专利名称：手性胺-(硫)脲双功能催化剂及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新型手性胺_ (硫)脲双 功能催化剂及其合成方法和在不对称催化反应中的应用。
背景技术：
自1998年Jacobsen小组首次报道了手性硫脲催化的不对称 Strecker反应以来U j附.5bc 2000， "2, 2395)，手性(硫)脲 衍生物凭借其高效的催化活性和广泛的适用范围等优点，近年来引起 了化学家极大的研究兴趣。手性(硫)脲具有弱的Brcpnsted酸性， 可通过氢键稳定反应过渡态，从而促进反应的进行。2003年，Takemoto 小组在手性(硫)脲分子中引入Lewis碱性基团，开发出一种以环己 二胺衍生的手性叔胺-(硫)脲双功能催化剂ia j肌CTze附.5bc 2003, 725, 12672)，该催化剂可同时活化亲核与亲电试剂，更有效地进行立 体控制，在不对称Mannich反应、Michael加成、Baylis-Hillman反应 等许多有机反应中表现出了高效的手性诱导能力。此后，人们又相继 开发出以手性金鸡纳碱和手性联萘衍生的同类催化剂2和3(Org.丄幼. 2005, 7， 1967; 2005， 7, 4293)，均取得了很好的催化效果。
2 3
手性胺-(硫)脲双功能催化剂已经越来越多地应用于不对称反
应中，但是到目前为止，所报道的此类催化剂仍非常有限，而且有些 催化剂合成繁琐、反应条件苛刻、成本较高，难以在工业上应用，因 此开发一类低成本、易合成、高效的新型手性胺-(硫)脲双功能催 化剂，是目前该领域研究的核心内容。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的手性胺-(硫) 脲双功能催化剂，具有低成本、高效的特点。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种上述手性胺-(硫) 脲双功能催化剂的合成方法。
本发明所要解决的再一技术问题在于提供上述手性胺-(硫)脲 双功能催化剂在不对称反应中的应用。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种手性胺-(硫)脲双功能催化剂，催化剂具有如下结构式
(S, RJ (R, S)
式中，W为氢、硝基、烷基磺酰基、垸基亚磺酰基、氰基、卤素 或C广C4的烷氧基；
R2、 R3为氢、C广C6直链或支链的垸基、C3~C8环烷基、C2~C6 烯基、C2 CV炔基、芳烷基或芳烯基；
RA为d C4烷基硅基、芳基硅基、芳垸基硅基、C广C6垸基、取
代的垸基、芳烷基、C2 C6烯基或C广C6炔基；
R5为C3~C8环烷基、d~C6烷基亚磺酰基、杂环基、芳香基或
W或/和W取代的芳香基，其中，所述的W或W取代基为全氟C广Q 的烷基、C广C4的烷氧基、卤素、硝基、垸基酰基、垸基磺酰基或烷 基亚磺酰基；
X为硫或氧。
本发明的手性胺-(硫)脲双功能催化剂，典型地包括下述结构式 的化合物，但不限于此。
针对上述手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法，依序包括下 述步骤
(1)以苏式氨基丙二醇"》-l或(TU ,l作为手性源，经
Leuckart-Wallach反应得到苏式化合物(S,》-2或(K,i^-2，反应式为
<formula>formula see original document page 9</formula>
式中，W为氢、硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、卤素
或CH^的烷氧基；
R2、 R3为氢、C广Q直链或支链的垸基、C3~C8环垸基、C2 C6 烯基、C广C6炔基、芳烷基或芳烯基，其中，R2、 W相同或不同；
(2)将苏式化合物W"-2或W，W-2末端的羟基保护，得到苏式化合 物(S，》-3或(7U^-3，反应式为
(R'尺)-2 (R,尺)國3
式中，W为C广C4烷基硅基、芳基硅基、芳烷基硅基、C广C6烷 基、取代的烷基、芳烷基、C2 C6烯基或C2 CV炔基；
