专利名称：L(+)-对氟苯甘氨酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体L ( + )-对氟苯甘氨酸的制备方法，特别是选择 川成本低廉的L-酒石酸作为拆分剂，及采用L-樟脑磺酸作为精制剂。竹景技术L ( + )-对氟苯廿氨酸是合成阿瑞匹坦药物的重要中间体，其结构式见上。 Aprepitant(阿瑞匹坦)是一种名为神經激素1受体拮抗剂(Neurokinin 1 [NK1] rec印tor antagonist)的药物，可预防化疗引致的急性及延迟性呕吐。 美国专利USP5691336描述化学拆分的方法58. 4克的对氟苯廿氨酸甲酯 溶于110毫升的体积比为7: 1的乙醇/水混合溶液中，同28.6克 (0.0799mol)的0,0， -(+)-二苯!F酰酒石酸(简称+DBT)溶于体积比7:1的 乙醇/水混合溶液相混合，于室温下反应，待完全结晶后，加入220毫升的乙酸乙酯同时反应 物冷却至-2(TC，过滤得到32. 4克的L-(+)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐.其 母液再用(-DBT)去拆分,得到D(-)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐. 然后，经过重结晶后的17. 5克的L-(+)-对氟苯甘氨酸甲酯DBT盐，同32 毫升5.5当量盐酸加热回流1.5小时，然后真空条件下浓縮，残渣再加入 40毫升的水，用乙酸乙酸洗涤分层，液层用氨水中和，结晶过滤，得到7.4克的最终产品.(ee=98. 8%)文献Drugs Fut [2002年;巻27; NO. 3;页码211] 提供了如下通过手性诱导合成L-对氟苯甘氨酸的方法。(见合成单1).<formula>formula see original document page 4</formula>COOH对氟苯乙酸甲酯与新戊酰氯和二乙胺溶在乙醚中，与溶于四氢S-4-苯基-2-唑烷酮与正丁基锂的正已烷溶液反应，生成了唑烷酮衍生物，再与二甲基硅激甲苯溶液反应，接着与2， 4， 6-三异丙基苯磺激'四氢呋喃溶液反应，在四氢呋喃与水混合溶液中用氢氧化锂进行<formula>formula see original document page 4</formula>水解，得到化合物，再于水和乙酸溶液中，加入钯碳催化剂进行加氢还原， 得到L-对氟苯甘氨酸，该路线工艺复杂，成本昂贵。发明内容本发明的R的是提供一种高纯度，低生产成本，工艺流程短，适合工 业化生产的L-对氟苯甘氨酸制备工艺。(合成路线如下)本发明是这样实现的，首先，将DL-对氟苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应， 生成DL-对氟苯甘氨酸甲酯，从而对羧基保护，便利于用酸性的拆分剂来化学拆分.整个合作过程见合成单2拆分过程的步象A) DL-对氟苯甘氨酸甲酯与拆分剂L-酒石酸，消旋剂对氟苯甲醛在乙 醇溶液中进行加热溶解，加入的fe料摩尔比为1:卜l. 15: 0.卜O. 15B) 本发明以乙醇作为溶剂，加入少量的芳香醛化合物对拆分过程中， 母液中的副产物左旋对氟苯甘氨酸甲酯进行消旋，转变为混旋的对氟苯甘 氨酸1"酯，可在下一批生产屮进行套用，从而提高收率。C) 上述反应加热温度在60-80C，回流时间为10-30分钟，然后^然 冷却,:常温， -直搅拌20-36小时，D) 生成L-对氟苯甘氨酸甲酯L-酒石酸复盐首先结晶出来，过滤，无 水乙醇洗涤。E) L-对氟苯甘氨酸甲酯复盐经过水解中和，得到L-对氟苯甘氨酸粗 品，(产品纯度在98%，比旋光度+132-138° (C=l， HC1)L-对氟苯廿氨酸的精制，其歩骤为A) 将L-对氟苯甘氨酸粗品，加入水，浓硫酸，左旋樟脑磺酸重量配 比为(0.18-0.25) :1(1. 