353 g (1 mmol)加入3 mL Eaton's reagent中，加热至65 °C，反应3小时，反应后稍冷， 置入冰水中，析出固体粗产物，用95%乙醇重结晶得2-甲氧基-8,9-亚甲基二氧 -12//苯并[4，5]氧杂卓酮[1,2-1)]喹啉，产率57%。
实施例6、 3-甲氧基-8, 9-亚甲二氧基-127/苯并[4,5]氧杂卓酮[l,2-b]喹啉的合成将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35 g (4 mmol) 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.50g (4mmo1)对甲氧基苯酚，在85 r下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5g NaOH的60 % (v/v)的乙醇水溶液20mL,再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L 盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-(4-甲 氧基-苯氧甲基)-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率86 %.
然后将得到的2-(4-甲氧基-苯氧甲萄-6， 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.353g (1 mmol)加入3 mL Eaton'reagent，加热至70 °C，反应3小时，反应后稍冷，置 入冰水中，析出固体粗产物，抽滤，95%乙醇重结晶得3-甲氧基-8,9-亚甲基二 氧-12//苯并[4，5]氧杂卓酮[l，2-b]喹啉，产率65%。
实施例7、 8，9-亚甲二氧基-12i/苯并[4,5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉的合成
将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35 g (4 mmol) 2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.44g (4mmol)苯硫酚，在85。C下回 流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0gKOH或1.5gNaOH的60Q/^(v/v) 的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，lmol/L盐酸酸 化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-苯硫甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率92%.
然后将得到的2-苯硫甲基-6， 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.34g (1 mmol)加 入3mLEaton'reagent，加热至70 °C，反应2小时，反应后稍冷，置入冰水中， 析出固体粗产物，抽滤，95%乙醇重结晶得8,9-亚甲基二氧-12//苯射4,5]硫杂 卓酮[l,2-b]喹啉，产率64%。
实施例8、 3-甲基-8， 9-亚甲二氧基-127/苯并[4,5]硫杂卓酮[l，2-b]喹啉的合成 将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35 g (4 mmol) 2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.50 g (4 mmol)对甲基苯硫酚，在85 。C下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5g NaOH的60 % (v/v)的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L 盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-(4-甲 基-苯硫甲基)-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率87%.
然后将得到的2-(4-甲基-苯硫甲基)-6， 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.35 g (1 mmol)加入3 mL Eaton， reagent,加热至70 °C，反应2小时，反应后稍冷，置 入冰水中，析出固体粗产物，抽滤，95%乙醇重结晶得3-甲基-8，9-亚甲基二氧 -12//苯并[4,5]硫杂卓酮[1,2七]喹啉。产率67%。
实施例9、 8， 9-亚甲基二氧-12i/苯并[4,5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉和3-叔丁基-8， 9-亚甲基二氧-12/7苯并[4，5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉的合成
将0.1g金属钠加入16mL绝对乙醇中，待钠反应后，力B入1.35g(4mmo1) 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.60g (4 mmol)对叔丁基苯酚，在 85。C下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5g NaOH的 60% (v/v)的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L 盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得2-(4-叔 丁基-苯氧甲基)-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率81%.
然后将得到的2-(4-叔丁基-苯氧甲基)-6, 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.38 g (lmmol)加入12gPPA中，加热至145 °C，反应3小时，反应后稍冷，置入 冰水中，用饱和NaHC03溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并提取液，蒸除乙 醚，用四氢呋喃-水重结晶得8,9-亚甲基二氧-12/Z苯并[4,5]氧杂卓酮[l，2-b]喹啉， 产率44% 。或者将得到的2-(4-叔丁基-苯氧甲基)-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.38 g (1 mmol)和3 mL Eaton's reagent混合于10 mL圆底烧瓶中，在80 ""C下反应4小时，反应后倒入冰水中，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶 3-叔丁基-8,9-亚甲基二氧-12//苯并[4,5]硫杂卓酮[1,2七]喹啉，产率61%。
实施例10、 l-氯-8， 9-亚甲基二氧-12/f苯并[4，5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉和1-氯-3-叔丁基-8， 9-亚甲基二氧-12/7苯并[4，5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉
将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35 g (4 mmol) 2國 溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.74 g (4 mmol) 2-氯-4-叔丁基苯酚， 在85'C下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5gNaOH 的60% (v/v)的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得 2-(2-氯-4-叔丁基-苯氧甲基)-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率88 %.
