专利名称：水相拆分法生产右旋l-(+)-对羟基苯甘氨酸技术的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有下述结构的化合物的生产技术
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其化学名称为右旋L- ( + )-对羟基苯甘氨酸(以下简称L-HPG)，该化合物是合 成抗癌新药的重要中间体，本发明属于医药中间体生产技术领域。
背景技术：
拆分方法可分为两大类生物拆分和化学拆分。 生物拆分是用专一的菌水解对羟基苯海因从而制成本产品。
化学拆分方法是通过化学的方法，用拆分剂与外消旋DL-HPG成盐，利用 其在特定溶剂中溶解度的不同使两种光学异构体分离，从而达到拆分的目的。
用手性拆分剂如右旋酒石酸，8-溴樟脑磺酸等均可拆分制得具有光学纯度的 本产品，但由于拆分剂价格昂贵，受到资源限制，难以实现工业化。
本发明的目的是1、是用价廉易得的非手性拆分剂，2、选择用水作溶媒， 从而低成本，高光学纯度的得到本产品。
发明内容
本发明所使用的拆分剂具有以下结构<image>image see original document page 3</image>其中，R为H， -CH3或CH2CH3，其位置可以是磺酸基的邻位或对位，最 好是R为CH"位置为对位，即对甲苯磺酸(简称PTS)。
拆分剂与对羟基苯甘氨酸成盐时其摩尔比为0.8-7.2,较理想的是0.9 1.1， 最好是1.04-1.06。
拆分溶剂可以是自来水、去离子水、或其它水溶液，但最好是去离子水。 拆分体系中水和DL-HPG，PTS的比例可以是1 1，较理想是2 4，最好是 2.6~3.2间。
拆分体系的旋光度a应在-l -5 (或1 5)之间，比较理想的是-2 -4 (2~4)， 最好是-2.5~-3 (或2.5 3)之间。
随着体系降温的进行，将会有结晶析出，母液的旋光度也将随之发生变化， 当母液旋光度a达到1 5之间，比较理想为2 4，最好的是2.5 3之间时进行 固液分离，得到的固体即为L-HPG'PTS盐，比旋光度55。 ~65° 。
拆分体系的温度应在10~60°C，较理想的是20 40。C，最好是在25 30。C之间。
分离出的L-HPG'PTS盐后的母液具有相反的旋光，a=-2° —3° ，在上述
母液中加入与分离出的L-HPG PTS盐等质量的DL-HPG PTS盐。溶解后可
进行拆分得到D-HPG'PTS,比旋光[a] =55° ~65° ，母液旋光，a=2~3° ，
该母液可用于右旋拆分。
拆分母液如此循环套用，就将DL-HPG PTS拆分成D-HPG PTS和
L-HPG PTS。
得到的L-HPG PTS盐可直接水解或经精制后得到产品L-HPG。 得到的D-HPG PTS盐可经消旋后得到DL-HPG PTS返回拆分体系。
具体实施方式
实例1:
5000L搪瓷釜中，投入去离子水1600Kg， DL-HPG800Kg、 PTS950Kg升温 溶解，溶解降温至20。C离心干燥。得到1520KgDL-HPG PTS盐 实例2:
5000L搪瓷釜中，投入1400Kg去离子水.DL-HPG PTS470Kg,, L-HPG'PTS471Kg，加热至完全溶解，降温至5(TC，测溶液旋光a-3。，继续降 温到3(TC时出现结晶，不断检测母液旋光，当a=-2.5 -3时离心。得到 L-HPG PTS200Kg 、 [a]2GD=60° 、光学纯度90%、母液旋光a二-3。 实例3:
将上述a=-3°的母液投入左旋拆分釜，200KgD-HPG PTS，加热溶解降温 至5(TC测溶液a=-3° ，继续降温约3(TC出现结晶，不断检测母液旋光。当a=2.5 3时离心得到D-HPG PTS205Kg、 [ a ]2GD =-60° 、光学纯度卯％、母液旋光 a=+3.1。 实例4:
在5000L搪瓷釜中投入去离子水1600Kg， L-HPG'PTS ([ a ]2()D >55 。)2000Kg,加热至全溶。降温结晶40。C时离心分离，得到L-HPG'PTS画Kg、 [a]2QD=66° 、光学纯度99. 1%。 实例5:
5000L搪瓷反应釜，投入去离子水2400 Kg L-HPG 'PTS ([ a ]2QD =-66° ) 600 Kg加热溶解后，投入活性碳2Kg微拂半小时,热过滤滤液降至70。C，开始滴加 20%NaOH溶液。调至PH=5.5降温至30°C，保温lh，离心分离用去离子水水洗， 干燥得到产品L-HPG 320Kg， [a]2GD=158° ，含量(HPLC)》99.5%。 实例6:5000L搪瓷釜中投入去离子水1200Kg、 D-HPG PTS 2000Kg，水杨醛2Kg 加热至ll(TC回流16h，测溶液旋光度a《-0.01降温离心分离，得到DL-HPG PTS 1800Kg返回拆分工段。
权利要求
1、一种水相拆分法生产右旋L-(+)-对羟基苯甘氨酸技术，其特征是应用廉价易得的非手性拆分剂，在以去离子水为溶剂，利用拆分剂与对羟基苯甘氨酸成盐后两种光学异构体溶解度不同使两种光学异构体分离，从而达到拆分的目的。
2、 根据权力要求1所述的应用廉价易得的非手性拆分剂，其特征在于非 手性拆分剂为对甲基苯磺酸。
3、 根据权力要求1所述的拆分剂与对羟基苯甘氨酸成盐，其特征在于拆 分剂与对羟基苯甘氨酸摩尔比为1.04 1.06。
4、 根据权力要求权力1所述的利用两种光学异构体溶解度不同使两种光学 异构体分离，其特征在于拆分体系中水和DL-HPG'PTS的比例2.6 3.2 间。拆分体系的旋光度a为-2.5 -3 (或2.5~3)之间。母液的旋光度a达到 2.5 3之间时进行固液分离。拆分体系的温度25 3(TC之间。
全文摘要
本发明水相拆分法生产右旋L-(+)-对羟基本甘氨酸技术属于医药中间体生产技术领域。随着抗癌新药的大量应用对本产品的需求不断扩大，其合成及拆分方法日益受到人们的关注。通过化学的方法，用拆分剂与外消旋DL-HPG成盐，利用其在特定溶剂中溶解度的不同使两种光学异构体分离，从而达到拆分的目的。本发明水相拆分法生产右旋L-(+)-对羟基本甘氨酸技术，是用价廉易得的非手性拆分剂，选择用水作溶媒，从而以低成本，高光学纯度的得到右旋L-(+)-对羟基本甘氨酸。
文档编号C07C227/34GK101591259SQ200810049920
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月30日 优先权日2008年5月30日
发明者谢建中, 车云峰 申请人:河南新天地药业有限公司;谢建中;车云峰