专利名称：：恩替卡韦的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物的生产方法。
背景技术：
：由于病毒传染引起的健康问题影响面迅速扩大，目前已有多个机构对于抗病毒类药物投入了大量的研究。自1995年以来，每年都有23个抗病毒新品种上市，是抗病毒药物发展史上进展最迅速的药物，充分说明国际上为研制抗HBV药物已投入了巨大的人力、物力，以期克制这一危害人类健康的元凶。恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S，3R，4S*)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-l，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，其分子结构是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>恩替卡韦(entecavir)恩替卡韦最早于1997年在HepG2.2.15细胞中证实较拉米夫定对野生型HBV病毒具有更高的抑制活性，由美国百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制开发，2005年3月30由FDA正式宣布获准上市，成为第三个用于治疗乙型肝炎(HBV)的核苷类药物。第18届国际抗病毒研究会议(InternationalConferenceonAntiviralResearch)表明,恩替卡韦要优于最为常用的抗乙肝病毒药物拉米夫定(L纖ivudiiie)。美国FDA在2005年批准它用于慢性乙型肝炎的治疗，并有望很快在欧洲注册。恩替卡韦体外试验表明，恩替卡韦、拉米夫定和泛昔洛韦抑制HBV的半数有效浓度(EC50)分别为O.00375nmol/L、0.116fimo1/1^100mol/L。在3个与抗病毒药物拉米夫定(lamivudi2ne)进行随机、双盲对照、多中心的临床研究中，慢性乙肝患者分别接受恩替卡韦0.5mg、l.Omg(qd)或拉米夫定(该药是目前全球最为常用的口服抗乙肝病毒药物)100mg(qd)治疗48周。结果显示，恩替卡韦治疗组患者的组织学改善率、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)阴转率以及ALT(血清转氨斷复常率可分别达到72%、69%、78%，均明显优于拉米夫定，显著减缓了因病毒复制而致的慢性乙肝的发展；在组织学、病毒学、生化应答方面，恩替卡韦治疗均明显优于拉米夫定；经过两年的治疗，使用恩替卡韦的病人中81%HBVDNA载量低于300拷贝/mL，拉米夫定组为39%。恩替卡韦是一个具有生物活性的核苷类似物化合物，从它的结构我们可以看出，它可以由一个手性环戊垸的碳环与嘌呤母核对接而成。在国内外，有关它合成路线的专利及文献较多，但普遍存在原料不易得到、成本高、得率低、反应复杂等缺陷。
发明内容本发明的目的在于提供一种工艺简单、原料易得的恩替卡韦的合成方法。本发明的技术解决方案是1、一种恩替卡韦的合成方法，其特征是依次包括下列步骤(1)将2-氨基-6-氯嘌呤与节醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-O，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2)将Ente-l与Ente-0在LiH和DMF存在下，反应制得Ente-2，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(3)将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲垸在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(4)将Eiite-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(5)将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下，反应制得Ente-5，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ente-7试剂是THF与锌、二溴甲垸在TiCW存在下反应制得，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(6)将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6，反应式-OBnH3'COPh3COHC1、CH3OHNHCPh3OCH3THFBnO、、、H〇O.NHBnO、、、、Ente-fEnte-6(7)将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦，反应式oHO，BC13.CH2C12、n,、nh2CH2CI2HO+i。、\cOH20Ente-6Entecsvir本发明原料易得，工艺简单，生产成本低，操作方便。下面结合实施例对本发明作进一步说明。具体实施例方式1.Ente-0的制备将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0，反应式Ente-0具体操作在反应瓶中，加入400gNaH和12L1，4-二氧六环，向其中滴加1040g苄醇，室温搅拌反应lh(小时)，加入800g2-氨基-6-氯嘌呤，加毕，升温至回流，反应48h，停止加热，将反应液加入50L冰水中，搅拌析出固体，过滤去固体，将滤液保持l(TC，将滤液用冰醋酸调节pH值为67，，析出固体，过滤，甲醇洗涤滤饼，固体干燥得Ente-O。2.Ente-2的制备将Ente-l与Ente-0在LiH和DMF存在下，反应制得Ente-2，反应式投料:名称投料Ente-0720gEnte-l720gLiH12.6gDMF10L+BnOEnte-1OBnEnte-0具体操作在氮气氛围下，向反应瓶中加入720gEnte-0和5L的DMF，搅拌下，加入LiH，加毕室温继续搅拌15min，升温至60°C。