(3)通过Mitsunobu反应将苏式化合物(S，》-3或(7 ,及>3的羟基构型 翻转，得到赤式化合物P，》-4或"及>4，反应式为
(尺,R)-3 (S, R)-4
(4)将赤式化合物(R,S)-4或(S,R)-4的羟基用甲磺酰基保护，再与叠
氮化钠进行SN2亲核取代反应得到叠氮化合物(S，i ,5或(K，》-5，反应 式为
<formula>formula see original document page 11</formula>
(5)叠氮化合物(s;w-5或r尺》-5用三苯基膦还原，得到二胺化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
(6) 二胺化合物(S，W-6或(K，》-6与等摩尔比的异(硫) 得到构型为(5^j或(K,》的手性胺-(硫)脲催化剂；
:酸酯反应
<formula>formula see original document page 11</formula>
<formula>formula see original document page 12</formula>式中，RS为C广C8环烷基、C广CV烷基亚磺酰基、杂环基、芳香 基或RS或/和W取代的芳香基，其中，所述的W或W取代基为全氟 C广Q的烷基、d C4的烷氧基、卤素、硝基、烷基酰基、烷基磺酰 基或烷基亚磺酰基；
X为硫或氧。
在上述方案的基础上，步骤(3)中，在室温及惰性气体保护下， 以苏式化合物"》-3或(K，^-3的摩尔量为基准，苏式化合物(S，》-3 或^，W-3与1.5 2.5倍摩尔量的苯甲酸、1 2倍摩尔量的偶氮二甲酸 二异丙酯和1.5~2.5倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中发生Mitsunobu反 应，反应时间5 10小时，减压除去溶剂后加入碳酸钾和甲醇，得到 赤式化合物^,》-4或(5,及>4。
具体的，苯甲酸的摩尔量可以为1.5， 1.6， 1.7, 1.8, 1.9， 2， 2,1， 2.2， 2.3， 2.4或2.5倍；
偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔量可以为1, 1.1， 1.2， 1.3， 1.4， 1.5， 1.6， 1.7， 1.8， 1,9或2倍；
三苯基膦的摩尔量可以为1.5， 1.6， 1.7， 1.8， 1.9， 2， 2.1， 2.2， 2.3， 2.4或2.5倍；
反应时间可以为5, 5.5， 6， 6.5， 7， 7.5, 8， 8.5, 9， 9.5或10 小时。
在上述方案的基础上，步骤(4)中，在室温及惰性气体保护下， 以赤式化合物(K，》-4或^,i^-4的摩尔量为基准，赤式化合物f尺S)-4 或(S;影-4与2~3倍摩尔量的三乙胺、2 3倍摩尔量的甲磺酰氯和催化
量的4-二甲胺基吡啶在溶剂中反应10 12小时生成甲磺酸酯，甲磺酸 酯在溶剂中与1.5-2.5倍摩尔量的叠氮化钠反应10~12小时，得到叠 氮化合物(5;W-5或(K,》-5。
具体的，三乙胺的摩尔量可以为2， 2.1， 2.2， 2.3， 2.4， 2.5， 2.6， 2.7, 2.8, 2.9或3倍；
甲磺酰氯的摩尔量可以为2， 2.1， 2.2, 2.3， 2.4, 2.5， 2.6, 2.7， 2.8， 2.9或3倍；
反应生成甲磺酸酯的时间可以为10， 10.5， 11， 11.5或12小时；
叠氮化钠的摩尔量可以为1.5， 1,6， 1.7， 1.8, 1.9， 2， 2.1， 2.2， 2.3, 2.4或2.5倍，反应的时间可以为10, 10.5， 11， 11.5或12小时。
本发明中所述的惰性气体， 一般为氮气，也可以为氩气或氦气。
在上述方案的基础上，步骤(5)中，在50~60°C，以叠氮化合 物0,W-5或(^，》-5的摩尔量为基准，叠氮化合物fS,it)-5或(K，》-5与 1 2倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中反应10~12小时生成还原产物二胺 化合物"及>6或(K，》-6。
