专利名称：一种伊立替康的化学半合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及伊立替康的制备方法，更具体地说涉及一种伊立替康盐酸盐的化学半合成工艺。
背景技术：
伊立替康盐酸盐(Irinotecan Hydrochloride，CPT-11)是喜树碱类抗肿瘤药物之一，商品名为开普拓(campto)，化学名为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，是由日本Daiichi Seiyaku公司和YakultHonsha公司研制开发，1994年在日本首次上市，作为转移型结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛关注，其结构式见下图
目前伊立替康的制备以半合成为主，主要有以下几条路线 1、Eckardt J R等(Oncol，1993，447)报道了以喜树碱2为起始原料，将其7位烷基化成为7-乙基喜树碱3，由3进一步制得10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38)4，4与光气反应后再与哌啶基哌啶反应，最后与盐酸成盐即得目标产物1。
该路线中7-乙基喜树碱3先被氧化为1位的氮氧化合物，在光照的条件下重排得到10-羟基-7-乙基喜树碱4，光源采用高压汞灯，但在反应中产生大量的热，易使产品分解，还会使氮氧化合物转化为3，收率降低。SN-38(4)的纯化采用柱层析的方法，由于硅胶对SN-38和其他副产物的吸附力比较强，分离困难，费时较长，周期约5天。另外，中间体SN-38与片断哌啶基哌啶缩合的过程中用到了剧毒气体光气，在工业生产中是一个非常大的安全隐患。
2、李玉艳等(中国药物化学杂志，2001，11(4)238-240)将伊立替康的合成分为母环10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38，4)的合成、侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐5的合成和伊立替康1的合成，总收率为21.8％。
该路线在喜树碱的乙基化反应结束后，革除萃取和柱层析步骤，调节反应液pH为8得到浅黄色固体，使产物分离纯化的收率由54％提高到66％。在侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐5的制备中，采用固态的三光气替代气态光气，与光气相比三光气较安全并易于储存和使用，适合于工业化生产。在最后一步伊立替康的合成中用吡啶为溶液，反应温度降至10℃以下，将4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于二氯甲烷后滴入，在后处理中通入HCl气体使伊立替康以盐酸盐的形式从有机溶剂中析出，粗产品用甲醇-乙醚重结晶得到伊立替康纯品。该路线仍然存在光照反应收率低，中间体SN-38(4)分离困难，损失较大等缺点。除此之外，侧链5的盐酸盐与SN-38反应过程中，需要加入吡啶来增加羰基碳的亲核活性，使其反应更快，更完全。反应结束后，需要通HCl气体使伊立替康以盐酸盐的形式从有机溶剂中析出，进而重结晶得到CPT-11纯品，步骤较多，操作繁琐，造成产品损失，收率降低。
3、LIN，Chien-Hsing在专利WO2004100897中报道了一种母环SN-38(4)的制备方法，以喜树碱为原料，采用先乙基化再氢化、氧化的方法制得SN-38(4)，收率为64.4％。该路线步骤较少，操作简便，收率较高，较适合工业生产。
4、Ragina Naidud在专利US2005272757中报道了另外一种母环SN-38(4)的制备方法，该方法以喜树碱(2)为原料，通过氢化、氧化得到10-羟基喜树碱(7)，将10-羟基喜树碱1位上的氮保护起来，采用格氏试剂上乙基再脱去保护基得到SN-38(4)，最后与片断4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐(5)缩合得到伊立替康(1)。
该路线中10-羟基喜树碱(7)的7位乙基化用到了格氏试剂，格氏试剂的制备要求条件苛刻，引发过程不易控制，易发生事故，接下来的反应也要保证无水无氧，操作复杂，不宜于工业生产；另外片断5与SN-38的反应与李玉艳的路线相同，以4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的形式参加反应，需要在缩合反应过程中加入吡啶，终产品需要与盐酸成盐后再进行重结晶提纯，操作过程繁琐，产品损失较大，造成收率降低。
