专利名称：：一类具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的芳基吡啶酮类衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及具有防治老年性痴呆作用的6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类衍生物及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可期待作为防治老年性痴呆药物用途。
背景技术：
：国内外研究提示，随着年龄的增长，老年性痴呆的发病率将逐步增高，80岁以上老年人痴呆的发病率可达80%。早老性痴呆已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第四位死亡的原因。目前我国60岁以上的老人已达1.2亿，大约有500万老年性痴呆患者。因此，研究防治老年痴呆药物乃是当前医药界的紧迫课题。因医生AloisAlzheimer首次发现故命名该疾病为Alzheimer'sdisease,简称AD，中文称为阿尔采末症。老年性痴呆的病因与遗传、增龄、免疫功能异常、感染、中毒、环境等因素有关。其发病机制目前还不十分清楚，大量研究表明AD的发生是各种病因相互作用的结果，存在各种致病假说，近期占主导地位的主要有淀粉样肽假说与胆碱能假说。早在二十世纪六十年代，人们已经发现胆碱能在记忆的形成和维护中起十分重要的作用。1976年Davies和Maloney报道AD患者的胆碱能神经元选择性损失，成为最先发现特异性神经化学变化的AD研究者。80年代胆碱能缺损的研究集中于皮层神经分布中心基底前脑迈内特(Meynert)核，并发现其邻近区的结构如苍蛋白没有受到渐进退化的影响。另外，移植入合成乙酰胆碱(ACh)的修饰细胞可以逆转上颚基片核损伤引起的记忆和认知功能障碍，表明胆碱能系统与AD临床症状存在密切关系。在1982年Bartus及其合作者提出记忆功能紊乱的胆碱能假说。在胆碱能突触中，乙酰胆碱转移酶胆碱和乙酰辅酶A反应生成乙酰胆碱，储存于神经末端的囊体中；当神经去极化，ACh从囊体中释放到突触的间隙中；通过主动扩散到达间隙的另一侧，键合烟碱或蕈毒碱的受体，活化受体而产生信号传导；键合在神经元表面的乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱，再生成胆碱。在AD的胆碱能模型中，主要的缺损为乙酰胆碱合成和分泌的紊乱，加之乙酰胆碱分解神经递质的分解代谢没受影响，导致胆碱能突触间隙乙酰胆碱浓度的大大降低，向大脑皮质区传导的信号随之减弱。这个假说得到大量临床和数据的证实。基于AD发病机制的"胆碱能假说"，目前临床应用及处于临床研究中的抗AD药物主要是为了提高脑神经中的ACh水平，恢复ACh神经传导，改善病人的记忆、认知和行为能力，延缓病情的发展。其中一类药物是拟胆碱药物，主要有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂和Ml受体激动剂。另一类药物是促进脑神经中ACh释放的药物，主要包括M2受体拮抗剂、N受体激动剂、促甲状腺激素释放激素(TRH)类似物、腺苷(A1)受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和钾、钙离子通道调节剂等。乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为真性或特异性胆碱酯酶，位于神经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。ACh在脑中维持一定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅速使乙酰胆碱水解并失活。所以，抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴呆的常用并最成功的方法之一。虽然目前处于研究或临床评价的各类药物较多，老年性痴呆疫苗也在研制中并有希望取得突破，但目前最成功的药物仍是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如美国FDA先后通过的治疗AD的四个药物均为AChE抑制剂。他克林(Tacrine)，化学名9-氨基-l，2，3，4-四氢-丫啶，是1993年由FDA专门批准的用于治疗早老性痴呆症的第一个药物。多奈哌齐(don印ezil，商品名Acri印t，化学名2，3-二氢-5，6_二甲氧基-2-(1-苯基亚甲基哌啶-4-基)亚甲基-lH-l-酮)是美国食品与药物管理局(FDA)于1996年11月批准的用于治疗AD的第二个药物。1997年1月在美国上市，1999年10月在中国上市，目前已经在50多个国家使用。多奈哌齐是一种高效，高选择性，长效的AChE抑制剂。多奈哌齐临床疗效与他克林相似，但它具有剂量小、毒性低、服用方便、价格低廉等优点。卡巴拉汀(rivestigmine，利斯的明)是FDA批准的第三个用于抗老年痴呆症的AChE抑制剂。它是一种新型假性不可逆脑内乙酰胆碱选择性抑制剂。对肝脏的不良反应要低于前两者，且耐受性好，无外周抗胆碱酯酶活性。加兰他敏(Galanthamine)是2001年被FDA批准的又一个治疗AD的AChE抑制剂，它作用时间长、可逆、中枢选择性强，用于治疗轻、中度AD。本发明人发现，本发明制备得到的6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类衍生物具有选择性强效抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而可期待作为防治老年性痴呆药物用途；由此完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于提供一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物。