具体的，三苯基膦的摩尔量可以为1， 1.1， 1.2， 1.3， 1.4， 1.5， 1.6， 1.7， 1.8， 1.9或2倍；
反应时间可以为10， 10.5， 11， 11.5或12小时。
在上述方案的基础上，步骤(6)中，以二胺化合物(S,R-6或(R,S)-6的摩尔量为基准，二胺化合物(S,R-6或(R,S)-6与1~1.5倍摩尔量 的芳香基异(硫)氰酸酯反应4 10小时，得到构型为(S,R)或(R,S)的 手性胺-(硫)脲催化剂。
具体的，芳香基异(硫)氰酸酯的摩尔量可以为1， 1.1, 1.2， 1.3， 1.4或1.5倍；
反应时间可以为4， 5， 6， 7， 8， 9或10小时。
本发明以廉价的苏式氨基丙二醇为手性源，经Leuckart-Wallach 反应、(硅)烷基化保护、Mitsunobu反应等六步反应合成了一系列手 性胺-硫脲(脲)化合物。
以下对以构型为(S;》的苏式氨基丙二醇为手性源制备构型为"^ 的手性胺_ (硫)脲催化剂做具体说明，其制备过程可用以下的反应式
表不
其中，步骤(1)和步骤(2)可按照文献报道方法进行(Og. 2002， 4， 3451; ^"gew C7z缀M. W. 2003， "，216)。
步骤(3):室温氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，苏式的胺基醇 0S， 5)-3先与2倍摩尔量的苯甲酸、1.5倍摩尔量的偶氮二甲酸二异丙 酯(DIAD)和2倍摩尔量的三苯基膦发生Mitsunobu反应，反应时间为 5 10小时，减压除去溶剂后再在2倍摩尔量的碳酸钾作用下用甲醇 醇解得到的赤式的胺基醇(尺5)-4。
步骤(4):室温氮气保护下，以二氯甲垸为溶剂，胺基醇(尺5)-4 与2.5倍摩尔量的三乙胺、2.5倍摩尔量的甲磺酰氯和催化量的4-二 甲氨基吡啶(DMAP)反应12小时生成相应的甲磺酸酯。随后再在室温 下，以DMF为溶剂，将以上粗产物与2倍摩尔量的叠氮化钠反应12
小时，得到叠氮化物(S，R)-5。
步骤(5):在60'C下，以四氢呋喃和水的混合液为溶剂，其中， 四氢呋喃与水的体积比为4: 1，叠氮化物(S，R)-5与1.5倍摩尔量的三 苯基膦反应12小时生成还原产物二胺(S，R)-6。
步骤(6):室温下氮气保护，以二氯甲垸为溶剂，二胺化合物 (S，R)-6与1.1倍摩尔比的芳香基异(硫)氰酸酯反应4 10小时得到(S，R) 构型的手性胺-(硫)脲催化剂。
(S，R)构型的手性胺-(硫)脲催化剂以(R，R)的苏式氨基丙二醇为 手性源按照上述相同方法制备。
针对上述手性胺-(硫)脲双功能催化剂的应用，用于在不对称反 应中，所述的不对称反应为Mannich反应、Michael反应、Aldol反应、 Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应 等。
在上述方案的基础上，手性胺-(硫)脲双功能催化剂与催化对象 的摩尔比为0.05-0.1: 1。
具体可以为0.05， 0.06， 0.07， 0.08， 0.09， 0.1: 1。
本发明的有益效果是
本发明与现有技术相比，本发明提供了一类结构新颖的手性胺-(硫)脲双功能催化剂，该类催化剂由极其廉价的手性源经简单反应制 备得到，并且在许多不对称反应中表现出了高效的手性诱导能力，是 一类颇具研究潜力和工业价值的手性(硫)脲催化剂。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护 范围并不限于此。
一种手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法，依序包括下述步
骤
(1) 以苏式化合物^,》-l I作为手性源，经Leuckart-Wallach反应得 到(7S2S)-l-(对硝基苯基)-2-二甲胺基-l,3-丙二醇，具体步骤为可按照 文献t艮道方法进行(Org.2002，《3451; CTze附.