5、Ragina Naidud在专利US2005267141中公开了又一种伊立替康(1)的制备方法，该方法采用“一锅法”将SN-38(4)与哌啶基哌啶、三光气反应，制得伊立替康(1)，反应收率为89.3％。
该反应过程以吡啶为溶剂，在三乙胺等有机碱作用下，反应温度降至0℃以下，将4-哌啶基哌啶溶于二氯甲烷后滴入，反应结束后产物需要经过柱层析或重结晶提纯后再与盐酸成盐得到终产品(1)，该路线后处理过程较复杂，产品损失较多，降低了生产总收率。
以上伊立替康的半合成方法主要都是有三部分组成，一是母环10-羟基-7-乙基喜树碱SN-38(4)的合成，另一部分则是片断4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐(5)的合成，最后是母环SN-38与片断4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的缩合反应。上述的路线中，SN-38(4)的制备过程存在收率不稳定，可操作性差，分离纯化困难、周期长等缺点；在SN-38与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的反应过程中，由于4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的反应活性很差，需要加入吡啶来提高酰氯羰基的活性，但无论加入1.5当量或者更多的4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐进行反应几乎都不能够使SN-38完全转化，这就导致原料4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的浪费以及反应收率降低，同时未反应的SN—38难以通过重结晶的方法除去，增加了终产品的纯化难度，提高了成本。
为了解决以上的问题，简化伊立替康的半合成方法，提高SN-38的制备收率，改善片断4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备方法，我们进行了大量的研究得到以下结果。
发明内容
本发明的目的在于公开一种伊立替康的半合成方法，针对SN-38的制备以及片断4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备方法进行了改进，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括以下步骤 1)7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的制备将原料10-羟基喜树碱溶于溶剂，使用氙气灯光照，在催化剂硫酸铁作用下与丙醛发生自由基反应，将7位乙基化，得到中间体SN-38； 针对以喜树碱为原料制备SN-38的方法中存在的收率不稳定，工业生产中可操作性差，分离提纯损失较大等缺点进行了研究。由于中国专利CN 200710171971.2中阐述了以喜树碱为原料，经过催化氢化、氧化两步反应制得10-羟基喜树碱的方法，在此不再赘述；在本发明中，将10-羟基喜树碱溶解在溶剂中，使用500W氙气灯光照，在催化剂Fe2(SO4)3的作用下，10-羟基喜树碱与丙醛反应，将10-羟基喜树碱的7位乙基化得到中间体SN-38，反应收率为80％左右。所述的溶剂尝试了乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等，由于10-羟基喜树碱在水中的溶解度很差，而催化剂Fe2(SO4)3在有机溶剂中不溶，使用单一溶剂导致反应无法进行或收率过低，因此本发明步骤1)所述的溶剂为有机溶剂与水混合作溶剂，具体包括乙腈/水，四氢呋喃/水，1，4-二氧六环/水。进一步地研究发现上述反应在乙腈/水体系中反应最佳，乙腈与水的比例为1:4～4:1，优选2:3～1:1。另外，所述催化剂Fe2(SO4)3的投料量为0.5～1.2当量，优选0.9～1.0当量。本发明采用500W氙气灯光照并加入硫酸铁，引发自由基反应，将10-羟基喜树碱的7位乙基化。与之前的各种光照法相比，本方法所采用的氙气灯功率低，照射所产生的温度较低，反应条件温和，不会造成原料产物的分解，使10-羟基喜树碱的乙基化反应收率提高到80％左右。通过改进，我们达到简化操作过程，提高反应总收率的目的，使SN-38的制备更适合于工业化生产。
2)侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备将4-哌啶基哌啶溶于溶剂，通入干燥的二氧化碳制得4-哌啶基哌啶甲酸，加至弱碱水溶液中成盐后蒸除溶剂，在DMF作用下，与酰氯反应得到4-哌啶基哌啶甲酰氯； 传统的方法是以4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐与SN-38进行缩合，实验发现提高酰氯量，也难以使SN-38完全反应。文献中报道，将4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐利用氢氧化钠水溶液游离得到4-哌啶基哌啶甲酰氯，使之与SN-38缩合，SN-38完全转化，同时大大缩短反应时间，但在游离酰氯的过程中有大量的酰氯被水解破坏，因此，必须大大提高酰氯的用量。
