专利名称：5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5，6,7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法技术领域。
背景技术：
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能 障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为氯吡格雷、阿司匹林和阿西单抗。氯吡格雷的作用 强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预 防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似 的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望 成为一个良好的抗血栓药物。制备普拉格雷的一个重要中间体，5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5，6,7,7a-六氢噻吩 并[3,2-c]吡啶的结构式如下中国专利92111584公开了一种5-(ct-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并 [3,2-c]吡啶的合成方法，其合成路线如下该方法是用2-氧-2,4,5，6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和a-溴代邻氟苄基环丙基酮(式2化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧 -2,4,5，6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]口比啶(式3化合物)。但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并 没有廉价的工业品可买。而且，在公开的现有技术美国专利US470510中，其合成方法是由 4,5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应，得到5-三苯甲基-2-氧 -2,4,5,6, 7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到目标产物。其反应条件非常苛刻，需 要-40'C的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。鉴于5-(ct-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶目前作为制备普 拉格雷的一个重要中间体，因此需要研究出一种经济、安全的制备方法。发明内容本发明的目的就是提供一种新的5-(ot-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并 [3,2-c]吡啶的制备方法，该方法克服了现有合成5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩射3，2-c]吡啶技术的上述缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。本申请的发明人经过大量实验，惊奇的发现，可直接利用现有的化合物，通过一步反应 即可制备出5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，不仅反应稳 定、收率高，而且反应条件温和。其采取的具体技术方案如下所示5-(ct-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5，6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其步骤 是将下式的化合物V11在酸性条件下反应(WI)其中R代表烷基。优选1 20个碳原子的垸基，特别优选1 3个碳原子的烷基。 上述的制备方法，式VI化合物在酸性条件下反应脱除氧上的保护基得到式目标化合物IX，所用的酸可以是无机酸，如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸等；也可以是有机酸，如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。pH优选的范围是小于2。较佳的的方案还可以是式WI化合物是通过式VI化合物与式VII化合物反应得到的其中R代表烷基，X代表Br或Cl。优选1 20个碳原子的烷烃，特别优选1 3个碳原 子的烷烃。上述式vi化合物和式vn化合物在碱性条件下反应得到式w化合物，所用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等。在此縮合反应过程中，还可 以加入催化剂，如碘化钠或碘化钾。更佳的方案是式VI化合物是通过如下步骤制备的步骤一式i化合物和式n化合物在碱性条件下反应步骤三式IV化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式V化合物，步骤四式V化合物脱苄基即得到目标化合物VI其中X代表Br或Cl， R代表烷基，优选1 20个碳原子的烷烃，特别优选1 3个碳原子的烷烃。上述的步骤一，反应时所用的溶剂是本领域技术人员己知的，包括醇、酯类、二氯甲烷、 四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，优选乙腈和DMF,更优选的是DMF。反应温度根据 所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱， 如如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选无机碱如碳酸 钠、碳酸钾等。另外还可以加入催化剂如碘化钠、碘化钾等。上述的步骤二，卤化反应时卤化剂优选使用氢溴酸溶液和双氧水，也可以使用溴。上述的步骤三，反应时所用的溶剂是本领域技术人员己知的，包括甲醇、四氢呋喃、二 氧六环、甲苯、二甲亚砜，优选四氢呋喃或二氧六环，最优选为二氧六环。卤化反应时所用 的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物，亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚 铜或碘化亚铜，优选溴化亚铜或碘化亚铜；碘化物包括碘化钠、碘化钾。所用的醇钠或醇钾 包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选为甲醇钠或乙醇钠。上述的步骤四，式(V)化合物先与氯甲酸酯反应，再在碱性条件下反应得到式(VI) 化合物。氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯 乙酯、氯甲酸oc-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯等，优选氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯 酯。在碱性条件下反应时，pH优选的范围是大于12。本发明新的普拉格雷的制备方法，其中步骤三和四目标化合物如果需要的话，可以转化 为对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。本发明的有益效果本发明发现了一种全新的合成路线来制备5-(a-环丙基羰基-2-氟苄 基)-2-氧-2,4,5,6，7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，从现有原料到目标化合物只需一步反应，且条件 温和，不需要低温，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一种经济有效的方法，适于大规 模的工业化生产。
具体实施方式