2-1. 5) : (3. 5-5)B) 溶液在95-110。C加热回流反应30-60分钟，然后冷却至30°C。C) 将生成的L-对氟苯甘氨酸L-樟脑磺酸结晶进行过滤，水洗涤。D) 上述复盐，溶于5倍的水中，用氨水中和，水洗，干燥后得到L-对氟苯甘氨酸。本发明所述采用L-酒石酸作为拆分剂对外消旋的对氟苯甘氨酸甲酯进行 拆分本发明加入对氟苯甲醛作为消旋剂，在70-8(TC，回流30分钟进行光学消旋，使母液中的右旋对氟苯甘氨酸甲酯转变为混旋苯甘氨酸甲酯，母液可 以循环套用，套用次为3次。本发明所述L ( + )-对氟苯甘氨酸粗品用L-樟脑磺酸处理，来达到精制的 耍求。其原料配比为浓硫酸；L ( + )-对氟苯甘氨酸(粗品)，左旋棹脑磺酸水等于(0.18-0.25):1:(1.2-1.5):(3.5-5)HJ L-酒石酸作为拆分剂来拆分外消旋的苯甘氨酸系列产品也比较常 见，釆用L-酒石酸与苯甘氨酸l卩酯进行拆分，拆分母液再用醛类物在碱 性条件下进行消旋。但对氟苯甘氨酸按上述常规拆分并不理想，拆分形成 的复盐不易结晶，而本发明拆分过程中直接加入适量的对氟苯甲醛却能很 好地解决这个问题，并且简化了拆分工序。与背景技术USP5691336描述 的拆分方法相比，本发明以低廉的L-酒石酸代替昂贵的O， 0- ( + ) -二苯 屮酰酒石酸，合成总收率从其23. 2%提升到40%以上.阿瑞匹坦是 一种昂贵的药物，其对手性纯度的控制极为严格，著名的 Adrich化学试剂公司提供L-对氟苯甘氨酸，其[d产d =+136° 138° (C=l， IN HC1)，本发明通过L-椅脑磺酸对L-对氟甘氨酸的精制处理，使 L-对氟苯甘氨酸的比旋光度[a产D〉+138。 ，ee>99%，从而以最经济的手 段合成出的高纯度的L-对氟苯甘氨酸。
具体实施方式
现结合实例对本发明作进 -步的说明，但实例不是本发明保护范围的 限制。对氟苯甘氨酸甲酯的合成在干燥的2000毫升四口烧瓶中，加入DL-对氟苯甘氨酸170克，「j』醇1000 克，在常温下，滴加浓硫酸147克，温度保持在35-40。C，滴加完硫酸加 热回流4小时，然后回收甲醇，先常压回收到瓶内温度100°左右，停止 卜'J收，然后继续加入甲醇，重复酯化，回收甲醇一次，(在回收过程屮可 能冇产品随甲醇-起蒸出，造成产品收率下降)。冷却到40°以下，加入 冷冰水320克，然后滴浓氨水中和，保持瓶内温度40°左右，中和至PH8-8.5. 加入Tl苯80克，搅拌5分钟，静止分层，水层用少许甲苯再萃取一次分 掉(冇吋可能水中未反应的对氟苯甘氨酸很多，必须过滤一次再分层)甲 苯iS合并，用水清洗三次，然后将苯层放入干燥的烧杯中，加入无水硫酸 钠干燥4小时，过滤出干燥剂，在干燥的烧瓶中减压蒸馏，回收尽IP苯， 得到含量为90%-93%的甲酯160克。实例2L-对氟苯甘氨酸甲酯L-酒石酸复盐的合成DL-对氟苯廿氨酸甲酯184克酒石酸(右旋) 166克无水乙醇 1150克对氟苯甲醛 18克在干燥的2000毫升四口烧瓶中加入甲酯184克，酒石酸166克，无水乙 醇1150克，对氟苯甲醛18克，加热回流10分钟后冷却结晶，搅拌24 小时，(常温)抽滤，滤瓶用适量无水乙醇洗到白色为止，抽干，母液和洗液合并，等下次投料备用，注意 一定要在无水的情况下操作，否则母液第二次就不能用了 ，得到复盐205克，进入下一步水解，复盐[ci " D=59-65° (C=l甲醇)。实例3对氟苯廿氨酸屮酯拆分母液和处理如果将拆分母液套用拆分，再多用三次，测定水份大于1以后，应将母液 蒸去乙醇回收对氟苯甘氨酸甲酯。在甲醇溶液中加热脱色，蒸干后备用。