本发明直接制备4-哌啶基哌啶甲酰氯，将其以游离碱的形式与SN-38反应制备伊立替康盐酸盐，达到简化后处理，提高产品纯度的目的。4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备过程如下将4-哌啶基哌啶溶解在溶剂二氯甲烷中，通入干燥的二氧化碳气体制备得到4-哌啶基哌啶甲酸。反应过程温度范围在-10℃～20℃均可以进行，研究中发现，温度太低反应进行缓慢，温度太高二氧化碳气体在溶剂中溶解度太小，因此反应温度优选为0℃～5℃。将反应得到的酸加至弱碱的水溶液中，室温搅拌成盐，蒸除溶剂后进行下步反应，其中弱碱可以选择碳酸钠或者碳酸钾。接下来在DMF催化作用下，4-哌啶基哌啶甲酸盐与各种酰氯试剂反应得到4-哌啶基哌啶甲酰氯，因为该酰氯性质活泼，易变质，我们不经处理直接将其投下步反应，进一步简化操作过程，提高了反应的收率。所述的酰氯试剂为氯化亚砜、三氯氧磷以及草酰氯，优选草酰氯。
3)中间体SN-38与侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应将步骤2)中制得的4-哌啶基哌啶甲酰氯不经处理，直接以游离碱的形式与中间体SN-38在溶剂中反应得到伊立替康盐酸盐。
鉴于发明背景中各路线所提到的，缩合反应中加入吡啶来增加4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐反应活性，尽管如此，加入1.5当量甚至是2当量的4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐反应，SN-38均无法完全转化，造成原料损失，纯化困难，导致收率降低。
本发明利用自制的4-哌啶基哌啶甲酰氯的游离碱直接参与反应，发现用1当量进行反应时，SN-38即能很快反应完全，这样既节省了4-哌啶基哌啶甲酰氯的用量，又能够使SN-38反应完全，简化了后处理纯化过程，提高反应的收率。本发明将7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)与1当量自制的4-哌啶基哌啶甲酰氯游离碱反应，脱掉一分子氯化氢，其与伊立替康形成盐酸盐从溶剂中析出，冷却过滤后即得高纯度的合格产品，大大简化了后处理提纯过程，提高了终产品的纯度，收率提高到95％以上。在缩合过程中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环，这避免了当溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙醚时，由于对SN-38溶解度极差而导致的反应进行非常缓慢、产率较低的缺点。而采用四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环作溶剂时，由于这些溶剂对原料SN-38、4-哌啶基哌啶甲酰氯、以及游离碱形式的伊立替康和反应过程中产生的副产物溶解度相对较好，但对于伊立替康盐酸盐却几乎不溶，这样反应得到的伊立替康盐酸盐就能从溶剂中析出，反应结束后过滤即能得到高纯度的伊立替康盐酸盐，大大简化了后处理纯化的工艺，其中溶剂以四氢呋喃最佳。
本发明的有益效果 本发明在SN-38的制备过程中采用硫酸铁作用下500W氙气灯照射引发的自由基反应，对10-羟基喜树碱的7位进行乙基化，与以往的光照法相比，500W的氙气灯功率较低，照射产生的温度低，不会使产品10-羟基喜树碱分解，从而使乙基化反应的收率提高到80％左右。在4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备过程中，以4-哌啶基哌啶为原料，通入干燥的二氧化碳制得4-哌啶基哌啶甲酸，与无机碱成盐，与氯化试剂作用制备得到4-哌啶基哌啶甲酰氯，该方法避免了有毒气体光气的使用，操作安全简便，收率高。最后，将制得的4-哌啶基哌啶甲酰氯以游离碱的形式与SN-38反应，与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的反应相比，酰氯羰基的反应活性大大提高，加入1当量的4-哌啶基哌啶甲酰氯即能使SN-38完全反应，避免了加入吡啶，三乙胺等碱，减少了4-哌啶基哌啶甲酰氯的用量；反应中脱掉的一分子氯化氢与产物形成盐酸盐，使产品直接从反应液中析出，过滤即得到高纯度的伊立替康盐酸盐，大大简化了后处理的纯化过程。总的来说，本发明改进了自由基反应的条件，提高了乙基化的收率，简化了SN-38与侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯缩合反应过程的操作以及后处理提纯的过程，减少产品在后处理过程中的损失，以10-羟基喜树碱计算总收率为76％，提高了收率，降低总的生产成本，更适合于工业生产。
