坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法

专利名称：坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法
技术领域：
本发明特别涉及一种坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法。
背景技术：
坎地沙坦，英文名称为Candesartan，坎地沙坦酯的化学名称为2-乙氧基 -1棚[[(2，-旧-四唑-5-)[1，1，-联苯基]-4-基]甲基]-1-^苯并咪唑-7-羧酸-1-[[(环已
氧基)羰基]氧]乙酯，其结构式如下所示。
坎地沙坦因具有高选择性的血管紧张素II受体阻断活性从而表现出很 好的临床疗效，临床上广泛用于高血压病的治疗，该药于1997年在瑞典首
先上市，在2003年阿斯利康公司在的全球销售额己达到7.5亿美元。 目前，坎地沙坦及坎地沙坦酯几条主要的合成路线如下 1. US 5196444该路线以3-硝基邻苯二甲酸为原料经八步反应以10%的总收率得到坎 地沙坦，再经过两步反应得到坎地沙坦酯，路线较长操作复杂，并且在需要 使用剧毒的三丁基叠氮锡，锡残留对产品存在很大的安全隐患。
2. WO2006015134
该路线以3-硝基邻苯二甲酸为原料经六步反应以36%的总收率得到坎 地沙坦酯，总收率得到明显的提高，但是同样需要使用三丁基叠氮锡。 3. WO2006134078
N 、NH r^"^^N 、NH
V0Et N、 、)~0Et N、…
C。2Et^~"~~^ ^ C02H ^~~~《^
该路线以2-氯-3-硝基苯甲酸为原料，而2-氯-3-硝基苯甲酸的合成繁琐， 价格较高，并且该路线利用Suzuki偶联反应实现联苯官能团的形成，Suzuki 反应对反应条件要求比较苛刻，很难大规模的应用，钯络合物的昂贵也给生 产成本带来压力，并且钯残留也是一项很大的安全隐患。
对比上述三条合成路线，均存在一定的局限性，给坎地沙坦酯的工业化 生产带来一定的困难。

发明内容
因此，本发明要解决的技术问题就是克服现有的坎地沙坦酯合成路线中 使用价格昂贵的Suzuki反应钯催化剂和剧毒的三丁基叠氮锡的缺陷，提供一
12种坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法，该中间体化合物及合成方法简 单，产物易于纯化，可作为合成坎地沙坦酯的中间体化合物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是 一种如通式I或II 所示的坎地沙坦酯的中间体化合物，
I II
其中，M为H或O， R为H或C广C4的直链或者支链的烷基或苄基，R' 为四氮唑保护基，X为H， Y为卤素；或者R'为H或四氮唑保护基，X和Y 分别独自的为卤素。所述四氮唑保护基优选三苯甲基、苄基和二甲基叔丁基 硅基。所述卤素优选Cl或Br。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是 一种如通式3所示 的坎地沙坦酯的中间体化合物的合成方法，包括如下步骤在有机惰性溶剂 中，用碱性物质作为缚酸剂，将如通式l所示的化合物(简称化合物l)与 如通式2所示的化合物(简称化合物2，下同)或者其盐进行偶联反应，形 成如通式3所示的中间体化合物，
其中，R为H或Q C4的直链或者支链的烷基或苄基，X为H或卤素， Z为卤素。
其中，如通式2所示的化合物及其盐可参照申请号CN200810032533.2 的专利方便的合成获得。如通式1所示的化合物是常规的化学试剂，可市购
13而得。如通式1所示的化合物的用量较佳的为如通式2所示的化合物或其盐 的摩尔量的1~5倍，更佳的为1 2倍。所述碱性物质较佳的为一种或者多种 有机碱性物质或者无机碱性物质。所述有机碱性物质较佳的选自三乙胺、吡 啶、N-甲基吗啡啉、喹啉和二异丙基乙基胺，所述无机碱性物质较佳的选自 碳酸钠和碳酸钾。碱性物质的用量较佳的为如通式2所示的化合物或其盐的 摩尔量的1~5倍，更佳的为1 2倍。所述有机惰性溶剂较佳的为选自低级醇、 酮、芳香烃、醚、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰 胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种。本发明中所述的"低级醇"是指碳 链长度C1 C4的醇。所述低级醇较佳的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和 丁醇，所述酮较佳的为丙酮，所述芳香烃较佳的选自甲苯和二甲苯，所述醚 较佳的选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二恶烷，所述卤代烷烃较佳的选自二 氯甲垸、氯仿和l，2-二氯乙院。极性溶剂的用量较佳的为如通式2所示的化 合物或其盐的摩尔量的1~100倍，更佳的为8 10倍。反应的温度较佳的为 50 120°C，优选温度为反应溶剂的回流温度。反应的时间较佳的可由TLC 检测反应物消耗完为止。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是.. 一种如通式9所示 的坎地沙坦酯的中间体化合物的合成方法，包括以下步骤
1) 在有机惰性溶剂中，在还原剂，或催化剂和氢源的作用下，如通式3 所示的中间体化合物进行还原反应，形成如通式10所示的中间体化合物；