2003， "，216)。
反应式为
j/^^^^i HCOOH HCHO H20
02N" " ^ 02N^ /N、
(S, S)-1 I (S, S)-2 I
(2) 将化合物(s,s)-2l末端的羟基在咪唑的作用下硅醚化保护，得到苏式化合物(l&25)-l-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅 氧基-l-丙醇，具体步骤为可按照文献报道方法进行(org.Lett.2002, 4,3451;Angew.Chem.Int.Ed. 2003， 43, 216)。
反应式为
<formula>formula see original document page 16</formula>
(3)通过Mitsunobu反应将苏式化合物(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-二甲 胺基-3-叔丁基二甲基硅氧基-l-丙醇的羟基构型翻转，得到赤式化合 物(1及，25>1-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-丙 醇，具体步骤为氮气保护下，在100 mL干燥的三颈瓶中加入5.31 g (15 mmol) (1S， 2 5) -1-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅氧 基-l-丙醇、7.86 g (30 mmol)三苯基膦、3.66 g (30 mmol)苯甲酸和
50 mL四氢呋喃，冷却至0 °C，搅拌10min，然后滴加4.55 g (22.5 mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。滴毕，升至室温，继续搅拌10 h。反 应液减压浓縮后加入4.14g(30mmo1)碳酸钾和20mL甲醇，室温搅 拌6h。停止反应后减压旋干溶剂，加入水和二氯甲烷各30 mL，分 出有机相，水相用二氯甲垸萃取数次，有机相合并后用无水硫酸钠干 燥，浓縮，残余物用硅胶柱层析分离，得黄色油状物(尺》-4 I 3.88 g， 产率73%。 [ a ]D25= -15.3 (c 1.0， CHC13); 'H NMR(400 MHz， CDC13) S 8.15 (d， /= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz， 2H)， 4,59 (d, /= 9.6 Hz, 1H)， 3.63-3.60 (dd， J= 11 Hz， 3.2 Hz, 1H), 3.46-3.42 (dd, /= 11 Hz， 4.4 Hz， 1H)， 2.45 (m, 7H), 0.83 (s， 9H)， -0.07 (s， 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 6 150.2, 147.3， 128.0， 123.2, 71.3, 69.0, 57.1, 41.6, 25.6， 17.8, -5.9 ppm; IR (neat) 3344， 2954， 2931, 2858， 1606， 1525， 1471， 1349， 1257, 1114, 1039, 946, 839, 777， 699; ESI-MS: 355 [M+H]+ 反应式为
(S, S)-3 I (尺SH I
(4)将赤式化合物(li ,25)-l-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲 基硅氧基-l-丙醇的羟基用甲磺酰基保护，再与叠氮化钠进行SN2亲 核取代反应得到叠氮化合物(^,2/^-A^-二甲基-l-(4-硝基苯基)-l-叠 氮基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-丙胺，具体步骤为氮气保护下，在 lOOmL干燥的三颈瓶中加入3.54 g (10mmol)(7尺ZS)-l-(4-硝基苯 基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅氧基-l-丙醇、2.52 g (25 mmol)三 乙胺、20 mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和50 mL 二氯甲垸，冷却到 0 °C，然后滴加2.87g(25mmol)甲磺酰氯，滴毕，升温至室温，继续
