专利名称：一种药物中间体7-氯喹哪啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体领域，更具体地说涉及7-氯喹哪啶的制备方法。
背景技术：
7-氯喹哪啶又名7-氯-2-甲基喹啉，作为合成孟鲁司特钠(Montelu-kast)、白三烯受体拮抗剂MK-0679的重要中间体，其合成方法备受关注。 美国专利US5126456、 US5066806中，Zhiguo Song、 Emmerich Pastorek
等人采用间氯苯胺与巴豆醛在酸性条件下进行反应，可以制得7-氯-2-甲基 喹啉，其中采用四氯对苯醌做氧化剂，用氯化锌、酒石酸等与产品进行络 合进行与异构体5-氯-2-甲基喹啉进行分离，四氯对苯醌、酒石酸都很昂贵， 且后处理过程相当繁琐，要进行络合，过滤，得到产品的络合物，产品再 与络合物与分离、结晶、过滤、最后得到产品其操作过程较为复杂，反应 温度在110度，温度较高、安全性较差，不适合工业化生产操作。
<formula>formula see original document page 3</formula>匈牙利专利HU200401607中，Salamon Zolt6n Debrecen等人通过间 氯苯胺与乙酰乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺环化、氯化及水解、脱羧后得 到7-氯-2-甲基喹啉，此反应步骤多，总收率不到25%，原料成本高。
<formula>formula see original document page 3</formula>文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 34(2)， 463-70; 1986中， Machiko Ono等人采用三聚乙醛与间氯苯胺反应可以得到7-氯喹哪啶(收 率34%)与5-氯喹哪啶(收率3.78%)，但是由于此混合物难于分离，造 成无法得到纯度较高得7-氯喹哪啶。 <formula>formula see original document page 3</formula>
文献J.Heterocyclic Chem.30，17(1993)中，Zhiguo Song等人使用间氯 苯胺与巴豆醛的反应使用对氯苯醌做氧化剂提高了产品7-氯-2-甲基喹啉 的收率81%，也给出了用四氢呋喃作溶剂，用氯化锌络合的提纯方法，但 是过程麻烦，成本较高。
H3C
H+,quinone
ZnCI2
solvent alcohol X=m-CI, H, CH3,C2H5,Br
THF
Ganesabaskaran Sivaprasad,Rengasamy Rajesh and Paramasivan T.perumal等人在Tetrahedron Letters 47(2006) 1783-1785中也用间氯苯胺 与巴豆醛在微波的条件下合成7-氯喹哪啶，此法收率提高了，但没有实际 应用价值，且没有解决产品的分离、提纯的方法。
Phosphotungstic acid (aqytolusne_
R5 Phosphotungstic acid /SI02WM
Ri=H,C2H5，N02，CI,Br'OCH3'R2=H，CI，Br，N02,R3=H'CI,Br，R4,R5=H,CH
发明内容
本发明的目的为提供一种收率高、纯度高、安全性高的7-氯喹哪啶的 制备方法，使整个工艺过程更适合工业化生产。 本发明所采用的技术方案如下
间氯苯胺无机酸盐在醇类-芳烃类的混合溶剂中，与巴豆醛进行闭环反 应，得到7-氯喹哪啶的盐，加碱中和后得到7-氯喹哪啶，反应式如下
X=HBr、 HCI 、 HN03 H2S04
上述技术方案中，所述的间氯苯胺无机酸盐可以为氢溴酸盐、盐酸盐、 硫酸盐或硝酸盐，优选氢溴酸盐；
本发明所述的原料巴豆醛无论顺式还是反式都可采用，但从经济角度 考虑，最好采用反式巴豆醛；
本发明所述的醇类溶剂可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇 等，所述的芳烃类溶剂为纯苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、邻硝基甲 苯、间氯硝基苯等，其中醇类溶剂优选甲醇，芳香类溶剂优选邻硝基甲苯； 本发明所述的混合溶剂中，醇类与芳香类的比例范围是从1: l(体积 比)到5: 1 (体积比)，最佳比例为3: 1 (体积比)；
上述制备方法中，间氯苯胺盐巴豆醛混合溶剂的摩尔比例范围采
用h 1 1.5:10~50，最佳比例为h 1.2: 30;
本发明所述的制备方法中，反应温度为25 110度，最佳温度为65度 (甲醇回流温度)；
本发明涉及的反应时间可以从30分钟到5个小时，最好反应时间为1 小时。滴加时间可以从IO分钟到1小时，最好是20分钟；
本发明涉及的碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钾、碳酸氢钾等的水溶液，优选碳酸氢钠；
本发明涉及的碱的浓度可以是5%-40%(质量百分比)，最好使用10% 的碱液；
本发明采用doebner -miller方法，间氯苯胺盐在以甲醇为主的混合溶 剂中反应，通过与巴豆醛进行闭环反应，直接得到相应的高纯度7-氯喹哪 啶的盐，通过中和得到7-氯喹哪啶，此方法有效的抑制了大量异构体的产 生。同其它的工艺相比，省去了其它方法对产品的分离、提纯等复杂的操 作过程，使操作非常简单，生产周期明显变短；省去了其它方法后处理过 程中用到的大量酸、碱和昂贵溶剂，使生产更加绿色环保；也节约了其它 方法后处理要消耗的大量能源；同时降低了反应条件，反应过程更加安全 可靠，并保证了产品质量和收率，对照之下，是更适合工业化的生产方法。
鼎雄时
下面通过实施例对本发明进行进一步说明，但实施例不限制本发明的 保护范围。 实施例1
间氯苯胺氢溴酸盐的制备
1000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中，
加入氢溴酸(500克，40%， 2.5mol，市售工业级)，用水浴冷却，开始滴加间 氯苯胺292克，99%， 2.273mol，市售工业级)，控制温度不超过50度，
滴加时间约30分钟，降温到室温后，开始过滤得间氯苯胺氢溴酸盐，烘 干得454克，含量99%，收率95%.