下面的反应流程总结了上述方法的反应步骤，优选的实施方式和具体操作参考下面的实 施例。实施例1 25-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式III)的制备将4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸钾(7.2g)与乙腈(50ml)混合，加入氯化苄(6.1g)，搅拌0.5小时后回流3小时。冷却，过滤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯G0ml) 和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯G0mlX2)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓縮至 干得到标题化合物5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-cl吡啶8.3g，收率90.8%。4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]卩比啶(18.0g)、碳酸钾(18.6g)、氯化苄(15.0g)、碘化钠(0.8g) 于DMF (100ml)中搅拌0.5小时后于8(TC反应3小时，冷却，加入水(150ml)和乙酸乙酯 (100ml)，分液，水层用乙酸乙酯(50mlX2)提取。合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得 标题化合物23.2g，收率98.7%。实施例32-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制备将实施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、4(m氢溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml) 中，冰水浴冷却下滴加30%双氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液，室温搅拌3小时。滴加 硫代硫酸钠溶液(150ml)，再滴加饱和碳酸钠溶液至pH为9， 二氯甲烷(100mlX3)提取， 合并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得浅黄色固体30.5g，收率97.8%。实施例4 62-甲氧基-5-苄基-4，5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式V)的制备将钠(0.43g)溶于甲醇(20ml)，加入2-溴-5-苄基-4，5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶G.88g)、 溴化亚铜(0.17g)，搅拌回流12小时。冷却，过滤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯GOml) 和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30mlX2)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓縮至 干得油状物3.3g，柱分离得到标题化合物1.3g，收率39.8%。将钠(5.6g)溶于甲醇(120ml)，浓縮至干，加入四氢呋喃OOOml)、 2-溴-5-苄基-4，5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(7.5g)、溴化亚铜(0.34g)和碘化钠(0.15g)，搅拌回流24小时。冷 却，过滤并用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液， 水层用乙酸乙酯(50mlX2)提取，合并有机层，乙二胺四乙酸二钠溶液(50ml)、水(50ml X2)洗，干燥，浓缩至干得油状物5.7g，柱分离得到标题化合物3.8g，收率60.2%。将钠(24.0g)溶于甲醇(350ml)，浓缩至干，加入二氧六环(300ml)、 2-溴-5-苄基-4,5,6，7-四氢噻盼并[3,2-c]吡啶(30.5g)、溴化亚铜(1.5g)和碘化钠(0.8g)，搅拌回流16小时。冷 却，过滤并用甲醇洗涤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液，水层 用乙酸乙酯(100mlX2)提取，合并有机层，乙二胺四乙酸二钠溶液(100mlX2)、盐水(100ml X3)洗，干燥，浓縮至干得油状物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml)，滴加氯化氢的乙醇溶液 pH为l，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙酸乙酯洗，烘干得浅黄色固体24.0g，收率82.2%。实施例72-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(式VI)的制备将2-甲氧基-5-苄基-4，5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(20.0g)加氢氧化钠溶液调节pH 为12，用乙酸乙酯(150mlX3)提取，合并有机层，水(100mlX3)洗，干燥，浓縮至干得 油状物。加入甲苯(240ml)、 二异丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml)， 7(TC搅拌反应 2小时。冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液(180ml)，分层，有机层用饱和碳酸氢钠(120mlX2) 洗漆，再用盐水(120ml)洗涤。有机层浓縮至干，加入二甲亚枫(120ml)、氢氧化钠(12g) 和水(18ml)， 70'C搅拌反应12小时。冷却，加入冰水(350ml)，加氢氧化钠溶液调节pH为 9。用二氯甲烷(150mlX3)提取，水洗，干燥，浓縮至干得油状物27.5g。加乙醚(200ml) 溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅 黄色固体11.2g，收率80.3%。实施例8 92-甲氧基-5-((x-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(式VI)的制备将2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.40g)加氢氧化钠溶液调节pH为12， 用二氯甲垸(10mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗，干燥，浓縮至干得油状物。 加式(VH)化合物(0.45g)、碳酸钾(0.32g)和乙腈(30ml)，回流3小时，冷却，过滤并用 乙腈洗涤。滤液浓縮至干，加水(30ml)，用乙酸乙酯(20mlX3)提取，合并有机层，水洗， 干燥，浓縮至干得油状物0.75g。加乙醚(30ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3， 冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体0.65g，收率87.5%。将2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(1.25g)加氢氧化钠溶液调节pH为12， 用二氯甲烷(15mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗，干燥，浓縮至干得油状物。 加式(Vn)化合物(1.42g)、碳酸钾(l.Olg)、碘化钠(O.lg)和乙腈GOml)，回流3小时， 冷却，过滤并用乙腈洗涤。滤液浓縮至干，加水(50ml)，用乙酸乙酯(30mlX3)提取，合 并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得油状物2.5g。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚 溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体2.15g，收率92.6 %。实施例105-(a-环丙基羰基-2-氟节基)-2-氧-2,4,5，6，7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(式K)的制备 2-甲氧基-5-(00-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2.15g)、 1M盐酸(20mD于80。C反应3小时。冷却，用碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯(30mlX3)提取，合 并有机层，水(10mlX2)洗，千燥，浓縮至干。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶 液调节pH为3，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体1.55g,收率74.8%。实施例112-乙酰氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(即普拉格 雷)的制备5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5，6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.3g)，加碳 酸钠溶液调节PH值为7 8，用乙酸乙酯(15mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗、 干燥，浓缩至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(lml)，冰水冷却，加入60^钠氢(0.1g), 室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(40ml),盐水(10mlX3)洗，干燥，浓縮至干。加乙醚(20ml) 溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得白 色固体0.22§，收率65.8%。