搅拌12 h。反应结束后加入lOOmL饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取数次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压浓 縮后得黄色油状物。将此粗产物溶于20mL 二甲基甲酰胺，加入1.30 g (20 mmol)叠氮化钠，室温搅拌12 h。反应结束后加入100 mL 二氯 甲垸，有机相用水(5X50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残余 物用硅胶柱层析分离，得无色油状物(S及)-5 I 2.46 g，产率65%。 [a ]D25= 75.9 (c 1.5， CHC13); & NMR(棚MHz, CDC13) S 8.22 (d， 《/ = 8.8 Hz， 2H), 7.53 (d, /= 8.8 Hz, 2H)， 4.87 (d， /= 8.8 Hz， IH)， 3.74-3.71 (dd, /= 11 Hz， 3.2 Hz, 1H), 3.27-3.23 (dd, /= 11 Hz， 4.4 Hz， IH)， 2.77 (m， 1H), 2.47 (s， 6H)， 0.88 (s, 9H)， -0.02 (s， 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 146.6， 145.0， 127.7， 122.6, 67.9, 63.0， 57.1, 41.1， 24.8， 17.0, 國6.8; IR (neat) 2958， 2929, 2859， 2103, 1727， 1600， 1525, 1464， 1348， 1274, 1121， 1073， 1040， 837， 778, 743， 666， 462; ESI-MS: 380 [M+H]+ 反应式为<formula>formula see original document page 18</formula>
(5)叠氮化合物(5^」-5或(K，》-5用三苯基膦还原，得到二胺化合物 (l&2及)-^,^-二甲基-1- (4-硝基苯基)-3-叔丁基二甲基硅基-1,2-丙二胺，具体步骤为在100 1^三颈瓶中加入1.89§(5!1111101)(1& 2/0-]\^-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1-叠氮基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-丙胺、1.97 g (7.5 mmol)三苯基膦、40 mL四氢呋喃和10 mL水，升 温至60 °C，搅拌12h。反应结束后减压除去四氢呋喃，加入50mL 二氯甲垸，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残余物用硅胶 柱层析分离，得1.68 g黄色油状物(&及>6，产率95%。 [ a ]D25 = -9.6 (c
1.6, CHC13); NMR(400 MHz， CDC13) S 8.14 (d， /= 8.8 Hz， 2H)， 7.59 (d，《/=8.8Hz， 2H)， 4.17(d，《/= 10 Hz, 1H)， 3.58-3.54 (dd，J- 11 Hz, 3.2 Hz， 1H)， 3.25-3.21 (dd, J = 11 Hz, 4.4 Hz， 1H), 2.52 (m, IH)， 2.44 (s， 6H)， 0.83 (s, 9H)，國O.ll (s， 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 151.3, 146.1， 127.8， 122.3， 69.3， 56.8， 52.9, 40.8， 24.8， 16.9, -6.8; IR (neat) 3379， 3294, 2958, 2894， 2791， 1668, 1603， 1523, 1470, 1347, 1255， 1109: 1043, 938， 838， 777, 701; ESI-MS: 354.2 [M+H]+.
反应式为
<formula>formula see original document page 19</formula>
(6) 二胺化合物(75:,2^-^，^-二甲基-1- (4-硝基苯基)-3-叔丁基二 甲基硅基-1, 2-丙二胺与等摩尔比的异(硫)氰酸酯反应得到1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((1& 2及)-l-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基 二甲基硅氧基-丙基)硫脲催化剂，具体步骤为氮气保护下，在25 mL三颈瓶中加入353 mg (lmmol)(7S, 2/ >iV2， ^2-二甲基-1-(4-硝基苯 基)-3-叔丁基二甲基硅基-1， 2-丙二胺和10 mL 二氯甲垸，然后滴加 298 mg (l.lmmol) 3，5-二(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，室温搅拌5 h。 反应结束后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，得593 mg 淡黄色固体催化剂0,及> I ，产率95%。 Mp73 75。C; [ a ]D25= -110 (c 1.0， CHC13); !H NMR(400 MHz, CDC13) S 8.15 (d， /= 8.8 Hz， 2H), 7.70 (s, 3H)， 7.49(d， 《/= 8.8 Hz, 2H)， 5.21(d， J- 10.4 Hz, IH)， 3.78-3.74(dd， 《/ =11.2 Hz， 2Hz, 1H), 3.33-3.29 (dd， /= 11.2 Hz， 4.4 Hz, IH)， 2.65 (m, IH)， 2.36(s, 6H)， 0.89(s， 9H)， -0.02(s， 6H); 13C NMR (75 MHz， CDC13)
