专利名称：一种s-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分方法
技术领域：
本发明涉及一种高收率地拆分2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的工艺，其中S-(+)-邻氯苯甘 氨酸甲酯是制备抗血小板集聚高活性药物氯吡格雷的重要中间体。
本发明制备的结构式I中2-取代的苯甘氨酸甲酯和酸是重要的具有生理活性的非天然氨基酸，也是抗血小 板集聚高活性药物氯吡格雷的重要中间体。
背景技术：
氯吡格雷是新一代血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、 预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。它具有疗效强、费用低、副作用小等优点。 由于上述原因使得氯吡格雷的合成成为一个重要的课题，对于氯吡格雷的研究也很多。专利US5204469 用a-氨基(2-氯苯基)甲酯与噻吩衍生物反应生成a- (2-噻吩乙胺)甲基a-氨基(2-氯)甲酯，然后与 甲酰化试剂反应制备消旋的a-(4,5,6，7-四氢-5-噻吩[3，2c]吡啶)(2-氯苯基)甲酯，该消旋体的一个异构体 是氯吡格雷。该专利中a-氨基(2-氯苯基)甲酯的拆分工艺是温度6(TC左右，乙腈和丁酮为溶剂，酒石 酸为拆分剂，用乙腈和甲醇纯化，收率大约为45.79%。专利WO059128和专利EP1353928用酒石酸拆分 氯吡格雷重要中间体[3， 2c]吡啶衍生物。专利US6635763用酒石酸及其他的拆分剂拆分(2-氯苯基)(6, 7-二氢4-噻吩[3, 2c]吡啶)乙腈，拆分收率大于40%，但是小于48%。
2-取代的苯甘氨酸，例如2-氯苯甘氨酸，作为氯吡格雷的重要中间体，也受到了广泛的关注。专利
<formula>formula see original document page 3</formula>结构式I
在这里
R = H，垸基(CVC4、苯) 乂=齒素，OR,、
在这里R产H或垸烃(CrC3) =苯和任意取代的苯US5204469分别介绍了 2-氯苯甘氨酸酯化后拆分和拆分后再酯化两种方法，拆分工艺为以酒石酸为拆分剂， 乙腈和丁酮为溶剂，温度6(TC左右，用乙腈和甲醇纯化，产率45.79%。专利US20040073057工艺是酒石 酸为拆分剂，甲醇为溶剂，温度25'C，时间96小时，添加晶种产率35%。 以上拆分工艺的缺点是
1、 消旋反应是一个高温或潜在的高压反应。
2、 工艺的收率只有40-45%,原料损耗大，工艺复杂。
3、 因为工艺的收率只有40-45%,这就需要使用大量的溶剂，具有潜在危险。
4、 使用大量的溶剂和拆分试剂，不利于工业化。
5、 反应时间长。
专利Berl913462420第一次报道了非对映异构体盐的不对称转化观念，专利中先将D-(-)苯甘氨酸 和D-(-)对羟基苯甘氨酸分离出来，再将L- ( + )苯甘氨酸和L- ( + )对羟基苯甘氨酸重排形成schift碱， 然后将schift碱异构化成D-(-)苯甘氨酸和D-(-)对羟基苯甘氨酸，再将其分离，净收率大于50%而且
接近90%。由于高收率的原因，使得非对映异构体盐的不对称转化观念第一次受到商业重视。
专利WO2006/003671A1首次并且到目前为止仅有这一篇专利将上述方法运用于邻氯苯甘氨酸甲酯。
此方法反应时间长，溶剂使用量大。
由于氯吡格雷是一种有效的抗血小板集聚药物，并且已经获得"炸弹药物"的地位，如果有一种能够
克服以上缺点，即环保又经济高效的工艺，那么对工业化生产非常有利
发明内容
本发明的主要目的是提供一种的2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的拆分工艺，包括非对映异 构体的不对称转化，同时通过添加催化剂的方法，提供一种在低温和较短时间条件下，收率仍然很髙的2-取代的苯甘氨酸甲酯的拆分工艺。
4在以群的工艺中，S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐被分离，R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐(占 总量的50%)留在母液中浪费了。因此，最多只能利用总量的50%,所以收率很低。本发明的工艺在同一 反应中既包括S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的分离，又包括R-(-)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐向 S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐转化，转化后再分离。因此，可以充分利用两种异构体，拆分收率达到 980/"
本发明通过非对映异构体盐的不对称转化提供了一种结构式I中的2-取代的苯甘氨酸甲酯(或酸)的 拆分工艺