2) 在有机惰性溶剂中，如通式10所示的中间体化合物通过与原碳酸四 乙酯反应，形成苯并咪唑环，形成如通式7所示的中间体化合物；
3) 当R为Q C4的直链或者支链的烷基或苄基时，如通式7所示的中 间体化合物，经过皂化反应和去卤素反应，得到如通式9所示的中间体化合 物，其中皂化反应和去卤素反应的先后顺序可以任意；当R为H时，如通 式7所示的中间体化合物，经去卤素反应，得到如通式9所示的中间体化合 物；其中R为H或d C4的直链或者支链的垸基或苄基，X为卤素。
根据本发明，更佳的，所述的如通式3所示的中间体化合物先进行四氮 唑官能团上保护基反应，然后再先后进行权利要求8所述的还原反应，形成 如通式5所示的中间体化合物，和苯并咪唑成环反应，形成如通式6所示的 中间体化合物；
其中，四氮唑官能团上保护基反应的方法包括步骤在有机惰性溶剂中， 在缚酸剂的作用下，四氮唑官能团保护试剂与如通式3所示的中间体化合物 进行反应，形成如通式4所示的中间体化合物，
其中R为H或d Q的直链或者支链的烷基或苄基，R'为四氮唑保护基，X为H或卣素；
当R为d Q的直链或者支链的烷基或苄基，X为卤素时，从如通式6 所示的化合物制备如通式9所示的化合物的步骤包括皂化反应、去保护基反 应和去卤素反应，所述皂化反应、去保护基反应和去卤素反应的先后顺序任 意，即为下述顺序中的任一种a，皂化反应、去保护基反应、去卤素反应； b，皂化反应、去卤素反应、去保护基反应；c，去保护基反应、皂化反应、 去卤素反应；d，去保护基反应、去卤素反应、皂化反应；e，去卤素反应、 去保护基反应、皂化反应；和f，去卤素反应、皂化反应、去保护基反应；<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>其中，R为C, C4的直链或者支链的垸基或苄基，R，为四氮唑保护基， X为卤素；
当R为H， X为卤素时，从如通式6所示的化合物制备如通式9所示的 化合物的步骤包括去保护基反应和去卤素反应，所述去保护基反应和去卤素 反应的先后顺序任意，即为下述顺序中的任一种g，去卤素反应、去保护 基反应；和h，去保护基反应、去卤素反应，
g为其中，R为H， R'为四氮唑保护基，X为卤素。
当R为H或d~C4的直链或者支链的垸基或苄基，R'为四氮唑保护基， X为H时，从如通式6所示的化合物制备如通式9所示的化合物可参照文献 US5196444实现。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是 一种如通式11所 示的坎地沙坦酯的中间体化合物的合成方法，包括以下步骤
1) 在有机惰性溶剂中，在缚酸剂的作用下，四氮唑官能团保护试剂与 如通式3所示的中间体化合物进行反应，形成如通式4所示的中间体化合物；
2) 在有机惰性溶剂中，在还原剂，或催化剂和氢源的作用下，如通式4 所示的中间体化合物进行还原反应，形成如通式5所示的中间体化合物；
3) 在有机惰性溶剂中，如通式5所示的中间体化合物通过与原碳酸四 乙酯反应形成苯并咪唑环，形成如通式6所示的中间体化合物；
4)由如通式6所示的中间体化合物得到如通式ll所示的中间体化合物;
其中，R为H或C广C4的直链或者支链的垸基或苄基，R，为四氮唑保护
20基，X为卤素；
当R为C广C4的直链或者支链的烷基或苄基，X为卤素时，如通式6所 示的中间体化合物，经过皂化反应和去卤素反应，得到如通式11所示的中 间体化合物，其中，皂化反应和去卤素反应的先后顺序可以任意，即为下述 顺序中的任一种a;去卤素反应、皂化反应；和b，皂化反应、去卤素反应，
a为<formula>formula see original document page 21</formula>
其中，R为C^C4的直链或者支链的垸基或苄基，R'为四氮唑保护基，
X为卤素；
当R为H， X为卤素时，如通式6所示的中间体化合物，经过去卤素反 应，得到如通式ll所示的中间体化合物，<formula>formula see original document page 21</formula>
其中R为H， R'为四氮唑保护基，X为卤素。
当X为H时，如通式6所示的中间体化合物，可以按照现有技术，制备得到如通式11所示的中间体化合物。
本发明中，所述的所有的还原反应(化合物3还原形成化合物10，和化 合物4还原形成化合物5)的工艺和步骤可以是本领域常规的还原反应的方 法，S卩在有机惰性溶剂中，在还原剂，或催化剂与氢源的作用下，化合物 3或4进行还原反应，形成如通式10或5所示的化合物。其中，所述的还原 剂较佳的为二水合氯化亚锡，催化剂优选Pd-C (钯碳)、Pt-C (铂碳)和 Raney-Ni中的一种或多种，最佳的为Pd-C。还原剂的用量较佳为化合物3 或4的摩尔量的1~10倍，更佳为1~3倍，催化剂用量较佳为化合物3或4 的摩尔量的0.01~1倍，更佳为0.02-0,2倍。所述氢源优选氢气、水合肼、 甲酸钠、甲酸、甲酸铵和甲酸三乙胺盐中的一种或多种，最佳的为氢气。氢 源的用量较佳的为化合物3或4的摩尔量的1~无穷倍，更佳的为无穷倍。所 述有机惰性溶剂较佳的为选自低级醇和酯溶剂中的一种或多种，更佳的为酯 溶剂。所述低级醇优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，所述酯溶剂优选 乙酸乙酯和乙酸正丁酯。有机惰性溶剂的用量较佳的为化合物3或4的摩尔 量的1 100倍，更好的为8 20倍。反应的温度较佳的为0 80°C，优选 15~30°C。反应的压力较佳为1 10atm，优选l~1.2atm。反应的时间优选TLC 检测反应物消耗完为止。