S 179.4， 146.0, 137.8， 132.1， 131.8， 127,8， 125.8, 123.1， 122.5， 120.4，
67.9， 55.8， 55.5， 40.3， 24.7， 17.0， -6.8; IR (KBr) 3418, 3236， 2932, 2859 1607， 1523， 1471， 1348， 1278， 1177, 1136, 1109， 938， 849, 838， 777, 701 682, 418; ESI陽MS: 625 [M+H]+ 反应式为
以上述合成方法制得的手性胺-硫脲(脲)双功能催化剂(s;w-
I在不对称Mannich反应中的应用
在氮气保护下，在100 mL的反应瓶中加入77 mg (0.5 mmol)顺 式六氢化邻苯二甲酸酐、16 mg(0.025 mmol)催化剂CS力)-I和40 mL 甲基叔丁基醚，然后滴加80mg(2.5mol)甲醇，室温搅拌24h。反应结 束后，减压除去溶剂，然后再加入5mL二氯甲垸和5mL饱和碳酸 钠，搅拌5min，弃去有机相，水相用2N盐酸调pH至1~2,再用乙 酸乙酯萃取数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓縮，得到目标产 物半酯87mg(收率94。/。， ee值95M)。 反应式为
以上述合成方法制得的手性胺-硫脲(脲)双功能催化剂(S,"-
应用例1
应用例2
I在不对称Mannich反应中的应用
在氮气保护下，在50 mL的反应瓶中加入103 mg (0.5 mmol) N-苯亚甲基氨基甲酸叔丁酯、31 mg (0.05 mmol)催化剂(S;W- I和20 mL 二氯甲烷，冷却到-40。C，滴加硝基乙垸188mg(2.5mmo1)，继续搅拌 48 h。反应结束后，减压除去溶剂，用硅胶柱层析分离，得到产物134 mg(收率96%, ee值93。/。， dr值87/13)。 反应式为
<formula>formula see original document page 21</formula>当然，还可在所述的不对称反应为Michael反应、Aldol反应、 Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应 等中得到应用。
权利要求
1、一种手性胺-(硫)脲双功能催化剂，具有如下结构式式中，R1为氢、硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、卤素或C1～C4的烷氧基；R2、R3为氢、C1～C6直链或支链的烷基、C3～C8环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、芳烷基或芳烯基；R4为C1～C4烷基硅基、芳基硅基、芳烷基硅基、C1～C6烷基、取代的烷基、芳烷基、C2～C6烯基或C2～C6炔基；R5为C3～C8环烷基、C1～C6烷基亚磺酰基、杂环基、芳香基或R6或/和R7取代的芳香基，其中，所述的R6或R7取代基为全氟C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、硝基、烷基酰基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基； X为硫或氧。
2、针对权利要求1所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法， 依序包括下述步骤(i)以苏式氨基丙二醇(s:^-i或""-i作为手性源，经Leuckart-Wallach反应得到苏式化合物(5;S,2或(K，"-2，反应式为<formula>formula see original document page 2</formula> 或，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，W为氢、硝基、烷基磺酰基、垸基亚磺酰基、氰基、卤素 或C广C4的烷氧基；R2、 R3为氢、Q C6直链或支链的垸基、C3~C8环烷基、C2~C6 烯基、C广C6炔基、芳烷基或芳烯基，其中，R2、 W相同或不同；(2)将苏式化合物(S，》-2或^,W-2末端的羟基保护，得到苏式化合 物(S，》-3或(7U 入3，反应式为<formula>formula see original document page 3</formula>或，式中，W为d C4烷基硅基、芳基硅基、芳垸基硅基、c广cv烷基、取代的烷基、芳烷基、C广CV烯基或C2 C6炔基；(3)通过Mitsunobu反应将苏式化合物(5，》-3或"及>3的羟基构型 翻转，得到赤式化合物(K,》-4或"W-4，反应式为<formula>formula see original document page 