专利名称:3,3-二甲基-1-茚酮的合成方法
技术领域:
本发明涉及3,3-二甲基-1-茚酮一种新的合成方法。
背景技术:
3,3-二甲基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该 类化合物的合成主要有以下两种方法合成3,3-二甲基-1-茚酮
方法A是以苯为原料,与3-甲基-2-丁酰氯(或酸),在A1C13等路易酸存在下反 应,分子内环化得到相应的产物(i^o5p/ oms, &7z'ow 1994; 69-80; Org.
2007, 3889-3892;爿w" 乂 C/zew. 1981; 685-690.)。该方法操作常常比较烦琐,同时 常常收率也不高。
文献合成方法A的路线
方法B是先以各式方法合成3,3-二甲基苯丙酸衍生物,再分子内的傅克反应得到
3,3-二甲基-1-茚酮(US5514690; EP1340741 Al),该方法路线要长。 文献合成方法B的路线
,o傅克反应 ^^Jv^
综上所述,目前既知的3,3-二甲基-l-茚酮合成方法存在反应条件较为苛刻,后处 理难,路线长等缺点。
发明内容
本发明的目的在于开发一种3,3-二甲基-1-茚酮较为简便和易于放大和后处理的合 成工艺。主要解决目前合成方法存在的后处理难,路线长等技术问题。本发明的技术方案
本发明以苯与3-甲基-2-丁酸反应直接得到相应的3,3-二甲基-l-茚酮,反应式如
下
上述工艺中,以苯或者三氟磺酸为溶剂,三氟磺酸的用量为l-20个当量,反应温
度可以是20 90°C,收率可以达到75~90%。
本发明的有益效果
本发明解决了目前既知的合成方法反应操作烦琐,后处理难,路线长等缺点。以工
业常用原料与3-甲基-2-丁酸反应直接得到相应的3,3-二甲基-1-茚酮。该工艺易于操作, 反应后处理简单,收率高,易于放大,可以实现3,3-二甲基-l-茚酮实验室快速制备。
具体实施例方式
在室温下,将CF3S03H (75 g,0.5mo1)滴入搅拌的苯(39 g, 0.5 mol)和3-甲基-2-丁 酸(5 g, 50 mmol)混合物中,然后升温到90 。C反应2 h. TLC跟踪,原料消失, 将反应物倒入200 g冰水中,加入50mL乙酸乙酯,分层,水层再用30 mL的乙酸乙酯 萃取。有机层合并,再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤,用无水Na2S04干燥, 过滤浓缩得到纯的产品7.2g,收率90%。
实施例1
3,3-二甲基-1-茚酮的合成
实施例2
3,3-二甲基-1-茚酮的合成在室温下,将CF3S03H (37 g, 0.25 mol)滴入搅拌的苯(39 g, 0.5 mol)禾卩3-甲基-2-丁酸(5 g, 50 mmol)混合物中,然后升温到90 °C反应2 h. TLC跟踪,原料消失, 将反应物倒入200 g冰水中,加入50mL乙酸乙酯,分层,水层再用30 mL的乙酸乙酯 萃取。有机层合并,再用30 mL的水和30 mL的饱和盐水洗涤,用无水Na2S04干燥, 过滤浓縮得到纯的产品6.8g,收率85%。
实施例3
3,3-二甲基-1-茚酮的合成
<formula>formula see original document page 5</formula>
在室温下,将CF3S03H (7.5 g, 50 mmol)滴入搅拌的苯(39 g, 0.5 mol)和3-甲基-2-丁酸(5g, 50mmd)混合物中,然后升温到90 'C反应2h. TLC跟踪,原料消失, 将反应物倒入200 g冰水中,加入50mL乙酸乙酯,分层,水层再用30 mL的乙酸乙酯 萃取。有机层合并,再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤,用无水Na2S04干燥, 过滤浓縮得到纯的产品6.6g,收率82.5%。
实施例4
3,3-二甲基-1-茚酮的合成
<formula>formula see original document page 5</formula>
在室温下,将CF3S03H (7.5 g, 50 mmol)滴入搅拌的苯(32 g, 0.41 mol)和3-甲基-2-丁酸(0.5g, 50mmol)混合物中,然后升温到50 。C反应3h. TLC跟踪,原料消失, 将反应物倒入20 g冰水中,加入10 mL乙酸乙酉旨,分层,水层再用20 mL的乙酸乙酯萃 取。有机层合并,再用20mL的水和20mL的饱和盐水洗涤,用无水Na2S04干燥,过 滤浓縮得到纯的产品0.7g,收率87.5%。
在室温下,将CF3S。3H (75g,0.5mo1)滴入搅拌的苯(39 g, 0.5 mol)和3-甲基-2-丁 酸(5g, 50mmo1)混合物中,然后反应过夜.TLC跟踪,原料消失,将反应物倒入 200 g冰水中,加入50 mL乙酸乙酯,分层,水层再用30 mL的乙酸乙酯萃取。有机层 合并,再用30mL的水和30mL的饱和盐水洗涤,用无水Na2S04干燥,过滤浓縮得到 粗品,进柱层析得到纯的产品6g,收率75%。
实施例5
3,3-二甲基-1-茚酮的合成
权利要求
1、一种3,3-二甲基-1-茚酮的合成方法,其特征是包括以下步骤苯与3-甲基-2-丁酸以三氟磺酸为溶剂条件下反应得到的3,3-二甲基-1-茚酮,反应式如下
2、 根据权利要求1所述的3,3-二甲基-l-茚酮的合成方法,其特征是三氟磺酸的 用量为1-20个当量。
3、 根据权利要求1所述的3, 3-二甲基-l-茚酮的合成方法,其特征是反应温度为 20-90°C。
全文摘要
本发明涉及3,3-二甲基-1-茚酮一种新的合成方法,主要解决目前合成方法存在的后处理难,路线长等技术问题,本发明以苯与3-甲基-2-丁酸在三氟磺酸为溶剂的条件下反应直接得到相应的3,3-二甲基-1-茚酮,反应式如上。本发明获得的3,3-二甲基-1-茚酮主要用于药物化学及有机合成中。
文档编号C07C45/00GK101597225SQ200810043440
公开日2009年12月9日 申请日期2008年6月3日 优先权日2008年6月3日
发明者周雄山, 王志国, 罗云富, 董径超, 陈曙辉, 马建义, 马汝建 申请人:天津药明康德新药开发有限公司;上海药明康德新药开发有限公司