专利名称：一种合成胞嘧啶的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成胞嘧啶的方法，尤其涉及一种催化合成胞嘧啶的方法。
背景技术：
胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要 用于合成抗爱滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药物吉西他宾、依诺他
宾以及5-氟胞嘧啶等，应用非常广泛。
现有的胞嘧啶合成技术主要有以下几种
(1) 日本专利JP58185569、 JP58162579报道了用胞嘧啶羧酸脱羧制备 胞嘧啶的方法。该方法工艺简便，但原料价格贵。式1为该方法的反应式。
<image>image see original document page 3</image>(2) 文献《Journal of Biological Chemistry, 1949, 177,357-360》报道了
以硫代胞嘧啶为原料，与氯乙酸发生亲核取代反应，然后水解得到胞嘧啶的 方法。该方法的收率为71%，但原料来源受限制。式2为该方法的反应式。
<image>image see original document page 3</image>
(3) 以3-烷氧基丙烯腈与尿素环和反应合成胞嘧啶，在Theis.C等人 的专利DE3206878(1983)、 JP59國93059(1984)以及Loquai, H等人的专利 DE3434142(1986)中有报道。或者以3,3-烷氧基丙腈与尿素环和反应合成胞嘧啶，详见专利JP59-93060(1984)和Itter, FA的DE3906855(1990)。 Itter还 报道了以3-烷氧基丙烯腈和3,3-烷氧基丙腈混合物与尿素反应合成胞嘧啶的 方法，参见DE 3641604、 DE3906855和DE3829100。 由于3-烷氧基丙烯腈 和3,3-垸氧基丙腈一般是以乙腈为原料，在醇钠作用下与CO反应，再发生 烷氧基化反应而得到。这是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法，收率78%。 该方法的反应式为式3。
CO(NH2)2f T (RO)2CHCH2CN+ROCH=CHCN-- k^NH
, NH2 式3
该方法操作复杂，反应压力高，存在安全隐患。游金宗等人的专利《CN 1594287， 2004》中报道的改进方法是乙腈在醇钠作用下与甲酸酯在 -20~60°C， 1 5个大气压下縮合，再与酸醇反应，直接与尿素縮合制备胞嘧 啶，反应时间需要40—55小时，收率54%，合成收率偏低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有合成胞嘧啶的技术中，原料昂 贵、反应复杂或收率不高的缺陷，采用了一种催化剂，催化合成胞嘧啶，以 达到縮短反应时间，提高收率，降低原料价格的效果。
本发明提供了一种催化合成胞嘧啶的方法，在甲醇钠作用下，将反应物 ①与反应物②溶于溶剂中，在固体催化剂的作用下反应。其中反应物 为3-垸氧基丙烯腈和/或3,3-垸氧基丙腈，较佳的为3-乙氧基丙烯腈；反应物②为 尿素，其与反应物①的摩尔比较佳的为1.5: 1-1.6: 1;所述的甲醇钠与反应 物①的摩尔比较佳的为3.6: 1-4.0: 1。反应所用的溶剂为本领域常规使用的 溶剂，较佳的为甲苯，较佳的用量为可溶解反应物量的3-4倍。
本发明的固体催化剂，较佳的为固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种 或几种。所述的固体超强酸较佳的为酸性氧化铝；所述的分子筛较佳的为3A分子筛、4A分子筛和5A分子筛中的一种或几种。催化剂的用量较佳的为反 应物①重量的0.5%-10%，最佳的为5%。
本发明的反应时间以检测反应物消耗完为止， 一般为2-2.5小时，检测 手段较佳的为HPLC。反应温度较佳的为60-70°C。
本法明的方法中，反应结束后还可根据本领域常规方法进行后处理加 入乙酸中和至pH=7，过滤，得固体混合物；将固体混合物用乙酸重结晶， 回收催化剂。
本发明所用的试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于提供了一种新的合成胞嘧锭的方法，该方法 使用了固体催化剂催化反应，縮短了反应时间，使时间控制在2-2.5小时内， 提高了反应收率，使收率较高，降低了反应物价格。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。 下述实施例中的百分比均指质量百分比。 实施例l
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6: 1)，尿素94g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔 比为1.5: 1),酸性氧化铝5 g。反应混合物在70'C下反应，用HPLC跟踪 检测至3 —乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH-7，过 滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶质 量为90.2g，熔点>280°C，含量99.3。/。(HPLC，面积归一法)，收率83% (以 3-乙氧基丙烯腈计)。 实施例2
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL,甲醇钠200g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6: 1)，尿素100g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为1.6: 1)，酸性氧化铝0.5g，反应混合物在7(TC下反应，用HPLC跟踪 检测至3 —乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至p&7，过 滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶质 量67g，熔点>280°C，含量99.3%(HPLC，面积归一法)，收率61.6% (以 3-乙氧基丙烯腈计)。 实施例3
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6: 1)，尿素96g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔 比为1.55: 1), 3A分子筛5g,反应混合物在60'C下反应，用HPLC跟踪检 测至3 —乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至p&7，过滤， 得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶质量98.3g， 熔点〉280°C，含量99.3%(HPLC，面积归一法)，收率90.5% (以3-乙氧基 丙烯腈计)。 实施例4
