专利名称：光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于合成治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的中
背景技术：
如下式的光学活性的R -化合物是制备治疗前列腺增生药物西洛多辛 (silodosin)的关4建中间体。
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(IV)
JP2002265444报道了式(IV)所示的R-化合物(R产苯曱基，R2= 氰基)的制备方法，该方法通过拆分合成过程的中间体羧酸而得到目标产 物。该方法合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得。 JP200199956报道了式(IV)所示的R-化合物(R产苯曱酰基，R2= 氰基)的制备方法，该方法通过化合物(II)与L-苯甘氨醇的不对称还 原胺化得到目标产物。该方法采用L-苯甘氨醇，还原胺化得到的非对映 异构体混合的下式(V)所示中间体(非对映异构体比例为3.8:1),然 后在Pd/C存在下，催化氢化，脱去苯乙醇部分，最后用L-酒石酸进行光 学纯化，得到单一的式(IV)所示的R-化合物(R产苯曱酰基，R尸氰基)。 该方法采用了较贵的试剂L-苯甘氨醇，及L-酒石酸。
参考文献JP200199956进行实验，实验结果表明常用的脱千催化剂Pd/C低压下很难将化合物(V)辅基部分脱去。改用Pd/C、高压反应或脱 节能力较强的Pd (OH) 2/C时，脱辅基的同时氰基会被还原成曱基如式(VI), 化合物如式(VI)与化合物如式(IV)，极性相近，薄层板上难以区分，不易 分离，给后续反应造成困难。
JP2006188470才艮道了式(IV)所示的R-化合物(R产苯曱基，R2= 氰基)的制备方法。但该方法中数步采用柱层析进行纯化，不适于工业化 生产。
基于现有技术在合成西洛多辛时，由于所述关键中间体，即光学活性 的化合物(IV)的制备通常使合成工艺复杂化并且成本较高的问题而提出 本发明。
本发明的一个目的在于提供一种新的中间体化合物，该中间体化合物 可用于合成西洛多辛。具体地，这种中间体化合物可用于制备西洛多辛关 键中间体光学活性的化合物(IV)，其不对称诱导的非对映体比值为5:1， de值高，且可以通过成盐进行纯化，得到单一的非对映异构体。 本发明另 一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。 本发明还有一个目的在于提供上述中间体化合物的用途。
基于本发明的第一方面目的，本发明提供的中间体化合物1- ( 3-苯
发明内容曱酰氧基丙基)-5- (2- (l-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉，如下式 (I)所示
本发明提供的式(I)所示化合物具有光学活性，具体而言，这种化 合物在式中所示的手性碳原子处为(2' R, 1〃 R )构型或(2' S, 1〃 S) 构型。1- ( 3-苯甲酰氧基丙基)-5- ( (R)-2- ( (R)-1-苯基乙基胺)丙基) -7-氰基吲哚啉如式(I ),用于制备西洛多辛；1- ( 3-苯曱酰氧基丙基) -5- ( (S)-2- ( (S)-l-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉如式(I)用于 制备西洛多辛异构体，作西洛多辛质量分析的对照品。
基于本发明的第二方面目的，本发明还涉及式(I)所示的该中间体 化合物的一种制备方法。该方法包括
在金属催化剂，及酸的存在下，将式(II )所示的化合物与式(III ) 所示的化合物进行催化氢化，得到目标产物，即式(I)所示的化合物。
上述催化氢化反应在一定的压力，温度，以及Pt02的用量，酸的种类与用量，反应溶剂，投料比，反应时间中进行，可以得到de值及收率高
的式(I)所示化合物。
具体而言，上述反应的条件可以参考如下所示的数据，
压力在1-5大气压； 温度室温-10(TC;
Pt02或Raney Ni的用量原料重量的0. 5°/Q-5%;
酸包括各种有机酸，无机酸，优选为乙酸；酸用量为式(III)所 示化合物的0. 8-2当量，优选为等当量；
反应溶剂包括THF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯等溶剂，或者多种 上述溶剂的混合物；
投料比式(II )所示化合物与式(III )所示化合物的比例在0. 5-1. 5;
反应时间5-48小时，优选为20-30小时。
基于本发明第三方面的目的，本发明还涉及式(I )所示的中间体化 合物在制备西洛多辛关键中间体化合物(IV)的应用。本发明的中间体可 由以下方法制得西洛多辛关键中间体化合物(IV)。<image>image see original document page 8</image>该方法包括单一的非对映异构体化合物(I)的盐，在Pd/C，催 化氬化下，脱去苯乙基部分，得到单一异构体的化合物(IV)。此方法在 一定的压力，温度，Pd/C用量，反应溶剂，反应时间中进行，可以得到 化合物(IV),产品光学活性好，收率高，无副产物。具体而言，上述反应条件包括，