具体实施例方式 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的制备 实施例1 5L三口圆底烧瓶中加入36.4g 10-羟基喜树碱，36g(0.9eq)硫酸铁和3L乙腈和水的混合液(乙腈:水＝2:3)，搅拌下缓慢滴加16.17g浓硫酸，滴加完后加入14.5g(2.5eq)丙醛，然后通入氮气搅拌45min，在500W氙气灯光照下反应20h。反应结束后加入碳酸钠搅拌，过滤除去析出的氢氧化铁固体，滤饼用二氯甲烷(250mL×2)洗涤，滤液用二氯甲烷(1L×3)萃取，混合后蒸除溶剂得到粗品，用乙酸和水的混合液重结晶得到SN-3831.4g(产率80％)。
实施例2 5L三口圆底烧瓶中加入36.4g 10-羟基喜树碱，40g(1.0eq)硫酸铁和3L四氢呋喃和水的混合液(四氢呋喃:水＝2:3)，搅拌下缓慢滴加16.17g浓硫酸，滴加完后加入14.5g(2.5eq)丙醛，然后通入氮气搅拌45min，在500W氙气灯光照下反应20h。反应结束后加入碳酸钠搅拌，过滤除去析出的氢氧化铁固体，滤饼用二氯甲烷(250mL×2)洗涤，滤液用二氯甲烷(1L×3)萃取，混合后蒸除溶剂得到粗品，用乙酸和水的混合液重结晶得到SN-3824.3g(产率62％)。
实施例3 5L三口圆底烧瓶中加入36.4g 10-羟基喜树碱，36g(0.9eq)硫酸铁和3L1，4-二氧六环和水的混合液(1，4-二氧六环:水＝2:3)，搅拌下缓慢滴加16.17g浓硫酸，滴加完后加入14.5g(2.5eq)丙醛，然后通入氮气搅拌45min，在500W氙气灯光照下反应20h。反应结束后加入碳酸钠搅拌，过滤除去析出的氢氧化铁固体，滤饼用二氯甲烷(250mL×2)洗涤，滤液用二氯甲烷(1L×3)萃取，混合后蒸除溶剂得到粗品，用乙酸和水的混合液重结晶得到SN-38 26.3g(产率67％)。
实施例4 5L三口圆底烧瓶中加入36.4g 10-羟基喜树碱，36g(0.9eq)硫酸铁和3L乙腈和水的混合液(乙腈:水＝1:4)，搅拌下缓慢滴加16.17g浓硫酸，滴加完后加入14.5g(2.5eq)丙醛，然后通入氮气搅拌45min，在500W氙气灯光照下反应20h。反应结束后加入碳酸钠搅拌，过滤除去析出的氢氧化铁固体，滤饼用二氯甲烷(250mL×2)洗涤，滤液用二氯甲烷(1L×3)萃取，混合后蒸除溶剂得到粗品，用乙酸和水的混合液重结晶得到SN-38 20.8g(产率53％)。
实施例5 5L三口圆底烧瓶中加入36.4g 10-羟基喜树碱，36g(0.9eq)硫酸铁和3L乙腈和水的混合液(乙腈:水＝4:1)，搅拌下缓慢滴加16.17g浓硫酸，滴加完后加入14.5g(2.5eq)丙醛，然后通入氮气搅拌45min，在500W氙气灯光照下反应20h。反应结束后加入碳酸钠搅拌，过滤除去析出的氢氧化铁固体，滤饼用二氯甲烷(250mL×2)洗涤，滤液用二氯甲烷(1L×3)萃取，混合后蒸除溶剂得到粗品，用乙酸和水的混合液重结晶得到SN-38 28.2g(产率72％)。
实施例6 5L三口圆底烧瓶中加入36.4g 10-羟基喜树碱，20g(0.5eq)硫酸铁和3L乙腈和水的混合液(乙腈:水＝1:1)，搅拌下缓慢滴加16.17g浓硫酸，滴加完后加入14.5g(2.5eq)丙醛，然后通入氮气搅拌45min，在500W氙气灯光照下反应20h。反应结束后加入碳酸钠搅拌，过滤除去析出的氢氧化铁固体，滤饼用二氯甲烷(250mL×2)洗涤，滤液用二氯甲烷(1L×3)萃取，混合后蒸除溶剂得到粗品，用乙酸和水的混合液重结晶得到SN-38 20.0g(产率51％)。
实施例7 5L三口圆底烧瓶中加入36.4g 10-羟基喜树碱，48g(1.2eq)硫酸铁和3L乙腈和水的混合液(乙腈:水＝2:3)，搅拌下缓慢滴加16.17g浓硫酸，滴加完后加入14.5g(2.5eq)丙醛，然后通入氮气搅拌45min，在500W氙气灯光照下反应20h。反应结束后加入碳酸钠搅拌，过滤除去析出的氢氧化铁固体，滤饼用二氯甲烷(250mL×2)洗涤，滤液用二氯甲烷(1L×3)萃取，混合后蒸除溶剂得到粗品，用乙酸和水的混合液重结晶得到SN-38 29.8g(产率76％)。