本发明中，所述的所有的形成苯并咪唑环反应(化合物10形成化合物7， 和化合物5形成化合物6)的工艺和步骤可以是本领域常规的形成苯并咪唑 环反应的方法，即在有机惰性溶剂中，化合物10或5通过与原碳酸四乙 酯反应、或通过光气三步反应、或氯甲酸甲酯四步反应，形成苯并咪唑环， 形成化合物7或6。其中，根据本发明，其中的与原碳酸四乙酯反应的方法 是较佳的方法。光气三步反应或氯甲酸甲酯四步反应可分别参见文献J. Med. Chem.， 1993， 36， 2343和J. Med. Chem.， 1993， 36， 2182。所述与原碳酸四乙酯 反应中，化合物10或5与原碳酸四乙酯反应的摩尔比较佳的为1: 1 1: 100， 更好的为1:1 1:4。反应在pH5 6的酸性条件下有利于反应的进行。制造酸
22性条件所用的酸优选甲酸、乙酸、稀盐酸和稀硫酸的一种或多种。所述有机 惰性溶剂较佳的选自芳香烃、醚和卤代垸烃。所述芳香烃优选甲苯和二甲苯， 所述醚优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二恶烷，所述卤代烷烃优选二氯甲烷、
氯仿和1,2-二氯乙垸。有机惰性溶剂的用量较佳的为如通式10或5所示的 中间体化合物的摩尔量的1~20倍，更好的为8 12倍。反应的温度较佳的为 60~150°C，优选溶剂回流温度。反应的时间优选TLC检测反应物消耗完为 止。
本发明中，所述的所有的四氮唑官能团上保护基反应(化合物3形成化 合物4，和化合物9形成化合物11)的工艺和步骤可以是本领域常规的四氮 唑官能团上保护基反应的方法，即在有机惰性溶剂中，在缚酸剂的作用下， 四氮唑官能团保护试剂与化合物3或9进行反应，形成化合物4或11。化合 物3或9的四氮唑得到了保护，可以使该底物的合成反应的产率提高，有利 于反应的进行。其中所述四氮唑官能团保护试剂可以是本领域常规的和能与 四氮唑官能团结合后，给四氮唑官能团提供的保护的化合物，较佳的为三苯 基氯甲烷、苄氯或者苄溴、二甲基叔丁硅基氯甲垸，更佳的为三苯基氯甲烷。 化合物3或9与四氮唑官能团保护试剂反应的摩尔比较佳的为1:1 10:1，最 佳的为1:1 U:1。所述缚酸剂为本领域常用的缚酸剂，较佳的选自碱性物质 为选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、喹啉、二异丙基乙基胺、碳酸钠和碳 酸钾，优选三乙胺。缚酸剂的摩尔用量较佳的为化合物3或9摩尔量的1 10 倍，优选的为1 2倍。有机惰性溶剂较佳的为二氯甲烷。有机惰性溶剂的用 量较佳的为化合物3或9的摩尔量的l-100倍，最佳的为10~30倍。反应温 度较佳的为-10 50。C，最佳为0 1(TC。反应的时间优选TLC检测反应物消 耗完为止。
本发明所有的技术方案中，所述的皂化反应、去卤素反应、去保护基反 应都可以采用本领域常规的的方法条件和步骤，具体阐述如下
本发明中所述的各个中间体所发生的皂化反应及其优选条件相同。皂化反应为在极性溶剂中，在碱性物质作用下，所述的结构式中R为d~C4 的直链或者支链的垸基或苄基的化合物进行皂化反应，形成所述的结构式中
R为H的化合物。其中，所述碱性物质较佳的选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢 氧化钾的一种或多种，优选氢氧化钠。所述极性溶剂优选C1 C5碳的直链 或者支链的醇和水混合物，醇和水的比例优选0.1:1 10:1，更优选0.5:1 2:1。 极性溶剂的用量为底物的摩尔量的1 20倍，更好的为8 10倍。反应的温度 较佳的为60~120°C，优选溶剂回流温度。反应的时间优选TLC检测反应物 消耗完为止。
本发明中所述的各个中间体所发生的去卤素反应及其优选条件相同。去 卤素反应为在低级醇和水的混合溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，所述 的结构式中含卤素的化合物进行反应，形成所述的结构式中不含卤素的化合 物。其中，所述的催化剂优选Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni中的一种或多种。催 化剂用量为底物所示的中间体化合物的摩尔量的0.01~0.2倍，优选为 0.02 0.1倍。所述氢源优选氢气、水合肼、甲酸和甲酸盐中的一种或多种。 所述的甲酸盐优选甲酸钠、甲酸铵和甲酸三乙胺中的一种或多种，最优选甲 酸钠。氢源的用量为底物所示的中间体化合物摩尔量的1 10倍，优选为2 4 倍。所述低级醇优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，最优选甲醇。低级 醇和水的比例为0.1:1-10:1，优选为0.2:1 2:1。低级醇和水的混合溶剂的用 量较佳的为反应底物的摩尔量的1~40倍，优选为8 20倍。反应温度较佳的 为50 120'C，优选溶剂回流温度。反应的时间优选检测反应物消耗完为止。
本发明中所述的各个中间体化合物所发生的去保护基反应及其优选条 件，则如本领域的去四氮唑保护基的常规作法一样，根据不同的保护基，采 用不同的去保护基方法。
当所述的保护基为三苯甲基时，所述去保护基反应为在低级醇溶剂中， 在酸的作用下，所述的结构式中R'为四氮唑保护基的化合物进行反应，形成 所述的结构式中R，为H的化合物。其中，所述低级醇优选d C5碳的直链或者支链的醇的一种或几种，最优选甲醇；低级醇的用量是反应底物摩尔量 的1 20倍，优选8 12倍；所述酸优选甲酸、乙酸、稀盐酸、稀硫酸和对甲 苯磺酸的一种或多种，最优选对甲苯磺酸；酸的用量为底物的摩尔量0.1-10