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠220g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为4.0: 1)，尿素94g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔 比为1.5: 1)， 4A分子筛5g，反应混合物在65-C下反应，用HPLC跟踪检 测至3 —乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至p1^7，过滤， 得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶质量97.2g, 熔点>280°C，含量99.3%(HPLC，面积归一法)，收率89.5% (以3-乙氧基 丙烯腈计)。 实施例5
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠210g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.8: 1)，尿素94g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔 比为1.5: 1)， 5A分子筛5g，反应混合物在68"C下反应，用HPLC跟踪检 测至3 —乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH-7，过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶质量92.3g， 熔点>280°C，含量99.3。/。(HPLC，面积归一法)，收率85% (以3-乙氧基丙 烯腈计)。 实施例6
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6: 1)，尿素94g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔 比为1.5: 1)， 3A分子筛10g，反应混合物在62"C下反应，用HPLC跟踪检 测至3 —乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH二7，过滤， 得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶质量96.1g， 熔点>280°C，含量99.3%(HPLC，面积归一法)，收率88.5% (以3-乙氧基
丙烯腈计)。 实施例7
在一个反应瓶中，加入3-乙氧基丙烯腈100g，甲苯300mL，甲醇钠200g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为3.6: 1)，尿素94g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔 比为1.5: 1)， 4A分子筛10g，反应混合物在62'C下反应，用HPLC跟踪检 测至3 —乙氧基丙烯腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH-7，过滤， 得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶质量96.1g， 熔点>280°C，含量99.3%(HPLC，面积归一法)，收率88.5% (以3-乙氧基
丙烯腈计)。 实施例8
在一个反应瓶中，加入3，3-二乙氧基丙腈147g，甲苯350mL，甲醇钠 220g (与3-乙氧基丙烯腈摩尔比为4.0: 1)，尿素94g (与3-乙氧基丙烯腈 摩尔比为1.5: 1)， 5A分子筛10g，反应混合物在62"C下反应，用HPLC跟 踪检测至3，3-二乙氧基丙腈消失后停止反应，冷却，加入乙酸中和至pH-7， 过滤，得到固体混合物，用乙酸200g重结晶，回收催化剂，得到胞嘧啶 质量97.2g，熔点>280°C ，含量99.3%(HPLC,面积归一法)，收率89.5% (以 3，3-二乙氧基丙腈计)。
权利要求
1、一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其特征在于所述的反应中添加固体催化剂。
2、 如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述的固体 催化剂为固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。
3、 如权利要求2所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述的固体 超强酸为酸性氧化铝。
4、 如权利要求2所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述的分子 筛为3A分子筛、4A分子筛和5A分子筛中的一种或几种。
5、 如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述的固体 催化剂的用量为反应物①重量的0.5-10%。
6、 如权利要求5所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述的固体 催化剂的用量为反应物①重量的5%。
7、 如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于反应物②与 反应物①的摩尔比为1.5: 1-1.6: 1;甲醇钠与反应物①的摩尔比为3.6: 1-4.0:<formula>formula see original document page 2</formula>
8、 如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述反应的温度为60-70。C。
9、 如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述的反应 的时间以检测反应物消耗完为止。
10、 如权利要求1所述的合成胞嘧啶的方法，其特征在于所述的反应 物①为3-乙氧基丙烯腈。
全文摘要
本发明公开了一种合成胞嘧啶的方法，其包括如下步骤在甲醇钠的作用下，将反应物①与反应物②反应得到胞嘧啶，其中反应物①为3-烷氧基丙烯腈和/或3，3-烷氧基丙腈，反应物②为尿素，其特征在于所述的反应中添加固体催化剂。所述的催化剂为固体催化剂，如酸性氧化铝、固体超强酸、氧化锌和分子筛中的一种或几种。该方法能达到缩短反应时间，提高收率，降低原料价格的效果。
文档编号C07D239/47GK101597264SQ200810038450
公开日2009年12月9日 申请日期2008年6月3日 优先权日2008年6月3日
发明者李宏杰 申请人:上海普渡生化科技有限公司