包括加入催化量(1-10%)的醛或酮(醛可以是芳香醛，如苯甲醛、水杨醛或吡够醛是优先的，也可 以是脂肪醛。醛也可以通过加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或囟素等，或者通过磺酸官能团使之 成为水溶性的。酮可以是芳香酮，苯乙酮、苯丙酮等；也可以是脂肪酮，如丙酮、j酮、异丙酮等)。控 制拆分工艺包括温度、时间、混合溶剂的体积比、投料摩尔比和母液的套用。
通过正交试验和条件实验得到拆分工艺温度20-50。C (最优28-32'C),时间5-6小时，混合溶剂丙 酮与甲醇的体积比1:5-9 (最优在1:5-6), 2-氯苯甘氨酸甲酯与L-(+)-酒石酸的摩尔比为1:1-2 (最优在 1:1-1.5)。通过比较脂肪醛与芳香醛、脂肪酮与芳香酮的效果，得出芳香醛和芳香酮对反应更加有益，更有 利于提高反应的收率。
本发明对现有技术中一些主要反应工艺进行了改进，取得了良好的效果，主要表现如下
结构式I
在这里，R = H，烷基(CVC4、苯) X=卤素，OR,、 SR,
在这里R产H或烷烃(d-C3) =苯和任意取代的苯
51、 通过加入催化量(1-10%)的醛或酮(醛可以是芳香醛，如苯甲醛、水杨醛或吡哆醛是优先的；也
可以是脂肪醛，醛也可以通过加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或卤素等，或者通过磺酸官能团使
之成为水溶性的。酮可以是芳香酮，苯乙酮、苯丙酮等；也可以是脂肪酮，如丙酮、丁酮、异丙酮等)， 加入催化剂后大大缩短反应时间，从20小时缩短到5-6小时，縮短了整个反应的工作周期。
2、 提高收率，本发明的收率为98%，拆分收率高，超出了已知的2-氯苯甘氨酸甲酯的拆分方法。
3、 套用母液，既有利于收率的提高，也大大节约了溶剂和拆分剂的使用，并且在拆分过程中没有三 废排放，使整个工艺成本降低很多，符合工业操作。
综上所述，本发明所提供的技术方案具有操作简便，收率较高，操作周期短，环保和降低生产成本等 优点，是一种易于商品化制备(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯的合成方法。 实例一
向100ml三口烧瓶中加入L-(+)-酒石酸(6.6g，0.044mol)和无水甲醇(64ml),室温下搅拌至 全部溶解。将2-氯苯甘氨酸甲酯(8. 0g,0.04mol)和丙酮(16ml)的混合溶液滴加入反应器中，
滴加的过程中有固体析出，耗时约一小时。滴加结束后，在28-32'C卜'，反应15-20小时。 反应后冷却，继续搅拌一小时。抽滤、滤饼干燥得干燥固体(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石 酸盐，收率86%,熔点164掘。C (文献:163陽167。C)旋光[a ]D+86° (C=l， C腳)(文献: [a ]d+880 (Ol， CH30H))。
实例二
向100ml三口烧瓶中加入L-(+)-酒石酸(6. 6g, 0. 044mol)和无水甲醇(64ml)，室温下搅拌至 全部溶解。加入催化量的苯乙酮后，将2-氯苯甘氨酸甲酯(8.0g,0.04mol)和丙酮(16ml)的混 合溶液滴加入反应器中，滴加的过程中有固体析出，耗时约一小时。滴加结束后，在28-32
6'C下，反应5-6小时。反应后冷却，继续搅拌一小时。抽滤、滤饼干燥得干燥固体(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。收率92%,熔点164-166°C (文献163-167'C)旋光[a]一8811 (C=l， CH30H)(文献:[a]D+88° (C=l， CH30H))。
实例三
向100ml三口烧瓶中加入L-(+)-酒石酸(6.6g,0.044mol)和无水甲醇(64ml),室温下搅拌至 全部溶解。加入催化量的甲醛后，将2-氯苯甘氨酸甲酯(8.0g,0.04mol)和丙酮(16ral)的混合
溶液滴加入反应器中，滴加的过程中有固体析出，耗时约一小时。滴加结束后，在28-32°C 下，反应10-20小时。反应后冷却，继续搅拌一小时。抽滤、滤饼干燥得千燥固体(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。收率85%,熔点164-166"(文献163-167°C)旋光La]u+88° (Ol, CH30H)(文献[a]D+88° (Ol, CH30H))。
实例四
向100ml三口烧瓶中加入L-(+)-酒石酸(6. 6g,0.044mol)和无水甲醇(64ml),室温下搅拌至 全部溶解。加入催化量的苯甲醛后，将2-氯苯甘氨酸甲酯(8.0g，0.04mol)和丙酮(16ml)的混 合溶液滴加入反应器中，滴加的过程中有固体析出，耗时约一小时。滴加结束后，在28-32 'C下，反应5-6小时。反应后冷却，继续搅拌一小时。抽滤、滤饼干燥得干燥固体(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。收率93%，熔点164-166°C (文献163-167'C)旋光[a]D+88° ((M, C,)(文献:[a]D+88° (Ol, C,))。 实例五 ，