倍，优选1 2倍；反应的温度较佳的为0 60'C，优选10 3(TC。反应的时间 优选TLC检测反应物消耗完为止。
当所述的保护基为苄基时，所述去保护基反应为在有机极性溶剂中，
在催化剂和氢源的作用下，所述的结构式中R，为四氮唑保护基的化合物进行 反应，形成所述的结构式中R'为H的化合物。其中，所述有机极性溶剂优
选低级醇，所述低级醇优选d C5碳的直链或者支链的醇的一种或几种，最
优选甲醇；有机极性溶剂的用量是底物反应摩尔量的1 20倍，优选8 12倍； 所述催化剂优选Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni中的一种或多种，最佳的为Pd-C; 所述催化剂用量较佳为底物反应摩尔量的0.01~1倍，更佳为0.02-0.2倍； 所述氢源优选氢气、水合肼、甲酸钠、甲酸、甲酸铵和甲酸三乙胺盐中的一 种或多种，最佳的为氢气。氢源的用量较佳的为底物反应摩尔量的1 无穷倍， 更佳的为无穷倍。反应的温度较佳的为0 8(TC，优选15 30'C。反应的压力 较佳为1 10atm，优选1 1.2atm。反应的时间优选TLC检测反应物消耗完为 止。
当所述的保护基为二甲基叔丁基硅基时，所述去保护基反应为在醚类 溶剂中，在TBAF (四丁基氟化铵)作用下，所述的结构式中R'为四氮唑保 护基的化合物进行反应，形成所述的结构式中R'为H的化合物。其中，所 述醚类溶剂优选乙醚、甲基叔丁基醚、THF (四氢呋喃)、甲基四氢呋喃、 二氧六环的一种或几种，最优选THF;醚类溶剂的用量是底物反应摩尔量的 1~20倍，优选8 12倍；所述TBAF用量为底物反应摩尔量1 10倍，优选 1~2倍；反应的温度较佳的为0 6(TC，优选10 3(TC。反应的时间优选TLC
检测反应物消耗完为止。
上述中间体化合物3、 4、 5、 IO即所述的中间体化合物I之一，中间体
25化合物物6、 7、 12、 13即所述的中间体化合物II之一。当通式中X为卤素 时，与X为H时相比，合成中间体I和中间体II的反应原料更易获得，合 成路线更简单，成本压力更小。上述的中间体化合物9，即坎地沙坦，可以 按照现有技术，如文献US5196444所述，经过上四氮唑官能团保护基反应， 形成中间体化合物11,然后经过酯化反应和脱保护基反应，最终形成如式 17所示的2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪 唑-7-羧酸-l-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯，即坎地沙坦环己氧羰氧乙酯。
本发明所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。
相比于现有技术，本发明的优点如下本发明的中间体化合物及相关合 成方法可用于制备坎地沙坦酯药物，其中可避免使用价格昂贵、剧毒的钯催 化剂和三丁基叠氮锡等，操作方法更加简单方便(无需绝对无水条件)，不 仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
具体实施例方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。本发明 所属技术领域的技术人员在本发明所提供的技术方案的基础上，通过简单的 逻辑分析、推理或者有限的试验所做的任何改进，都包含在本发明的技术方 案内。本发明所述的常温为20 4(TC，常压为0.8atm 1.2atm。实施例1 2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸
甲酯的制备
2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.5 g， 21 mmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐(6.6 g， 23mmol)加入100mL乙醇中，加入三乙胺(8mL， 63 mmol)，加热至IO(TC反应24h。然后除去溶剂，用乙酸乙酯-水萃取分液， 有机相收集，加4NHC1酸化析晶，过滤，烘干，得固体7.8g，收率86%。
'H画R (300MHz, CDC13) 5: 3.81 (s， 3H， OCH3), 4.25 (d, 2H, NHCH2), 7.53-8.60 (m, 11H, ArH).
实施例2 2-[[(2'-lH-四唑-5-)[l，r-联苯基]-4-基〗甲胺基〗-3-硝基苯甲酸 正丁酯的制备
2-氯-3-硝基苯甲酸正丁酯(2.6 g， lOmmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮 唑-5-基)联苯盐酸盐(2.6g， 9mmol)加入lOOmL正丁醇中，加入二异丙基乙 基胺(2.7mL， 20mmo1)，加热至IO(TC反应24h。然后除去溶剂，用乙酸乙 酯-水萃取分液，有机相收集，加4NHC1酸化析晶，过滤，烘干，得固体3.4 g，收率80%。
'H画R (300MHz, CDC13) 5: 1.05 (t， 3H， CH CH2), 1.33 (m, 2H， CH2CHA 1.75 (m， 2H, CH2CHbCHO, 4.25 (d， 2H， NHCHA 4.02 (t, 3H， OCH2)， 7.53-8.60 (m, 11H, ArH).