将Ente-l(IS-(lct，2P，3a，5e)-3-苯甲氧基_2-[(4-甲氧基苯基)二苯甲氧基甲基]-6-氧杂二环[3，1，0]己烷)溶于5L的DMF的溶液滴加到上面的反应液中，滴毕，搅拌反应15min，加热至125'C继续反应2h。加入40L冰水，焊拌后以12LX3乙酸乙酯提取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得Ente-2。3.Ente-3的制备将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>投料:名称投料Ente-2560g三乙胺132g(4-甲氧基)苯基二苯272g基氯甲烷CH2C12具体操作在氮气氛围下，向反应瓶中加入560gEnte-2和4LCH2C12，搅拌，滴加132g三乙胺，滴加(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷的4LCH2Cl2溶液，滴毕搅拌反应3h，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得Ente-3。4.Ente-4的制备将Ente-3与叔丁醇、二氯甲垸在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4，反应式投料:名称投料Ente-33500gD-M(15%)1750g叔丁醇220ml二氯甲烷具体操作在氮气氛围下，向反应瓶中加入350.0gEnte-3和6L二氯甲烷，搅拌下，加入1750g戴斯-马丁(D-M)试询(15。/。重量浓度)，220ml滴叔丁醇，反应3h，加入6L乙酸乙酯，搅拌。用5L饱和碳酸钠水溶液洗涤，5L饱和氯化钠溶液洗涤，5L亚硫酸钠(10%重量浓度)溶液洗涤，分液，合并水层，用6L乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得Ente-4粗品。所得产品直接投下一步反应。5.Ente-5的制备将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下，反应制得Ente-5，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>具体操作在氮气氛围下，向反应瓶中加入350.0gEnte-4和7LCH2C12，搅拌，加入7LEnte-7试剂，室温搅拌反应5h，将反应液加入到15L饱和碳酸氢钠和26L氯仿的混合溶液中，搅拌30min。硅藻土助滤，分液，水层用每次4L氯仿提取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得Ente-5。其中Ente-7试剂(锌_四氯化钛一二溴甲烷络合物)是THF与锌、二溴甲烷在TiCI4存在下反应制得，反应式TiCI4B「Zn/Zn-BrZn+CH2Br2-^Ente-7投料名称投料Zn1148gTiCl4920mlCH2Br2400mlTHF10L具体操作在氮气的氛围下，将1148gZn加入到10LTHF中，降温至-40。C，加入400mlCH2Br2。保温，搅拌下加入460mlTiCl4。自然升温至5'C，保温反应4天，待用。6.Ente-6的制备将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6，反应式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>投料:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>具体操作向反应瓶中加入2LTHF，2L甲醇和l卯.0gEnte-5，搅拌，加入2LHC1，加热至50'C，反应lh。降至室温，用lNNaOH调节pH值为7。用每次3L乙酸乙酯提取3次。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，用乙醚打浆得、过滤干燥得Ente-6，直接投入下步反应。7.Entecavir(恩替卡韦)的制备将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦，反应式投料名称投料Ente-6BC13.CH2C12(1M)CH2C12具体操作在氮气氛围下，向反应瓶中加入65.6gEnte-6，2.6L二氯甲垸，搅拌。降温至-8(TC,滴加1800mlBCl3的CH2Cl2溶液。升温至-4(TC，反应5h后水洗，有机相干燥，旋蒸除溶剂得产物恩替卡韦。65."1800ml2.6L权利要求1、一种恩替卡韦的合成方法，其特征是依次包括下列步骤(1)将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0，反应式(2)将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下，反应制得Ente-2，反应式(3)将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3，反应式(4)将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4，反应式(5)将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下，反应制得Ente-5，反应式其中Ente-7试剂是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得，反应式(6)将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6，反应式(7)将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦，反应式全文摘要本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法，依次包括Ente-0、Ente-1、Ente-2、Ente-3、Ente-4、Ente-5、Ente-6的制备，并由Ente-6制得产物。本发明原料易得，工艺简单，生产成本低，操作方便。文档编号C07D473/18GK101235034SQ20081002028公开日2008年8月6日申请日期2008年2月28日优先权日2008年2月28日发明者李建国,永杜,陆誉升,陆锦康申请人:陆锦康