3</formula>或，<formula>formula see original document page 4</formula>(4)将赤式化合物(K,》-4或"W-4的羟基用甲磺酰基保护，再与叠 氮化钠进行SN2亲核取代反应得到叠氮化合物"/ >5或^,》-5，反应 式为，-<formula>formula see original document page 4</formula>或，(5)叠氮化合物"W-5或(K,》-5用三苯基膦还原，得到二胺化合物<formula>formula see original document page 4</formula>或，(6) 二胺化合物(S，^-6或(K，》-6与等摩尔比的异(硫)氰酸酯反应得到构型为(S,/^或(K,》的手性胺-(硫)脲催化剂，反应式为 <formula>formula see original document page 5</formula>式中，RS为C3 Cs环垸基、C广Q烷基亚磺酰基、杂环基、芳香基或116或/和117取代的芳香基，其中，所述的w或w取代基为全氟C广Q的烷基、C广Q的垸氧基、卤素、硝基、烷基酰基、烷基磺酰 基或烷基亚磺酰基； X为硫或氧。
3、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法， 其特征在于步骤(3)中，在室温及惰性气体保护下，以赤式化合 物苏式化合物"》-3或(K,W-3的摩尔量为基准，苏式化合物"》-3 或P,^-3与1.5 2.5倍摩尔量的苯甲酸、1~2倍摩尔量的偶氮二甲酸 二异丙酯和1.5 2.5倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中发生Mitsunobu反 应，反应时间5 10小时，减压除去溶剂后加入碳酸钾和甲醇，得到 赤式化合物(K,》-4或(S,"-4。
4、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法， 其特征在于步骤(4)中，在室温及惰性气体保护下，以赤式化合 物^，》-4或"W-4的摩尔量为基准，赤式化合物(K,》-4或(5，及>4与 2~3倍摩尔量的三乙胺、2~3倍摩尔量的甲磺酰氯和催化量的4-二甲 胺基吡啶在溶剂中反应10 12小时生成甲磺酸酯，甲磺酸酯在溶剂中 与1.5-2.5倍摩尔量的叠氮化钠反应10 12小时，得到叠氮化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
5、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法， 其特征在于步骤(5)中，在50~60°C，以叠氮化合物"及>5或"》-5 的摩尔量为基准，叠氮化合物fS,i^-5或^,》-5与1~2倍摩尔量的三 苯基膦在溶剂中反应10~12小时生成还原产物二胺化合物^:及>6或 ,画6。
6、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法， 其特征在于步骤(6)中，以二胺化合物"及>6或P，》-6的摩尔量 为基准，二胺化合物(S，^-6或(K，》-6与1 1.5倍摩尔量的芳香基异(硫)氰酸酯反应4~10小时，得到构型为"W或(K，》的手性胺-(硫) 脲催化剂。
7、 针对权利要求1所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的应用，用 于不对称反应中，所述的不对称反应为Mannich反应、Michael反应、 Aldol反应、Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去 对称化反应。
8、 根据权利要求7所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的应用，其 特征在于手性胺-(硫)脲双功能催化剂与催化对象的摩尔比为 0.05 0.1: 1。
全文摘要
本发明涉及一种新型手性胺-(硫)脲双功能催化剂及其合成方法和在不对称催化反应中的应用。手性胺-(硫)脲双功能催化剂具有(S，R)或(R，S)二种构型，以苏式氨基丙二醇(S，S)-1或(R，R)-1作为手性源，经Leuckart-Wallach反应、Mitsunobu等反应得到二胺化合物(S，R)-6或(R，S)-6，最后，二胺化合物(S，R)-6或(R，S)-6与等摩尔比的异(硫)氰酸酯反应得到构型为(S，R)或(R，S)的手性胺-(硫)脲双功能催化剂。用于不对称反应中，包括Mannich反应、Michael反应、Aldol反应、Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应等，表现出了高效的手性诱导能力。本发明产品作为催化剂由极其廉价的手性源经简单反应制得。
文档编号C07B53/00GK101362100SQ200810042938
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月12日 优先权日2008年9月12日
发明者王苏西, 陈芬儿 申请人:复旦大学