权利要求
1.5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其步骤是将下式的化合物VIII在酸性条件下反应，脱除氧上的保护基id="icf0001" file="S2008100350419C00011.gif" wi="75" he="32" top= "42" left = "72" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R代表烷基。
2. 如权利要求1所述的5-(cx-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5，6，7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于R代表l 20个碳原子的烷基。
3. 如权利要求2所述的5-((x-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4，5，6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于R代表l 3个碳原子的烷基。
4. 如权利要求1所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于反应时pH小于2。
5. 如权利要求1~4所述的任一 5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5,6，7，7a-六氢噻吩并 [3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于式VI化合物是通过式VI化合物与式VII化合物縮合反 应得到的<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 2</formula>其中X代表Br或Cl。
6. 如权利要求5所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5，6,7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于该反应还可以加入催化剂碘化钠或碘化钾。
7. 如权利要求5所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于该反应在碱性条件下进行，所用的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、 碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾。
8. 如权利要求5所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于式VI化合物是通过如下歩骤制备的步骤一式i化合物和式n化合物在碱性条件下反应步骤三式IV化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式V化合物,步骤四式V化合物脱苄基即得到目标化合物VI 其中X代表Br或Cl， R代表垸基。
9. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-cl吡啶的 制备方法，其特征在于R代表l 3个碳原子的垸基。
10. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6，7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤一还可以加入催化剂如碘化钠或碘化钾。
11. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4，5,6,7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤一反应时所用的溶剂是乙腈或DMF。
12. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤一反应时使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化 钠、三乙胺、二异丙基乙胺。
13. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤二卤化反应时卤化剂为氢溴酸溶液和双氧水。
14. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤三反应时所用的溶剂是四氢呋喃或二氧六环。
15. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5，6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤三反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合 物。
16. 如权利要求15所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6，7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶 的制备方法，其特征在于所说的亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜； 碘化物包括碘化钠、碘化钾。
17. 如权利要求16所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶 的制备方法，其特征在于所说的亚铜盐包括溴化亚铜或碘化亚铜。
18. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤三所说的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、 叔丁醇钠、叔丁醇钾。
19. 如权利要求18所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4，5,6，7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶 的制备方法，其特征在于步骤三所说的醇钠或醇钾为甲醇钠或乙醇钠。
20. 如权利要求18所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶 的制备方法，其特征在于步骤四，式(V)化合物先与氯甲酸酯反应，再在碱性条件下 反应得到式(VI)化合物。
21. 如权利要求20所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶 的制备方法，其特征在于所说的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、 氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸a-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯。
22. 如权利要求20所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5,6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶 的制备方法，其特征在于所说的氯甲酸酯为氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯酯。
23. 如权利要求8所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4,5,6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的 制备方法，其特征在于步骤三和步骤四目标化合物如果需要的话，可以转化为对应的盐。
全文摘要
本发明公开了一种全新的合成路线来制备5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，从现有化合物2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐到目标化合物只需一步反应，且条件温和，不需要低温，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一种经济有效的方法，适于大规模的工业化生产。
文档编号C07D495/04GK101250192SQ20081003504
公开日2008年8月27日 申请日期2008年3月24日 优先权日2008年3月24日
发明者吴雪松, 岑均达, 珩 郭 申请人:上海医药工业研究院