4-哌啶基哌啶甲酸盐的制备 实施例8 1L三口烧瓶中加入168g 4-哌啶基哌啶和400mL二氯甲烷(干燥)，0～5℃通入干燥的二氧化碳气体搅拌反应6～8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂二氯甲烷得到4-哌啶基哌啶甲酸，将所得的4-哌啶基甲酸加至碳酸钠(53g，2eq)水溶液600mL中，室温搅拌3h，蒸除水得到4-哌啶基哌啶甲酸钠223.7g(收率95.6％)。
实施例9 1L三口烧瓶中加入168g 4-哌啶基哌啶和400mL二氯甲烷(干燥)，-10～0℃通入干燥的二氧化碳气体搅拌反应6～8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂二氯甲烷得到4-哌啶基哌啶甲酸，将所得的4-哌啶基甲酸加至碳酸钠(53g，2eq)水溶液600mL中，室温搅拌3h，蒸除水得到4-哌啶基哌啶甲酸钠182.5g(收率78％)。
实施例10 1L三口烧瓶中加入168g 4-哌啶基哌啶和400mL二氯甲烷(干燥)，10～20℃通入干燥的二氧化碳气体搅拌反应6～8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂二氯甲烷得到4-哌啶基哌啶甲酸，将所得的4-哌啶基甲酸加至碳酸钠(53g，2eq)水溶液600mL中，室温搅拌3h，蒸除水得到4-哌啶基哌啶甲酸钠198.9g(收率85％)。
伊立替康的制备 实施例11 500mL三口烧瓶中加入23g4-哌啶基哌啶甲酸钠，10～15℃加入12.6g草酰氯(1.0eq)，搅拌下加入0.1mL DMF，搅拌反应2～3h。反应结束后旋蒸除去溶剂以及多余的草酰氯，得到产品20g直接投下步反应。
2L三口烧瓶中加入35.2g 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和1L四氢呋喃，室温搅拌使其完全溶解，将上步所得20g(1eq)4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于200mL四氢呋喃滴入反应液，室温搅拌过夜有固体析出，冷却至0～5℃过滤，得到伊立替康盐酸盐51.8g(收率95％)。
实施例12 500mL三口烧瓶中加入23g 4-哌啶基哌啶甲酸钠，10～15℃加入11.8g氯化亚砜(1.0eq)，搅拌下加入0.1mL DMF，搅拌反应2～3h。反应结束后旋蒸除去溶剂以及多余的氯化亚砜，得到产品18.4g直接投下步反应。
2L三口烧瓶中加入31.4g 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和1L四氢呋喃，室温搅拌使其完全溶解，将上步所得18.4g(1eq)4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于200mL四氢呋喃滴入反应液，室温搅拌过夜有固体析出，冷却至0～5℃过滤，得到伊立替康盐酸盐31.6g(收率65％)。
实施例13 500mL三口烧瓶中加入23g 4-哌啶基哌啶甲酸钠，10～15℃加入15.2g三氯氧磷(1.0eq)，搅拌下加入0.1mL DMF，搅拌反应2～3h。反应结束后旋蒸除去溶剂以及多余的三氯氧磷，得到产品19.7g直接投下步反应。
2L三口烧瓶中加入33.6g 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和1L四氢呋喃，室温搅拌使其完全溶解，将上步所得19.7g(1eq)4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于200mL四氢呋喃滴入反应液，室温搅拌过夜有固体析出，冷却至0～5℃过滤，得到伊立替康盐酸盐29g(收率55.8％)。
实施例14 500mL三口烧瓶中加入23g 4-哌啶基哌啶甲酸钠，10～15℃加入12.6g草酰氯(1.0eq)，搅拌下加入0.1mL DMF，搅拌反应2～3h。反应结束后旋蒸除去溶剂以及多余的草酰氯，得到产品20g直接投下步反应。
2L三口烧瓶中加入35.2g 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和1L二氧六环，室温搅拌使其完全溶解，将上步所得20g(1eq)4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于200mL二氯甲烷滴入反应液，室温搅拌过夜有固体析出，冷却至0～5℃过滤，得到伊立替康盐酸盐40.8g(收率75％)。
实施例15 500mL三口烧瓶中加入23g 4-哌啶基哌啶甲酸钠，10～15℃加入12.6g草酰氯(1.0eq)，搅拌下加入0.1mL DMF，搅拌反应2～3h。反应结束后旋蒸除去溶剂以及多余的草酰氯，得到产品20g直接投下步反应。