压力1-10大气压，优选为2-4大气压；
温度20-IO(TC，优选为4 0-5 0°C;
Pd/C用量原料的0. 5%-10°/。；
反应溶剂曱醇，乙醇等；
反应时间2 0-40小时，优选为20-30小时。
本领域技术人员应当了解，上述反应条件，包括前述的合成式(I) 所示化合物的反应条件，并不是实现本发明技术方案的唯一方式，本领域 技术人员可以在不脱离本发明要旨的基础上，按照实际需要对所述反应条 件进行更改而实现本发明的技术方案。
本发明的优点在于通过本发明提供的式(I)所示的中间体化合物 可制得式(IV)所示的西洛多辛关键中间体化合物，进而制得西洛多新。 该方法具有以下优势
1. 可由单一的式(I)化合物制备光学纯度高式(IV)化合物；
2. 在保证光学纯度好的前提下，收率好；
3. 使用较为便宜的手性辅剂a-苯乙胺及其衍生物；
4. 反应条件温和，成本低，光学纯度可控，易于工业化生产。
本申请中包括的附图是说明书的 一个构成部分，附图与说明书和权利 要求书 一起用于说明本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。 图1、图2为HPLC测定的非对映异构体比图谱，其中， 图1用HPLC图谱显示了根据实施例1的合成步骤所得反应液的非对 映异构体比值；
图2是对实施例1中所获得的单一异构体进行HPLC测定而得的图
谱；
图3、图4为HPLC测定为由式(I )化合物制备式(IV)化合物的反 应液图谱，其中，
图3是对实施例2中所获得的产物进行HPLC测定而得的图谱；图4是对实施例3中所获得的产物进行HPLC测定而得的图谱。
液相色谱条件
仪器Waters 1525
检测器紫外吸收光谱计(225nm)
色谱柱Shira-Pack VP-0DS (250 x 4. 6mm I. D.)
移动相500ml水中加入1克磷酸，氨水调节pH8. 27。 一种所得溶液
和曱醇的30: 7Q混合溶液。 流速l.Oml/分钟
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但这些实施例Y又用于示范 本发明的具体实现过程，其不对本发明构成任何限制。
实施例中涉及的液相色i普条件如下
仪器Waters 1525
检测器紫外吸收光谱计(225nm)
色镨柱Shim-Pack VP-ODS (25 0 x 4. 6mm I.D.)
移动相500ml水中加入1克磷酸，氨水调节pH7. 5。 一种所得溶液
和曱醇的15: 85混合溶液。 流速1.Qml/分钟
实施例1 : 5-((R)J-((R)-l-笨基乙基胺)丙基)-l-(3-苯曱酰氧基丙基V7-氰 基p引哚啉的制备
式(II)所示化合物39.1 lg溶于干燥300mlTHF中，加入R-(+)-a-苯乙胺 17g ( 0.140 mol),再加入AcOH 8.4g ( 0.140 mol) , 0.5g Pt02, H2, 60°C 于2.5大气压下搅拌18h，滤去Pt02,减压浓缩。经HPLC测定非对映异 构体比为5:1混合物(见图1 )。
处理碱调节至pH9 10，乙酸乙酯萃耳又 Na2S04干燥，过滤，浓缩。 成盐500ml乙酸乙酯，30ml EtOH/HCl， 25。C滴加，析晶，水水浴，搅拌过夜，过滤，烘干，乙醇重结晶，得到单一异构体，非对映异构体过量
98% (98y。de值)(见图2)。
旋光值[a]2()D =+45.6, c =0.5, MeOH 质谱m/e 468.18(87%),469.20(13%) 元素分析计算值C 71.48, H 6.80, N 8.34 测定值C71.16, H 6.79， N 8.23 IRi普3430.6cm"宽单峰提示N-H键
2207.9 cm"单峰提示CN _ 1727.6 cm"单峰提示-C=0存在 'HNMR(CDC13) 5ppm 1.28(3H， d), 1.86(3H, d), 2.2(2H, m), 2.7(1H, m), 2.8-3.0(3H, m)， 2(1H， dd), 3.5(2H, t), 3.7(2H, t), 4.3-4.5(3H, m), 6.6-6.8(2H, m), 7.3-7.6(6H， m), 7.6-7.8(2H, m), 7.9-8.1(2H， m), 9.8(1H,宽单峰)， 10.3(1H，宽单峰)
实施例2 :单一异构体化合物(IV)盐酸盐的制备
将实施例1得到的固体置于50ml曱醇中，加入Pd/C ( 4.84g, 47.91mmo1)，然后通入H2，反应28小时。过滤出Pd/C,滤液浓缩。丙 酮加热回流溶解，自然冷却，得白色固体析出。HPLC测定反应液，纯度 94%,杂质化合物如式(VI)非常少。如式(IV)化合物与式(VI)化合物比 例为93.73:2.38(见图3)
旋光值[a]2()D = -5.4c=l,MeOH
质谱m/e 364.17(87%),365.18 ( 13%)