L-对氟苯甘氨酸 配比L ( + )对氟苯甘氨酸甲酯酒石酸复盐334克(含水10%) 液碱30% 500克 水800克活性碳10克在2000毫升烧瓶中加入复盐334克，水1000克，搅拌溶解，将不溶物过 滤除去。然后加入液碱500克，加热到40-50°,保温1小时，加入活性炭 10克，再搅拌10分钟，抽滤，滤液用盐酸中和到PH=6.5，有大量的白 色结晶生成，冷却到30°左右，滤出结晶，即为对氟苯甘氨酸，用冷水淋 洗滤饼，抽干，进烘，得到114克，L-对氟苯甘氨酸测试含量98."/。，比 旋光度^]2()0=+132° (C=l ， 1NHC1) 实例5用盐酸对L-对氟苯甘氨酸进行精制处理 将1公斤L-对氟苯甘氨酸粗品，加入1公斤盐酸和1公斤的水，加热溶将上述对氟苯甘氨酸盐酸盐加入1.4公斤的水溶解，加入活性炭脱色,过滤去活性炭。然后用氨水中和到PF^6.5,用少量水洗涤，干燥，得到0.93公 斤的L-对氟甘氨酸。含量99.2%,比旋光度
2°0=+136° (C=1，1NHC1) 实例6用L(-)樟脑磺酸对L-对氟苯甘氨酸进行精制处理在搅拌下，依次将浓硫酸0. 2公斤，L-对氟苯甘氨酸粗品1公斤，左旋 棹脑磺酸1. 3公斤，加入到5公斤水中，将溶液在95-ll(TC加热回流反 应30分钟，然后冷却至3CTC，然后在2小时内将溶液冷却到35°C，将生成 的L-对氟苯甘氨酸L-樟脑磺酸结晶进行过滤，用少量水洗涤。上述复盐，溶于5倍的水中，用氨水中和，水洗，干燥后得到0.93公斤 L-对氟苯甘氨酸含量99. 5%，比旋光度[a ]2° D=+139.5° (C=1,1N HC1)
权利要求
1.一种L(+)-对氟苯甘氨酸的制备方法，其包括步骤a)至f)a)将对氟苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，生成对氟苯甘氨酸甲酯b)在带搅拌的容器中，加入对氟苯甘氨酸甲酯，乙醇，对氟苯甲醛，L-酒石酸升温到70-80℃，加热回流30分钟，然后冷却到30℃，过滤得L(+)-对氟苯甘氨酸甲酯和L-酒石酸的复盐，c)将此复盐溶于水中，经氨水中和，生成L(+)-对氟苯甘氨酸甲酯d)L(+)-对氟苯甘氨酸甲酯经氢氧化钠水解，活性炭脱色，再经盐酸中和，得L-对氟苯甘氨酸粗品e)粗品的L(+)-对氟苯甘氨酸的精制，在带搅拌的容器中加入浓硫酸；L(+)-对氟苯甘氨酸(粗品)；左旋樟脑磺酸；水，溶液在95-110℃加热回流反应30-60分钟，然后冷却至30℃，过滤得到L(+)-对氟苯甘氨酸和L-樟脑磺酸的复盐。f)L(+)-对氟苯甘酸复盐，溶于热水，用氨水中和，过滤，干燥，便得到高纯度的L(+)-对氟苯甘氨酸。
2. 根据权利要求1所述L ( + )-对氟苯甘氨酸的制备方法，其特征在于采用L-酒石酸 作为拆分剂对外消旋的对氟苯甘氨酸甲酯进行拆分
3. 根据权利要求1所述加入对氟苯甲醛作为消旋剂，在70-8(TC，回流30分钟进行光学 消旋，使母液中的右旋对氟苯甘氨酸甲酯转变为混旋苯甘氨酸甲酯，母液可以循环套用，套 用次数为3次。
4. 根据权利要求1所述L (+)-对氟苯甘氨酸粗品用L-樟脑磺酸处理，来达到精制的要求；其原料重量配比为；浓硫酸L ( + )-对氟苯甘氨酸(粗品)左旋樟脑磺酸水等于 (0.18-0.25):1:(1.2-1.5):(3.5-5)。
全文摘要
本发明涉及一种L-(+)-对氟苯甘氨酸的(右旋对氟苯甘氨酸)的制备方法，特别涉及一种能将外消旋的对氟苯甘氨酸甲酯经过拆分，并在拆分过程中消旋生成的左旋对氟苯甘氨酸甲酯，使成为外消旋的左旋对氟苯甘氨酸甲酸。还涉及到L(+)对氟苯甘氨酸的精制方法。
文档编号C07C227/00GK101565380SQ200810024058
公开日2009年10月28日 申请日期2008年4月25日 优先权日2008年4月25日
发明者尹晓龙, 毛志良, 石振祥 申请人:江苏阿尔法药业有限公司