向100ml三口烧瓶中加入L-(+)-酒石酸(6.6g,0.044mol)和无水甲醇(64ml),室温下搅拌至
7全部溶解。加入催化量的苯甲醛后，将2-氯苯甘氨酸甲酯(8.0g，0.04mol)和丙酮(16ml)的混 合溶液滴加入反应器中，滴加的过程中有固体析出，耗时约一小时。滴加结束后，在28-32 'C下反应5-6小时。反应后冷却，继续搅拌一小时。抽滤、滤饼干燥得干燥固体(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。母液作为溶剂继续投入反应，在以母液为溶剂进行拆分时，注意 用量。本发明在实验中母液重复循环使用三次，收率9挑，熔点164-166'C (文献163-167 'C)旋光[a ]D+88° (C=l， CH30H)(文献:[a]D+88° (C=l， CM)H))。 室温下向100ml三口烧瓶中加入(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐(4.5g，0. 129mol)和水 (20ml)，搅拌至完全溶解。冷却至15°C,加入CH2C" (22.4ml)，在搅拌下，用氨水调节pH 值6.9-7.2之间。萃取分离出有机层，向水层中加入CH2Cu(4.5ml)，搅拌，用氨水调^ pH 值6.9-7.2之间。萃取分离出有机层，合并有机层。无水硫酸钠干燥，除去CH2d2得油状产 物(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯2.5g，收率97%， [a]D+1390 (C=l， CH30H)(文献:[a]D+139° (C=l, C腦))。
参照专利US5204469、 WO059128和EP1353928,以邻氯苯甘氨酸为起始原料，酷化得到外消旋的邻 氯苯甘氨酸甲酯，再用酒石酸拆分，得到S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯。然后与噻吩乙醇对甲苯磺酸酯反应， 用盐酸成盐，得到(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；最后用甲醛环化，得到氯吡格雷， 经测定各项指标合格。
以下是本工艺的显著优点
1、 一步反应，避免了拆分，消旋，再拆分的多步工艺。
2、 高收率，达到98%。
3、 反应时间短，反应温度低。
84、 原料利用率高。
5、 循环利用溶剂和拆分试剂，使拆分试剂和溶剂达到充分利用。
6、 没有三废排放，环境友好。
权利要求
1. 通过非对映异构体盐的不对称转化拆分结构式I中2-取代的苯甘氨酸甲酯和酸的工艺结构式I包括加入催化量(1-10％)的醛或酮，醛可以是芳香醛(如苯甲醛、水杨醛或吡哆醛是优先的)也可以是脂肪醛(如甲醛、乙醛等)，醛也可以通过加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或卤素等，或者通过磺酸官能团使之成为水溶性的；酮可以是芳香酮(如苯乙酮、苯丙酮等)也可以是脂肪酮(如丙酮、丁酮、异丙酮等)。但是芳香醛比脂肪醛优先；芳香酮比脂肪酮优先。拆分工艺包括温度、时间、混合溶剂的体积比、投料摩尔比和母液套用。
2. 如权利要求1中拆分工艺的具体实施例5,选择丙酮与甲醇混合溶剂，丙酮与甲醇的体积比为1:5-6。
3. 如权利要求1中拆分工艺的具体实施例5,结构式I化合物的拆分收率达到98%。
4. 如权利要求l中拆分工艺的具体实施例5,催化剂是醛或酮，醛可以是芳香醛(如苯甲酸、水杨醛或吡哆醛是优先的)也可以是脂肪醛，醛可以是芳香醛(如苯甲醛、水杨醛或吡咳醛是优先的)也可以是脂肪醛，醛也可以通过加入取代基活化，如在芳香醛中加入硝基或卤素等，或者通过磺酸官能团使之成为水溶性的；酮可以是芳香酮(苯乙酮、苯丙酮等)也可以是脂肪酮(丙酮、丁酮、异丙酮等)。但是芳香酵比脂肪醛优先；芳香酮比脂肪酮优先。
5. 如权利要求1中拆分工艺的具体实施例、2-氯苯甘氨酸甲酯与L-(+)-酒石酸的摩尔比1:1-1.5。
6. 如权利要求1中拆分工艺的具体实施例5，反应温度28-32'C。
7. 如权利要求l中拆分工艺的具体实施例5，反应时间5-6小时。
8. 如权利要求1中拆分工艺的具体实施例5,母液的套用，重复利用母液三次以上。
9. 参考的实例中的工艺，即通过非对映异构体盐的不对称转化拆分结构式I中2-取代的苯甘氨酸甲酯和酸的拆分工艺。
全文摘要
本发明涉及一种抗血小板集聚药物——氯吡格雷中间体2-取代苯甘氨酸甲酯(或酸)的拆分。2-取代苯甘氨酸甲酯(或酸)具有结构式I所示结构。利用本发明提高的方法，原料及试剂均价廉易得，反应温和且收率令人满意(98％)。因此，利用本发明提供的2-取代苯甘氨酸甲酯(或酸)的拆分方法是一种易于工业化的方法。结构式I在这里，R＝H，烷基(C1-C4、苯)X＝卤素，OR1、SR1在这里R1＝H或烷烃(C1-C3)＝苯和任意取代的苯。
文档编号C07B57/00GK101497575SQ200810033168
公开日2009年8月5日 申请日期2008年1月28日 优先权日2008年1月28日
发明者丁桂俐, 吴范宏, 杨雪艳, 敏 赵, 顾秀娟 申请人:上海华理生物医药有限公司;华东理工大学