元素分析计算值C 66.07, H6.56， N10.51 测定值C 65.87， H6.66, N10.54
实施例3:
式(II)所示化合物lg用THF30ml溶解，加入R-(+)-a-苯乙胺0.5g， Raney Ni 0.05g,氢气下，60~70°C, lOatai,搅拌25h,滤去不溶物，减压 去除溶媒,碱化，乙酸乙酯萃取，Na2S04干燥，过滤，浓缩。理化性质见 实施例1。比寿交例4:
按照文献JP200199956的记载，用化合物(II)与L-苯甘氨醇进行 不对称还原胺化。
式(II)所示化合物6g用THF30ml溶解，加入苯甘胺醇2.7g,醋酸0.12g, 氧化铂85mg，氢气下，50°C常压搅拌25小时，滤去不溶物，减压去除 溶媒,碱化，乙酸乙酯萃取，Na2S04干燥，过滤，浓缩。然后加入20ml 异丙醇溶解，异丙醇-HCl酸化至pH3~4, 10%Pd/Clg，氬气下常压搅拌 20小时，不反应；10atm下，反应少许进行；12atm, 48小时，反应完全， 但杂质较多(见图4)。
权利要求
1、一种如下式(I)所示的光学活性化合物，其特征在于，该化合物包括(R，R)和(S，S)构型。
2、如权利要求l所述光学活性化合物的制备方法，其特征在于，包括 下列步骤化合物(II)与化合物(III)在金属催化剂催化氢化作用下得到化 合物(I )。
3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂包 括Raney Ni, Pt〇2。
4、 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂是 Pt02。
5、 如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的催化氬化 是在有机酸或无机酸的存在下进行的。
6、 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的催化氬化的反 应条件为Pt02或Raney Ni的用量原术+重量的0. 5%-5%;酸包括各种有机酸，无机酸，优选为乙酸；酸用量为式UII)所 示化合物的0. 8-2当量，优选为等当量；反应溶剂包括THF、乙醇、曱醇、乙酸乙酯、曱苯等溶剂，或者为上 述溶剂的混合溶剂；投料比式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的比例在0.5-1.5;反应时间5-48小时，优选为20-3O小时。
7、 一种制备式(I)所示化合物的(R,R)构型的单一光学异构体和/或 (S,S)构型的单一光学异构体的方法，其特征在于将非对映异构体混合的 式(I)化合物在溶剂中与有机酸或无机酸反应生成盐，经过纯化得到所 述(R,R)构型的单一光学异构体和/或(S,S)构型的单一光学异构体。
8、 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述与有机酸或无机酸 反应生成的盐为盐酸盐。
9、 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述;:容剂包括乙酸乙酯， 丙酮，或醇，及其混合溶剂。
10、 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯或 乙醇。
11、 一种制备光学活性R-或S-化合物(IV)的方法，其特征在于，单一的非对映异构体化合物(I)的盐，在金属钯催化剂，催化氪化下， 脱去苯乙基部分，得到单一异构体的化合物(IV)。
12、 如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述反应的条件为: 压力1-10大气压；温度20-IO(TC; Pd/C用量原泮牛的0. 5%-10%; 反应溶剂曱醇、乙醇或其混合物； 反应时间10-40小时。
13、 如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述反应的条件为 压力为2-4大气压；温度为40-50°C; Pd/C用量原泮牛的0. 5%-10%; 反应溶剂曱醇、乙醇等醇类溶剂； 反应时间2 0-30小时。
全文摘要
本发明提供一种光学活性化合物1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-(1-苯基乙基胺)丙基)-7-氰基吲哚啉及其制备方法和用途，该化合物如下式(I)所示，包括(R，R)和(S，S)构型。该化合物可作为中间体用于合成西洛多辛。通过单一的式(I)化合物可制备光学纯度高的产物；并且在保证光学纯度好的前提下，收率好；其制备方法使用较为便宜的手性辅剂α-苯乙胺及其衍生物；反应条件温和，成本低，光学纯度可控，易于工业化生产。
文档编号C07D209/12GK101585798SQ20081003774
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者时惠麟, 王哲烽, 王小妹, 王小梅, 强 隋 申请人:浙江华海药业股份有限公司;上海医药工业研究院