实施例3 2-[[(2'-lH-四唑-5-)[U'-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸
节酯的制备
2-氯-3-硝基苯甲酸苄酯(5.8 g， 20 mmol)和[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-联苯 基]-4-基]甲基胺(5.5g， 22mmoI)加入lOOmL二甲基亚砜中，加入吡啶(3.2 g, 40mmo1)，加热至8(TC反应24h。然后除去溶剂，用乙酸乙酯-水萃取分 液，有机相收集，加4NHC1酸化析晶，过滤，烘干，得固体8.4g，收率83%。
*H NMR (300MHz, CDC13) 54.25 (d， 2H， NHCH", 7.53-8.41 (m，固, ArH).实施例4 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1,1，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝 基苯甲酸甲酯的制备
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(4.0g， 9.3mmol)加入100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.34 mL, 18.6 mmol)，三 苯基氯甲烷(2.84g， 10.2mmo1)在冰浴下分批加入，加完后撤去冰浴，2-3h 后反应完全，除去大部分溶剂，将上述液体加入50mL热的乙醇中(80°C)， 溶解后冷却析晶，过滤，烘干，得固体6.1g，收率97%。
丽R (300MHz， CDC13) S: 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.11 (d, 2H, NHCH。, 7.09-8.51 (m, 26H, ArH).
实施例5 2-[[[2'-l-(苄基-四唑)-5-][U'-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯 甲酸甲酯的制备
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(4.3g， 10 mmol)加入100 mL DMF中，加入三乙胺(2.69 mL， 20 mmol)和溴苄(1.86 g, llmmol)，升温至10(TC反应8h，除去大部分溶剂，加入50mL水以乙酸乙 酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓縮后柱层析分离，得淡红色粘稠液体3.7g， 收率71%。
!H NMR (300MHz， CDC13) 5: 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.11 (d， 2H， NHCH", 4.97 (s， 2H, NCH", 6.99-8.51 (m， 16H ArH).
实施例6 2-[[[2，-l-(二甲基叔丁基硅基-四唑)-5-][U'-联苯基]-4-基]甲 胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(0.43 g， 1 mmol)加入10 mL DMF中，加入咪唑(0.14 g， 2 mmol)，冰浴冷却下加 入TBDMSCl(0.17g， l.lmmol)，升温至100。C反应2h，除去大部分溶剂， 加入水以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥浓縮后柱层析分离，得白色粉末 0.32 g，收率57%。
画R (300MHz, CDC13) 5: 0.08 (s, 6H， SiCH3), 1.05 (s， 9H， SiC(CH3)3),实施例7 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1，1，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-胺 基苯甲酸甲酯的制备
2-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l，l，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸 甲酯(6.0 g， 9.0mmo1)加入60 mL乙酸乙酯和10%钯碳(0.6 g， 0.9mmo1)，
在l-5atm氢气压力下25"C反应搅拌2h，过滤，滤液除去溶剂得固体5.8 g， 收率100%。
'H醒R (300MHz, CDC13) S: 3.83 (s， 3H， OCH3)， 4.26 (d, 2H, NHCH,), 7.01-7.95 (m， 26H， ArH).
实施例8 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯 并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制备
2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1,1，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-胺基苯甲酸 甲酯(5.0g， 7.8mmol)加入50mL二甲苯中，加入原碳酸四乙酯(4.0 mL， 19.5 mmol)，加入0.2mL冰醋酸，加热到120。C反应，3h后停止反应，用5%碳 酸氢钠水溶液洗涤，再水洗，有机相收集，除去溶剂，得淡黄色固体5.8g， 产物直接用于下一步反应。
醒R (300MHz, CDC13) S: 1.29(t， 3H, CH CHO, 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.25(q, 2H, CH，CHA 5.72 (s， 2H, NCH，), 7.11-7.85 (m， 26H, ArH).
实施例9 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯 并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制备
2-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][U，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯 并咪唑-7-苯甲酸甲酯(5.3g, 7.6mmol)加入50mL甲醇，加入一水合对甲苯 磺酸(1.4g， 7.6mmo1)， 2h就有大量白色固体析出，反应完全后过滤，抽干， 减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯-水萃取分液，有机相收集，干燥浓縮粗品直接 用于下一步反应，得固体3.3g，收率IOO %。謹R (300MHz, CDC13) S: U9(s， 3H， CH，CHA 3.79 (s, 3H, OCH3)，
4.27(s, 2H， CH7CHA 5.73 (s, 2H, NCHA 7.11-7.78 (m, UH， ArH).
实施例10 2-乙氧基-1-[[(2，-111-四唑-5-)[1，1，-联苯基]-4-基]甲基]-1-&苯并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制备
2-乙氧基-l-[[[2，-l-(苄基-四唑)-5-][U，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(0.54g， 1.0mmol)加入15mL甲醇和10X钯碳(0.05g， 0.1mmol)，在1 5atm氢气压力下25'C反应搅拌4h，过滤，滤液除去溶剂得固体0.46g，收率100%.
实施例11 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，r-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_7-苯甲酸甲酯的制备
2誦乙氧基-l-[[[2，-H二甲基叔丁基硅基-四唑)-5-][l，l，-联苯基]-4-基〗甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(0.54 g， 1.0 mmol)加入10 mL四氢呋喃冷却到(TC滴加lMTBAF得四氢呋喃溶液(2mL， 2 mmol), 25。C反应搅拌12h，浓縮后乙酸乙酯溶解，用水洗涤，有机层干燥，过滤浓縮得固体0.36g，收率72%.