然后将得到的2-(2-氯-4-叔丁基-苯氧甲基)-6， 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.413 g (lmmol)加入12gPPA中，加热至145 °C，反应2小时，反应后稍冷，置入 冰水中，用饱和NaHC03溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并提取液，蒸除乙 醚，用四氢呋喃-水重结晶得l-氯-8， 9-亚甲基二氧-12/7苯并[4,5]硫杂卓酮[l,2-b] 喹啉，产率47%。或者将2-(2-氯-4-叔丁基-苯氧甲基)-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸 0.413 g (lmmol)和3 mL Eaton's reagent混合于10 mL圆底烧瓶中，在80 。C下 反应5小时，反应后倒入冰水中，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇 重结晶1-氯-3-叔丁基-8, 9-亚甲基二氧-12/f苯并[4,5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉，产率 59%。
实施例11、 l-氟-8， 9-亚甲基二氧-127/苯并[4，5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉和1-氟-3-叔丁基-8， 9-亚甲基二氧-12H苯并[4,5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉
将O.l g金属钠加入16mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35g(4mmo1) 2國 溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.67 g (4 mmol) 2-氟-4-叔丁基苯酚，在85'C下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5gNaOH 的60% (v/v)的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得 2-(2-氯-4-叔丁基-苯氧甲基)-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率82%.
然后将得到的2-(2-氟-4-叔丁基-苯氧甲基)-6, 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.397 g (lmmol)加入12gPPA中，加热至150 °C，反应5小时，反应后稍冷，置入 冰水中，用饱和NaHC03溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并提取液，蒸除乙. 醚，用四氢呋喃-水重结晶得l-氟-8， 9-亚甲基二氧-12/f苯并[4,5]硫杂卓酮[l,2-b] 喹啉，产率40%。或者将得到的2-(2-氟-4-叔丁基-苯氧甲基)-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸0.397 g (lmmol)和3 mL Eaton's reagent混合于10 mL圆底烧瓶中，在 80 "C下反应5小时，反应后倒入冰水中，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95 %乙醇重结晶l-氟-3-叔丁基-8， 9-亚甲基二氧-127/苯并[4，5]硫杂卓酮[l,2-b]喹 啉，产率46%。
实施例12、 8， 9-亚甲基二氧-12//苯并[4，5]硫杂卓酮[l，2-b]喹啉和1-叔丁基-3-叔丁基-8， 9-亚甲基二氧-12F苯并[4,5]硫杂卓酮[l,2-b]喹啉
将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35 g (4 mmol) 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.83g (4mmo1) 2-叔丁基-4-叔丁基苯 酚,在85。C下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5gNaOH 的60% (v/v)的乙醇水溶液20mL，再继续回流2小时，反应后，室温冷却，1 mol/L盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得 2-(2-叔丁基-4-叔丁基-苯氧甲基)-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸，产率78 %.
然后将得到的2-(2-叔丁基-4-叔丁基-苯氧甲基)-6， 7-亚甲基二氧-3-喹啉酸 0.435 g (lmmol)加入12gPPA中，加热至145 °C，反应3小时，反应后稍冷，置入冰水中，用饱和NaHC03溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并提取液，蒸 除乙醚，用四氢呋喃-水重结晶得l-氟-8， 9-亚甲基二氧-12//苯并[4，5]硫杂卓酮 [1，2-b]喹啉，产率33%。或者将2-(2-叔丁基-4-叔丁基-苯氧甲基)-6, 7-亚甲基二 氧-3-喹啉酸0.435 g (lmmol)和3 mL Eaton's reagent混合于10 mL圆底烧瓶中， 在70 'C下反应3小时，反应后倒入冰水中，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用 95%乙醇重结晶l-叔丁基-3-叔丁基-8， 9-亚甲基二氧-12//苯并[4,5]硫杂卓酮 [1，2-b]喹啉，产率43%。
实施例13、 3-硝基-8，9-亚甲基二氧-12//苯并[4,5]氧杂卓酮并[1,2七]喹啉的合成
将0.1 g金属钠加入16 mL绝对乙醇中，待钠反应后，加入1.35g (4 mmol) 2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和0.56 g (4mmo1) 4-硝基苯酚，在85 °C 下回流反应2小时后，向该反应液中加入溶有2.0 g KOH或1.5g NaOH的60% (60X为体积比)的乙醇水溶液20mL,再继续回流2小时，反应后，室温冷却， lmol/L盐酸酸化至酸性，析出固体粗产物，抽滤，干燥，用95%乙醇重结晶得 2_(4-硝基-苯氧甲基)-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸。产率71%.
