专利名称：一种合成β-氨基酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成P -氨基酸的方法,属于有机合成领域。
背景技术：
氨基酸广泛应用于有机合成、农药、医药等领域。它是许多国外已上市或
准备上市药物的重要中间体。如Vicuron制药公司开发的抗菌药 Deoxynegamycin; Merck KGaA公司开发的治疗胃肠道疾病的抗生素 Aspoxicillin; Merck制药公司最新上市的治疗II型糖尿病药物Sitagliptin; Bristol-Myers Squibb公司开发的抗肿瘤药BMS-200532， NitroMed公司开发的心 脏血管药Paclitaxel-SNO等等。
P -氨基酸的合成方法种类比较多，目前比较常见的方法有如下几类
a. Rodionow; ( Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. ; 1945; 233)等人发现直
接用脂肪醛、丙二酸和氨气乙醇溶液反应可以一步合成P-氨基酸，但是该方 法虽然只有一步反应，但是反应产率低，后处理繁杂，提纯很困难，需要采 用其他化学方法(比如采用水相氨基上Boc，在用非水溶性有机溶剂萃取)提纯。
b. Anziegin; Gulewitsch; HSZPAZ; Hoppe-Seyler's Z. (Physiol. Chem. ; 158; 1926; 38.)等人发现利用丙酰乙酸乙酯首先和羟胺加成，得到肟，再用雷尼 镍氢化还原得到相应的P -氨基酸。此方法所用原料丙酰乙酸乙酯比较昂贵， 所用的还原催化剂雷尼镍需要现制备，操作比较繁杂，而且不能回收所用过 的催化剂，后处理困难，对环境有较大污染。
c. Slopianka, M. ; Gossauer, A.; SYNCAV ( Synth. Conimun. ; 1981; 11; 2;
495-100.)等人发现异硫氰酸乙酯与脂肪族格林历亚试剂反应得到相应的 ethyl N-thioacylurethanes再跟维梯西试剂反应得到 3-(ethoxycarbonylamino) acrylic acid同系物，经钼催化高压氢化得到乙 氧羰基保护的P-氨基酸，最后水解得到相应的0-氨基酸。毫无疑问该方法 十分复杂，操作困难，所用试剂昂贵，后处理及提纯困难，目标物的产率极 低。
d. Ilaria Braschi (J. Org. Chem. 1994， 59， 7292-7298)等人首先通过不 同化学方法得到共轭烯酸，再利用盐酸羟胺在强碱如NaOH条件下和这类共轭 烯酸发生Michael加成反应得到相应的羟胺衍生物后，再和CbzCl反应得到Cbz 保护的P-氨基酸。但是这种反应目前仅限于理论研究阶段，反应过程复杂， 副产物难于分离，需要利用硅胶层析方法，产率低下，基本没有实现工艺放 大的可能性。
e. 最近Michat Ne加an (Tetrahedron, 61， 2005， 8536 -8541)，等人研究发 现丙二酸二乙酯钠盐能够和N-Boc亚胺发生加成反应，再用NH4C1水溶液处理 反应Boc保护的氨基酸二酯，然后再利用浓盐酸水解，得到e-氨基酸盐酸盐， 再用离子交换树脂，氨水作为洗脱剂，便可以比较高产率方法得到游离e-氨基酸。此方法新颖，简洁，不过所用到的N-Boc亚胺合成比较复杂，反应条 件不容易控制，最后得到的氨基酸盐酸盐利用离子交换树脂处理时候操作虽 然简单，但是比较缓慢，比较费时，而且此反应不容易工艺放大。
f. EP1621529报道了用苯甲醛、丙二酸和醋酸铵一锅法合成e-氨基酸的方法， 此方法简便，原料便宜易得。但此法主要适用于原料为芳香醛的反应，当原 料为脂肪醛时，要么反应收率极低，要么得不到产物。.