2000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中， 加入间氯苯胺的氢溴酸盐(211g，lmo1)、甲醇1000毫升、邻硝基甲苯300 毫升，升温回流，滴加巴豆醛(反式市售85g，98%, 1.2mol )时间约为20 分钟，回流40分钟，降温到15度-25度，有白色固体析出，过滤，甲醇2 X200毫升洗涤，得7-氯喹哪啶氢溴酸盐195克，含量99.3% ，收率74.7%。 将氢溴酸盐195克(0.75mol)加入到10%的碳酸钠410毫升溶液中，搅拌 30分钟，过滤，得白色固体7-氯喹哪啶烘干得134克，含量99.5%，收率 100%， 'HNMR数据2.90 ( s,3H ) ,8.91(d,J=8.6,2H)， 7.7-8.1(m,2H)， 8.2-8.4(M,2H)，过滤母液加水2000毫升，分出有机层280毫升进行下次反 应，水层直接将甲醇蒸馏回收套用。
HLPC日本岛津液谱分析;色谱柱ODS -C18 / 4.6mmX150mm;流动 相乙腈0.1。/。H3P04水溶液-2: 8;波长-225nin;流速:lml/min;产品约 6.0分钟，含量，99.5%;异构体约6.5分钟；含量0.01%;
实施例2
2000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中， 加入间氯苯胺的氢溴酸盐(211g，lmo1)、甲醇1000毫升、甲苯300毫升， 邻硝基甲苯IOO毫升，升温回流，滴加巴豆醛(反式市售85g,98%， 1.2mol ) 时间约为20分钟，回流40分钟，降温到15度-25度，有白色固体析出， 过滤，甲醇2X200毫升洗涤，得7-氯喹哪啶氢溴酸盐201克，含量99.6% ， 收率77.0%。将氢溴酸盐201克(0.77mol)加入到10%的碳酸钠410毫升 溶液中，搅拌30分钟，过滤，得白色固体7-氯喹哪啶烘干得136.8克，含 量99.5%，收率100%,过滤母液加水2000毫升，分出有机层390毫升进 行下次反应，水层直接将甲醇蒸馏回收套用。
实施例3
2000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中， 加入间氯苯胺的氢溴酸盐(211g，lmo1)、甲醇1000毫升、甲苯200毫升， 邻硝基甲苯200毫升，升温回流，滴加巴豆醛(反式市售85g， 98%, 1.2mol ) 时间约为20分钟，回流40分钟，降温到15度-25度，有白色固体析出，
过滤，甲醇2X200毫升洗涤，得7-氯喹哪啶氢溴酸盐198克，含量99.6% ， 收率76.3.0%。将氢溴酸盐198克(0.76mol)加入到10%的碳酸钠410毫 升溶液中，搅拌30分钟，过滤，得白色固体7-氯喹哪啶烘干得135克， 含量99.4%，收率100%，过滤母液加水2000毫升，分出有机层385毫升 进行下次反应，水层直接将甲醇蒸馏回收套用。
2000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中， 加入间氯苯胺的盐酸盐(市售，南京米兰化工有限公司，166g，99%，lmol)、 甲醇1000毫升、邻硝基甲苯300毫升，升温回流，滴加巴豆醛(反式市 售85g, 98%, 1.2mol )时间约为20分钟，回流40分钟，降温到0-10度， 有白色固体析出，过滤，甲醇2X200毫升洗涤，得得7-氯喹哪啶盐酸盐 123克，含量98.5% ，收率56.7%。将盐酸盐123克(0.567mol)加入到 10%的碳酸钠310毫升溶液中，搅拌30分钟，过滤，得白色固体7-氯喹 哪啶烘干得102克，含量99.1%，收率100%，过滤母液加水2000毫升， 分出有机层274毫升进行下次反应，水层直接将甲醇蒸馏回收套用。分析 与例1相同。
实施例4
间氯苯胺硝酸盐的制备
1000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中, 加入二氯乙烷(市售工业级)500毫升，间氯苯胺260克，99%， 2.0mol, 市售工业级)用冰水浴冷却，开始滴加发烟硝酸(市售,工业级)128.5克， 98%， 2.0mol，控制在室温度下，滴加时间约30分钟，在室温下搅拌30 分钟后，过滤得间氯苯胺硝酸盐，烘干得381克，含量99%，收率99%.