然后将得到的2-(4-硝基-苯氧甲基)-6， 7-亚甲二氧基-3-喹啉酸0.368 g (1 mmol)加入12gPPA中，加热至150 °C，反应5小时，反应后稍冷，置入冰水 中，用饱和NaHC03溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并提取液，蒸除乙醚， 用四氢呋喃-水重结晶得3-硝基-8,9-亚甲基二氧-12//苯并[4，5]氧杂卓酮并[1,2七] 喹啉。产率27%。
权利要求
1. 一种含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物，其特征是具体名称为8，9-亚甲基二氧-12H苯并[4，5]氧(硫)杂卓酮并[1，2-b]喹啉类化合物，具有如下结构通式，id="icf0001" file="S2008100111920C00011.gif" wi="70" he="19" top= "61" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X＝O或S；R1，R2，R3可相同或不同，各自可代表氢或C1-4的烷基或烷氧基，硝基，或卤原子。
2、 一种含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，其特征是反应过程为，<formula>formula see original document page 2</formula>其中，X二O或S; R1， R2， RS可相同或不同，各自可代表氢或CM的垸基或垸 氧基，硝基，或卤原子；第一步为经一锅法制备中间体2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸 类化合物，即将金属钠加入到绝对乙醇中，待钠完全反应后，向其内分别加入 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和不同取代的酚或硫酚，他们的比例关系 为1 1.2mmol金属钠3 5mL绝对乙醇1 mmol 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧 -3-喹啉酸乙酯1 mmol酚或硫酚，在85 。C下回流2 3小时使之发生Williamson 反应，然后对反应的产物不经分离提纯直接向该反应液中加入碱液再继续回流 2 3小时，使之发生水解反应，然后冷却，用稀盐酸酸化，抽滤固体粗产物， 95%乙醇重结晶，得到中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物；第二步为将中间体2-苯氧(硫)甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物加 入到酸脱水剂中，发生分子内的Friedd-Crafts酰基化反应，反应2 5小时后， 倒置冰水中，饱和NaHC03溶液中和，乙醚萃取，最后用四氢呋喃-水重结晶制 得含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。
3、 根据权利要求2所述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法， 其特征是由式IV制备式II是经过一锅法制备的，其中使用的碱液可以是氢氧 化钾溶液或氢氧化钠溶液，其碱液用量与2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙 酯的比例关系为每lmmol的2-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯需要用到 的碱液量为溶有8 10mmo1的KOH或NaOH的体积比为60%的乙醇水溶液4 6 mL。
4、 根据权利要求2所述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法， 其特征是使用的酸脱水剂可以是多聚磷酸或Eaton's reagent。
5、 根据权利要求4所述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法， 其特征是当选择多聚磷酸作为酸脱水剂时，反应温度要求在130 150 °C，多 聚磷酸与2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比为12 g: 1 mmolo
6、 根据权利要求4所述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法， 其特征是当选择Eaton， s reagent作为酸脱水剂时，反应温度要求在60 80 °C ， Eaton， s reagent与2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比 为3 mL: 1 mmolo
7、 根据权利要求2所述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法， 其特征是当垸基取代基为叔丁基的2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物在多聚磷酸的作用下发生分子内的Friedd-Crafts酰基化反应时，反 应过程中，会发生叔丁基的脱落，得到不带有叔丁基取代的含有喹啉骨架的五 环稠杂环类化合物。
8、根据权利要求2所述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法， 其特征是当烷基取代基为叔丁基的2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉 酸类化合物在Eaton， s reagent作用下发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反应时， 反应过程中，没有发生叔丁基的脱落，得到带有叔丁基取代的含有喹啉骨架的 五环稠杂环类化合物。
全文摘要
一种含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物及其制备方法，具有如右结构通式，其中X＝O或S；R¹，R²，R³可相同或不同，各自可代表氢或C_1-4的烷基或烷氧基，硝基，或卤原子。其制备方法为第一步经一锅法制备中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物；第二步为将中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物加入到酸脱水剂中，发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反应，反应2～5小时后，倒置冰水中，饱和NaHCO₃溶液中和，乙醚萃取，最后重结晶制得含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。优点是工艺难度低，操作简便，产物分离容易。
文档编号C07D491/00GK101289451SQ20081001119
公开日2008年10月22日 申请日期2008年4月21日 优先权日2008年4月21日
发明者孙曙光, 常明琴, 张朝花, 阳 李, 汤立军, 峰 高, 高文涛 申请人:渤海大学