实施例12 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-
苯并咪唑_7_苯甲酸甲酯的制备
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[1 ， 1 ，-联苯基]-4-基]甲胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(4.3g，10.0 mmol)加入100 mL甲醇和Raney-Ni (59 mg， 1 mmol)禾Q甲酸钠(2.01 g,3Ommo1)， 8(TC反应搅拌24h，过滤，滤液除去溶剂直接用于下一步反应。加入10mL原碳酸四乙酯和0.5mL醋酸，加热至80。C反应4h。减压浓縮得残余物进行柱层析分离得1.73g白色固体，收率37%。
实施例13 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_7_苯甲酸的制备
2-乙氧基-1-[[(2，-111-四唑-5-)[1，1，-联苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(1.8 g， 2,5 mmol)加入20 mL乙醇中，加入20 mL水，加1.0 g氢氧化钠，加热回流反应，3h后停止反应，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用
水洗有机相，水相收集，用4NHCl将水相pH值调至5-6，白色固体析出，过滤，烘干，乙醇重结晶，得白色絮状固体1.5g，收率83%
'H NMR (300MHz， CDC13) S: 1.39(s， 3H， CH扁3), 3.79 (s， 3H， OCH3)，4.55 (s， 2H， CH CHA 5.63 (s, 2H， NCHA 6.97-7.67 (m， 11H, ArH).
实施例14 2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-联苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
2,5-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯(5.2 g， 21 mmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐(6.6 g， 23mmol)加入100mL丙酮中，加入N-甲基吗啡啉(8 mL， 63 mmol)，加热至IO(TC反应24h。然后除去溶剂，用乙酸乙酯-水萃取分液，有机相收集，加4NHC1酸化析晶，过滤，烘干，得固体8.9g，收率89%。
&画R (300顧z， CDC13) S: 3.81 (s， 3H, OCH3), 4.25 (d, 2H, NHCH2)，7,53-8.60 (m， IOH， ArH).
实施例15 2-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，l，-联苯基]-4-基]甲胺基]-5-溴-3-硝基
苯甲酸甲酯的制备
2，5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯(1.7 g， 5 mmol)和4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐(1.4g， 4.8mmol)加入50mLDMF中，加入碳酸钠(1.3mL，lOmmol)，加热至12(TC反应24h。然后除去溶剂，用乙酸乙酯-水萃取分液，有机相收集，加4NHC1酸化析晶，过滤，烘干，得固体2.2g，收率91%。
!H丽R (300MHz， CDC13) 5: 3.76 (s, 3H， OCH3), 4.25 (d, 2H， NHCH2)，7.53-8.42 (m, 10H' ArH).
实施例16 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1，1，-联苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
2-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-联苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.3g，9.3 mmol)加入100 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺(2.34 mL， 18.6 mmol)，三苯基氯甲垸(2.84g， 10.2mmol)在冰浴下分批加入，加完后撤去冰浴，2~3h后反应完全，除去大部分溶剂，将上述液体溶入50mL热的乙醇中(S(TC)，冷却析晶，过滤，烘干，得固体6.5g，收率97%。
'H丽R (300MHz, CDC13) S: 3.79 (s， 3H, OCH3)， 4.11 (d， 2H, NHCH2),7.09-8.51 (m,25H, ArH).
实施例17 2-[[[2，-1-(三苯甲基-四唑)-5-][1,1，-联苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-胺基苯甲酸甲酯的制备
2-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l，l，-联苯基]-4-基]甲胺基]-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(6.4 g， 9.0 mmol)加入60 mL乙醇和二水合氯化亚锡(6.12 g， 27mmol)， 8(TC反应2h后加入4N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，除去溶剂得固体4.77g，收率82%。
画R (300MHz, CDC13) S: 3.83 (s， 3H, OCH3), 4.26 (d, 2H， NHCH",7.01-7.95 (m， 25H, ArH).
实施例18 2-乙氧基-l-[[2，-l-(三苯甲基-四唑)[l,l，-联苯基]-4-基]甲萄-l-H-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯的制备
2-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l,l，-联苯基]-4-基]甲胺基〗-3-胺基苯甲酸甲酯(5.3g， 7.8mmol)加入50mL甲苯中，加入原碳酸四乙酯(4.0 mL， 19.5mmol)，加入0.2mL冰醋酸，加热到120。C反应，3h后停止反应，用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，再水洗，有机相收集，除去溶剂，得淡黄色固体5.9g ,产物直接用于下一步反应。
NMR (300MHz, CDC13) S: 1.29(t, 3H， CH，CH。， 3.79 (s, 3H， OCH3),4.25(q， 2H,湿013)， 5.72 (s， 2H， NCH ), 7.11-7.85 (m， 25H, ArH).
实施例19 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，r-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_5_氯_7_苯甲酸甲酯的制备
2-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][l,l，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯(5.8g， 7.9mmol)加入50mL甲醇，加入一水合对甲苯磺酸(1.5g， 7.9mmol)， 2h就有大量白色固体析出，反应完全后过滤，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯-水萃取分液，有机相收集，干燥浓縮粗品直接用于下一步反应，得固体3.3g ，收率96%。
'H画R (300MHz, CDC13) 5: 1.20(s, 3H, CH，CHA 3.83 (s， 3H， OCH3)，4.31(s， 2H, CH，CH。, 5.71 (s， 2H， NCH", 7.11-7.81 (m, 10H, ArH).