综上所述，现有文献报道的制备e -氨基酸的方法都存在一定的缺陷和一定的局限性。
发明内容
本发明涉及一种P-氨基酸的合成方法，它是将醛、丙二酸和苄胺在一锅条
件下，通过控制反应条件，髙产率获得N-苄基P-氨基酸，N-苄基P-氨基酸在 钯碳催化下转化为游离e-氨基酸。本发明方法简便，操作简单，产率高，容易 实现工业化生产。为工业化生产P-氨基酸提供了一种新的方法。
本方法适合用于合成各种P -氨基酸，尤其适用于合成以现有文献方法不能 简便制备的脂肪族P -氨基酸。
本方法反应路线如下所示
R—CHO<formula>formula see original document page 6</formula>R代表(C1-C8)-垸基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C8)-环烷基、 (C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳垸基、 ((CI-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((CI-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、 ((CI-C8)-烷基)1-3- (C3-C18)-杂芳基； 本方法包括以下步骤
a、 醛和丙二酸，在5-10% (摩尔比)碱催化下，-5-5(TC反应2-32小时，得
到共轭二烯酸。
b、 共轭二烯酸在35-10(TC下反应2-32小时脱羧得到共轭烯酸。
c、 共轭烯酸和苄胺在50-13(TC下反应5-32小时，得到N-苄基e-氨基酸d、 N-苄基P-氨基酸在1-20% (Wt%)钯碳催化，通入氢气，在1-5atm下反应 3-48小时，得到游离e-氨基酸。
步骤a所述的碱为有机二级碱(包括二甲胺、二乙胺、二正丁胺、哌啶、吡 咯等等)。在碱的催化下反应时间大大縮短，且收率有所提高。
本方法反应步骤共4步，但步骤a、 b所得产物不需要纯化分离便直接进行下 一步反应，醛、丙二酸和苄胺按l:l:l的摩尔比，以吡啶为溶剂，在一锅条件 下反应，反应结束后，降温，产物从体系中析出，经抽滤、洗涤便得到N-苄基 e-氨基酸，反应后处理也十分简便。N-苄基P-氨基酸在钯碳催化下脱苄基便 得到游离的e-氨基酸。反应总收率一般可达到60%左右。因此本发明具有方法 简便，操作简单，反应条件温和，收率高，容易实现工业化生产的特点。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的 详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基 于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。. 实施例一
3-胺基戊酸 (3-amino-pent肌oic acid)的合成
1、 将l.O mol正丙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反应烧瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol 二乙胺；保持温度为30。C反应12小时，升温到5(TC反 应24小时；然后加入1.0mol苄胺，升温到13(TC反应8小时，降温后产物从体系 中析出，抽滤得到3-苄胺基戊酸(浅黄到白色固体)，产率75%。
2、 将3-苄胺基戊酸l.Omol溶到lL甲醇和水混合体系中，加入5.0% (Wt%) 钯/碳，通入氢气，在latm下反应48小时，滤掉钯碳后，将母液蒸干得到浅黄到 白色固体，产率99%。实施例二
3-胺基异丁酸 (3-Amino-4-methyl-pentanoic acid)的合成
1、 将l.O mol异丙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反应烧瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持温度为45°(:反应12小时，升温到6(TC反应 24小时；然后加入1.0mol苄胺，升温到130。C反应8小时，降温后产物从体系中 析出，抽滤得到3-苄胺基异丁酸(浅黄到白色固体)，产率75%。
2、 将3-苄胺基异丁酸1.0mo1溶到比甲醇和水混合体系中，加入5.0% (Wt%) 钯/碳，通入氢气，在latm下反应48小时，滤掉钯碳后，将母液蒸干得到浅黄到 白色固体，产率99%。
实施例三
3-胺基己酸 (3-Amino-hexanoic acid)的合成
1、 将l.O mol正丁醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反应烧瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持温度为30。C反应12小时，升温到5(TC反应 24小时；然后加入1.0mol苄胺，升温到130'C反应8小时，降温后产物从体系中 析出，抽滤得到3-苄胺基己酸(浅黄到白色固体)，产率73%。
2、 将3-苄胺基己酸1.0 mol溶到1L甲醇和水混合体系中，加入5.0% (Wt%) 钯/碳，通入氢气，在3.0 atm下反应24小时后处理，滤掉钯碳后，将母液蒸干 得到浅黄到白色固体，产率94%。
实施例四
3-氨基辛酸 (3-Amino-octanoic acid)的合成