2L三口烧瓶中加入35.2g 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和1L乙腈，室温搅拌使其完全溶解，将上步所得20g(1eq)4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于200mL乙腈滴入反应液，室温搅拌过夜有固体析出，冷却至0～5℃过滤，得到伊立替康盐酸盐36.6g(收率67％)。
权利要求
1.一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，包括如下步骤
1)中间体SN-38的制备将原料10-羟基喜树碱溶于有机溶剂与水组成的混合溶剂，使用氙气灯光照，在催化剂硫酸铁作用下与丙醛发生自由基反应，将7位乙基化，得到中间体SN-38；
2)侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备将4-哌啶基哌啶溶于溶剂，通入干燥的二氧化碳制得4-哌啶基哌啶甲酸，加至弱碱水溶液中成盐后蒸除溶剂，在DMF作用下，与酰氯反应得到4-哌啶基哌啶甲酰氯；
3)中间体SN-38与侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应将步骤2)中制得的4-哌啶基哌啶甲酰氯不经处理，直接以游离碱的形式与中间体SN-38在溶剂中反应得到伊立替康盐酸盐
2.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤1)中所述的硫酸铁的投料量为10-羟基喜树碱的0.5～1.2当量。
3.如权利要求2所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤1)中所述的硫酸铁的投料量为10-羟基喜树碱的0.9～1.0当量。
4.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤1)中所述的混合溶剂为乙腈/水、四氢呋喃/水或1，4-二氧六环/水。
5.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤1)中所述的上乙基反应所用溶剂乙腈/水的比例为1∶4～4∶1。
6.如权利要求5所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤1)中所述的上乙基反应所用溶剂乙腈/水的比例为2∶3～1∶1。
7.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤2)中4-哌啶基哌啶甲酸制备过程反应温度控制在-10℃～20℃。
8.如权利要求7所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤2)中4-哌啶基哌啶甲酸制备过程反应温度控制在0℃～5℃。
9.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤2)中氯化反应中氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯。
10.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤3)缩合反应中所用溶剂为四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环。
全文摘要
本发明公开了一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，该方法包括以下步骤1)以10羟基喜树碱为原料，通过自由基反应得到中间体7-乙基-10-羟基喜树碱；2)以4-哌啶基哌啶为原料，制得4-哌啶基哌啶甲酸盐，然后氯化得到4-哌啶基哌啶甲酰氯，将其以游离碱的形式直接投下步反应；3)是中间体SN-38与4-哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应，直接得到伊立替康的盐酸盐。本发明具有中间体SN-38的制备操作简便，收率高；侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯以游离碱的形式直接参与下一步反应，操作简便，提高了收率，从而降低总的生产成本；整个生产工艺总产率也得到了提高，以10-羟基喜树碱计算总收率达到76％以上，更适合于工业大生产。
文档编号C07D491/22GK101481377SQ20081003256
公开日2009年7月15日 申请日期2008年1月11日 优先权日2008年1月11日
发明者高河勇, 虓 冯, 韩怡政 申请人:上海龙翔生物医药开发有限公司