实施例20 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l,l，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_5_氯_7_苯甲酸的制备
2-乙氧基-1-[[(2，-1&四唑-5-)[1，1,-联苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯(1.3g， 2.5mmol)加入20mL乙醇中，加入20mL水，加1.0g氢氧化钠，加热回流反应，3h后停止反应，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用水洗有机相，水相收集，用4NHCl将水相pH值调至4 5，白色固体析出，过滤，烘干，乙醇重结晶，得白色絮状固体1.01g，收率82%
NMR (300MHz, CDC13) S: 1.39(s， 3H, CH，CHO, 3.79 (s, 3H， OCH3)，4.55 (s, 2H， ￡H2CH3), 5.63 (s， 2H， NCH，)， 6.97-7.67 (m， 10H, ArH).
实施例21 2-乙氧基-1-[[(2，-1^1-四唑-5-)[1,1，-联苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑_7_苯甲酸的制备
2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[U，-联苯基]-4-基]甲基]-1-11-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸(1.0g， 2.0mmol)加入15mL乙醇中，加入15mL水，加入甲酸钠(0.4g， 6.0mmol)和10X钯碳(0.02g， 0.6 mmol)，加热回流反应，12h后停止反应，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用水洗有机相，水相收集，用4NHC1将水相pH值调至4-5，白色固体析出，过滤，烘干，乙醇重结晶，得白色絮状固体0.85g，收率87%。
NMR (300固z, CDC13) 5: 1.39(s， 3H, CH，CH。、 3.79 (s, 3H， OCH3)，4.55 (s， 2H， ￡ifcCH3)， 5.63 (s， 2H， NCH", 6.97-7.67 (m, 11H' ArH).
实施例22 2-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-] [U，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-7-苯甲酸甲酯的制备
332-乙氧基-l-[[[2，-l-(三苯甲基-四唑)-5-][U，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯
并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯(1.4 g，2.0 mmol)加入15 mL乙醇和15 mL的水中，
再加Raney-Ni(12mg， 0.2 mmol)，通氢气氢化反应，30atm氢气压力下25°C
反应搅拌48h，过滤，滤液除去溶剂后以乙醇和水进行重结晶得得白色固体
0.79 g，收率57°/。。
实施例23 2-乙氧基-l-[[(2，-lH-四唑-5-)[l，r-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑_7_苯甲酸的制备
2-乙氧基-l-[[2，-l-(三苯甲基-四唑)[l，l，-联苯基]-4-基]甲基]-l-H-苯并咪唑-5-氯-7-苯甲酸甲酯(0.73 g， 1.0 mmol)加入10 mL乙醇和10 mL水，加入LiOH (0.72 mg， 3.0 mmol)升温至6(TC反应2h，浓縮后所得粘稠物加入10 mL甲醇和一水合对甲苯磺酸(0.19mg， l.Ommol)， 20。C搅拌2h，浓縮后加入乙酸乙酯-水分液，乙酸乙酯层以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥浓縮所得残留物加入10mL乙醇和10mL水，再加入甲酸钠(0.32 g， 5.0 mmol)和10%铂碳(0.03g， 0.05mmo1)，加热回流反应，12h后停止反应，除去乙醇，加乙酸乙酯萃取，用水洗有机相，水相收集，用4NHCl将水相pH值调至4-5，白色固体析出，过滤，烘干，乙醇重结晶，得白色絮状固体92mg，收率21%。
权利要求
1、一种如通式I或通式II所示的坎地沙坦酯的中间体化合物，其中，M为H或O，R为H或C1～C4的直链或者支链的烷基或苄基，R’为四氮唑保护基，X为H，Y为卤素；或者R’为H或四氮唑保护基，X和Y分别独自的为卤素。
2、 根据权利要求l所述的中间体化合物，其特征在于，所述四氮唑保 护基选自三苯甲基、苄基和二甲基叔丁基硅基。
3、 根据权利要求l所述的中间体化合物，其特征在于，所述卤素分别 独自的为Cl或Br。
4、 一种如通式3所示的坎地沙坦酯的中间体化合物的合成方法，其特 征在于，包括如下步骤在有机惰性溶剂中，用碱性物质作为缚酸剂，将如 通式1所示的化合物与如通式2所示的化合物或者其盐进行偶联反应，形成 如通式3所示的中间体化合物，其中R为H或C,~C4的直链或者支链的烷基或苄基，X为H或卤素，Z 为卤素。
5、根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述碱性物质选自 三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、喹啉、二异丙基乙基胺、碳酸钠和碳酸钾。
6、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机惰性溶剂 选自低级醇、酮、芳香烃、醚、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈。