1、将l.O mol正庚醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反应烧瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持温度为5(TC反应12小时，升温到8(TC反应 24小时；然后加入l. Omol苄胺，升温到13(TC反应12小时，降温后产物从体系中析出，袖滤得到3-苄胺基辛酸(浅黄到白色固体)，产率69%。
2、将3-苄胺基辛酸l.Omol溶到1L甲醇和水混合体系中，加入5.0% (Wt%) 钯/碳，通入氢气，在3.0 atm下反应24小时后处理，滤掉钯碳后，母液蒸干得 到浅黄到白色固体，产率94%。 实施例五
3-胺基-5-苯基戊酸的合成
1、 将l.O mol苯丙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反应烧瓶中，加入吡啶 1L溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持温度为50。C反应12小时，升温到8(TC反应 24小时；然后加入1.0mol苄胺，升温到13(TC反应12小时，降温后产物从体系中 析出，抽滤得到3-苄胺基-5-苯基戊酸(浅黄到白色固体)，产率80%。
2、 将3-苄胺基-5-苯基戊酸l.Omol溶到比甲醇和水混合体系中，加入5.0% (Wt%)钯/碳，通入氢气，在3.0 atm下反应24小时后处理，滤掉钯碳后，母液
蒸干得到浅黄到白色固体，产率90%。 实施例六
3-氨基-4-戊炔酸(3-Amino-pent-4-ynoic acid)的合成
1、 将l.O mol丙炔醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反应烧瓶中，加入吡啶1L 溶解，再加入O. 1 mol二乙胺；保持温度为(TC反应12小时，升温到45'C反应24 小时；然后加入1.0mol苄胺，升温到12(TC反应8小时，降温后产物从体系中析 出，抽滤得到3-苄胺基-4-戊炔酸(浅黄到白色固体)，产率62%。
2、 将3-苄胺基-4-戊炔酸1. 0 mol溶到1L甲醇和水混合体系中，加入5. 0% (Wt%)钯/碳，通入氢气，在l.O atm下反应48小时后处理，滤掉钯碳后，母
液蒸干得到浅黄到白色固体，产率89%。
3-胺基丁酸 (3-Amino-butyric acid)的合成1、 将l.O mol乙醛和l.O mol丙二酸放入2L三口反应烧瓶中，加入吡啶1L 溶解，在加入O. 1 mol 二乙胺；保持温度小于22。C反应16小时，升温到5(TC反 应24小时；然后加入1.0mol苄胺，升温到130。C反应8小时，降温后产物从体系 中析出，抽滤得到3-苄胺基丁酸(浅黄到白色固体)，产率79%。
2、 将3-苄胺基丁酸1.0mol溶到lL甲醇和水混合体系中，加入5.(m (Wt%) 钯/碳，通入氢气，在latm下反应48小时，滤掉钯碳后，将母液蒸干得到浅黄 到白色固体，产率97%。
权利要求
1、一种合成β-氨基酸的方法，其特征是将醛、丙二酸和苄胺在一锅条件下，通过控制反应条件，高产率获得N-苄基β-氨基酸，N-苄基β-氨基酸在钯碳催化下转化为游离β-氨基酸。所述醛的结构通式为R——CHO所述β-氨基酸的结构通式为R代表(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C8)-环烷基、(C7-C19)-芳烷基、(C4-C19)-杂芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-杂芳基。
2、 如权利要求l所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是包括以下步骤a. 醛和丙二酸，在5-10% (摩尔比)碱催化下，-5-5(TC反应2-32小时，得 到共轭二烯酸。b. 共轭二烯酸在35-10(TC下反应2-32小时脱羧得到共轭烯酸。c. 共轭烯酸和苄胺在50-13(TC下反应5-32小时，得到N-苄基e-氨基酸。d. N-苄基P-氨基酸在1-20% (Wt%)钯碳催化，通入氢气，在1-5atm下反应 3-48小时，得到游离P-氨基酸。
3、 如权利要求2所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是步骤a所述的碱为有 机二级碱(包括二甲胺、二乙胺、二正丁胺、哌啶、吡咯等等)。
4、 如权利要求l所述的合成P-氨基酸的方法，其特征是中间步骤产物不需 要纯化分离便直接进行下一步反应，醛、丙二酸和苄胺在一锅条件下生成N-苄 基p-氨基酸。
5、 如权利要求l所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是脂肪醛、丙二酸和苄胺的摩尔比为l:l:l。
6、如权利要求l所述的合成e-氨基酸的方法，其特征是合成N-节基0-氨基酸所用反应溶剂为吡啶。
全文摘要
本发明涉及一种β-氨基酸的合成方法，它是将醛、丙二酸和苄胺在一锅条件下，通过控制反应条件，高产率获得N-苄基β-氨基酸，N-苄基β-氨基酸在钯碳催化下转化为游离β-氨基酸。本发明方法简便，操作简单，反应条件温和，产率高，容易实现工业化生产。为工业化生产β-氨基酸提供了一种新的方法。
文档编号C07C227/00GK101525299SQ20081004489
公开日2009年9月9日 申请日期2008年3月5日 优先权日2008年3月5日
发明者睿 伍, 孙绍光, 勋 胡, 鹏 郭, 黄纯敬 申请人:爱斯特(成都)医药技术有限公司