iooo毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中， 加入间氯苯胺的硝酸盐(192.5g，99。/。,lmo1)、甲醇1000毫升、邻硝基甲苯 300毫升，升温回流，滴加巴豆醛(反式市售85g, 98%, 1.2mol )时间约 为20分钟，回流40分钟，降温到-5-5度，有白色固体析出，过滤，甲醇 2X200毫升洗涤，得7-氯喹哪啶硝酸盐152克，含量98.3% ，收率62.1%。 将硝酸盐152克(0. 621mol)加入到10%的碳酸钠340毫升溶液中，搅拌 30分钟，过滤，得白色固体7-氯喹哪啶烘干得112克，含量98.3%收率
100%，过滤母液加水2000毫升，分出有机层278毫升进行下次反应，水 层直接将甲醇蒸馏回收套用。分析与例1相同。 实施例4
间氯苯胺硫酸盐的制备
1000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中， 加入二氯乙烷(市售工业级)500毫升，间氯苯胺260克，99%， 2.0 mol， 市售工业级)用冰水浴冷却，开始滴加浓硫酸(市售，工业级)200克，98%， 2.0mol，控制在室温度下，滴加时间约30分钟，在室温下搅拌30分钟后， 过滤得间氯苯胺硝酸盐，烘干得251克，含量99%，收率99%.
2000毫升带有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加漏斗的四口烧瓶中， 加入间氯苯胺的硫酸盐(278.5g，99。/。,lmo1)、甲醇1000毫升、邻硝基甲苯 300毫升，升温回流，滴加巴豆醛(反式巿售85g, 98%, 1.2mol )时间约 为20分钟，回流40分钟，降温到-10-0度，有白色固体析出，过滤，甲 醇2X200毫升洗涤，得7-氯喹哪啶硫酸盐175克，含量97.4% ，收率61.8%。 将硫酸盐175克(0.62 mol)加入到10%的碳酸钠660毫升溶液中，搅拌 30分钟，过滤，得白色固体7-氯喹哪啶烘干得IIO克，含量98.1%，收率 100%，过滤母液加水2000毫升，分出有机层274毫升进行下次反应，水 层直接将甲醇蒸馏回收套用。分析与例1相同。
权利要求
1.一种药物中间体7-氯喹哪啶的制备方法，包括如下步骤间氯苯胺无机酸盐在醇类-芳烃类的混合溶剂中，与巴豆醛进行闭环反应，降温至析出7-氯喹哪啶的盐，加碱中和后得到7-氯喹哪啶。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的间氯苯胺无机 酸盐为氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的巴豆醛为顺式 或反式。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲 醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇；所述的芳烃类溶剂为纯苯、甲 苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、邻硝基甲苯或间氯硝基苯。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂中醇 类与芳烃类的体积比为1 5:1，优选3:1。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的间氯苯胺盐、 巴豆醛和混合溶剂的摩尔比为1:1 1.5:10 50，优选1:1.2:30。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为25 110 。C，优选65'C。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5 5小 时，优选l小时；滴加时间为10 60分钟，优选20分钟。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠、 碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾的水溶液。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的水溶液的质量 百分比浓度为5 40%，优选10%。
全文摘要
本发明提供了一种药物中间体7-氯喹哪啶的制备方法，间氯苯胺无机酸盐在醇类-芳烃类的混合溶剂中，与巴豆醛进行闭环反应，得到7-氯喹哪啶的盐，加碱中和后得到7-氯喹哪啶。此方法有效的抑制了大量异构体的产生，操作简单，生产周期明显变短，避免使用大量酸、碱和昂贵溶剂来进行后处理，使生产更加绿色环保；也节约了大量能源；同时简化了反应条件，使反应过程更加安全可靠，并保证了产品质量和收率，更适合工业化生产。
文档编号C07D215/18GK101367762SQ20081004273
公开日2009年2月18日 申请日期2008年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者吴长江, 左勇章, 张建荣, 张振明 申请人:中国科学院嘉兴应用化学工程中心