7、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，反应的温度为 80~120°C，反应的时间以检测反应物消耗完为止。
8、 一种如通式9所示的坎地沙坦酯的中间体化合物的合成方法，其特 征在于，包括以下步骤1) 在有机惰性溶剂中，在还原剂，或催化剂和氢源的作用下，如通式3 所示的中间体化合物进行还原反应，形成如通式10所示的中间体化合物；2) 在有机惰性溶剂中，如通式10所示的中间体化合物通过与原碳酸四 乙酯反应，形成苯并咪唑环，形成如通式7所示的中间体化合物；3) 当R为d~C4的直链或者支链的烷基或苄基时，如通式7所示的中 间体化合物，经过皂化反应和去卤素反应，得到如通式9所示的中间体化合 物，其中皂化反应和去卤素反应的先后顺序可以任意；当R为H时，如通 式7所示的中间体化合物，经去卤素反应，得到如通式9所示的中间体化合 物；其中，R为H或C广C4的直链或者支链的垸基或苄基，X为卤素。
9、根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的如通式3所 示的中间体化合物先进行四氮唑官能团上保护基反应，然后再先后进行权利 要求8所述的还原反应和苯并咪唑成环反应，最终形成如通式6所示的中间 体化合物；<formula>formula see original document page 4</formula>其中，四氮唑官能团上保护基反应的方法包括步骤在有机惰性溶剂中， 在缚酸剂的作用下，四氮唑官能团保护试剂与如通式3所示的中间体化合物 进行反应，形成如通式4所示的中间体化合物，其中R为H或C, C4的直链或者支链的烷基或苄基，R'为四氮唑保护基，X为H或卤素；当R为d C4的直链或者支链的烷基或苄基，X为卤素时，从如通式6 所示的化合物制备如通式9所示的化合物的步骤包括皂化反应、去保护基反 应和去卤素反应，所述皂化反应、去保护基反应和去卤素反应的先后顺序任 意，即为下述顺序中的任一种a，皂化反应、去保护基反应、去卤素反应; b，皂化反应、去卤素反应、去保护基反应；c，去保护基反应、皂化反应、 去卤素反应；d，去保护基反应、去卤素反应、皂化反应；e，去卤素反应、 去保护基反应、皂化反应；和f，去卤素反应、皂化反应、去保护基反应；a为<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>其中，R为C广C4的直链或者支链的烷基或苄基，R'为四氮唑保护基，X为卤素；当R为H， X为卤素时，从如通式6所示的化合物制备如通式9所示的 化合物的步骤包括去保护基反应和去卤素反应，所述去保护基反应和去囟素 反应的先后顺序任意，即为下述顺序中的任一种g，去卤素反应、去保护基反应；和h，去保护基反应、去卤素反应， g为其中，R为H， R'为四氮唑保护基，X为卤素。
10、 一种如通式11所示的坎地沙坦酯的中间体化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤1) 在有机惰性溶剂中，在缚酸剂的作用下，四氮唑官能团保护试剂与如通式3所示的中间体化合物进行反应，形成如通式4所示的中间体化合物;2) 在有机惰性溶剂中，在还原剂，或催化剂和氢源的作用下，如通式4 所示的中间体化合物进行还原反应，形成如通式5所示的中间体化合物；3) 在有机惰性溶剂中，如通式5所示的中间体化合物通过与原碳酸四乙酯反应形成苯并咪唑环，形成如通式6所示的中间体化合物；4) 由如通式6所示的中间体化合物，得到如通式ll所示的中间体化合物；其中，R为H或C广C4的直链或者支链的垸基或苄基，R，为四氮唑保护基，X为卤素；当R为C广Q的直链或者支链的烷基或苄基，X为卤素时，如通式6所 示的中间体化合物，经过皂化反应和去卤素反应，得到如通式11所示的中 间体化合物，其中，皂化反应和去卤素反应的先后顺序可以任意，即为下述 顺序中的任一种a，去卤素反应、皂化反应；和b，皂化反应、去卤素反应，a为:b为:<formula>formula see original document page 10</formula>其中，R为d C4的直链或者支链的垸基或苄基，R，为四氮唑保护基，X为卤素；当R为H， X为卤素时，如通式6所示的中间体化合物，经过去卤素反 应，得到如通式ll所示的中间体化合物，其中，R为H， R'为四氮唑保护基，X为卤素。
11、 根据权利要求8、 9和10中任一项所述的合成方法，其特征在于， 所述的还原剂为二水合氯化亚锡；所述的催化剂选自Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni 中的一种或多种；所述的氢源选自氢气、水合肼、甲酸钠、甲酸、甲酸铵和 甲酸三乙胺盐中的一种或多种。
12、 根据权利要求8、 9和IO中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的去卤素反应的反应条件为在低级醇和水的混合溶剂中，在催化剂和 氢源的作用下，所述的结构式中含卤素的化合物进行反应，形成所述的结构 式中不含卤素的化合物。
13、 根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂选 自Pd-C、 Pt-C和Raney-Ni中的一种或多种，所述氢源选自氢气、水合肼、 甲酸，甲酸钠，甲酸铵和甲酸三乙胺盐中的一种或多种；反应温度为 50~120°C，反应时间以检测反应物消耗完为止。
全文摘要
本发明提供了如通式I或II所示的坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法，其中，M为H或O，R为H或C₁～C₄的直链或者支链的烷基或苄基，R’为四氮唑保护基，X为H，Y为卤素；或者R’为H或四氮唑保护基，X和Y分别独自的为卤素。本发明的中间体化合物用于制备坎地沙坦酯药物，其中不使用价格昂贵的钯催化剂和剧毒的三丁基叠氮锡，操作方法简单方便(无需绝对无水条件)，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
文档编号C07D257/04GK101648918SQ200810041738
公开日2010年2月17日 申请日期2008年8月15日 优先权日2008年8月15日
发明者李杨州, 潘强彪, 萍 王, 俊 苟 申请人:联化科技股份有限公司