具体而言，本发明提供了一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类衍生物及其可药用盐，该类化合物选自化合物l-a:3-(4-二苯甲基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡啶-2-酮；化合物1-b:3-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2&吡啶-2-酮；化合物l-c:3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2&吡啶-2-酮；化合物1-d:4-{[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基哌嗪基卜l-甲酸乙酯；化合物1-e:3-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡啶-2-酮；化合物l-f:3-(4-苄基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-2-酮；化合物l-g:3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡啶-2-酮；化合物1-h:3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-2-酮；化合物l-i:3-(4-环己烷基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2f吡徒-2-酮；化合物l-j:3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2&吡啶-2-酮；1—al—b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本发明。制备例和实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。制备例l:起始物A(对甲氧基苯乙酮)的制备将甲氧基苯(10.8克，0.1摩尔)溶解于150毫升二氯甲烷中，然后加入无水氯化锌粉末(26.8克，0.20摩尔)，在-15。C下滴加乙酸酐(15.3克，0.15摩尔)；滴加完毕后，反应慢慢升到室温反应7小时，然后将反应物小心倒入600毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取3次；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤浓縮得无色油状物粗品，经过短的硅胶柱层析得起始物A(对甲氧基苯乙酮)13.1克，收率87%);白色固体，熔点3538°C。核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm)S2.56(单峰，3H,COC刷，3.87(单峰，3H,00/3),6.93(双峰，2H,/=8.4Hz,H-3，5)，7.94(双峰，2H,/=8.4Hz，H國2，6)。制备例2:中间体B(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)的制备3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2/f-吡啶-2-酮将金属钠(2.76克，120毫摩尔)加入250毫升乙醚中，滴加乙醇1毫升，在冰浴下滴加起始物A(对甲氧基苯乙酮)(IOO毫摩尔)和甲酸乙酯(150毫摩尔)混合物，滴加完毕后，混合物搅拌15分钟后，升温到室温反应l小时，减压蒸除乙醚后，固体混合物加入氰基乙酰胺(12.6克，150毫摩尔)和水(400毫升)。混合物回流8小时后，冷却，用醋酸酸化，过滤得黄色的固体，干燥后，初产品从乙醇中重结晶得到中间体B(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)收率:56%,淡黄色固体，熔点>250°C;i/(二氯甲垸/甲醇20:1)0.46;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜，Sppm):3.82(单峰,Me04')，6.69(双峰，1H,/=7.2Hz，H—5)，7.05(双峰，2H,/=8.4Hz,H-3',5')，7.79(双峰，2H，/=8.4Hz，H—2',6'),8.06(双峰,1H，/=7.2Hz,H"4)。制备例3:中间体C(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶)的制备中间体B(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)(10毫摩尔)在iV,7V-二甲基二甲縮醛(DMFDMA)(1.8克，15毫摩尔)的A^V-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液加热回流过夜，混合物到入冰水中。产生黄色的固体沉淀，过滤，用少量的水洗涤滤饼、干燥得粗产品，在乙醇中重结晶得化合物中间体C(3-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基吡啶):收率89%;白色固体；熔点137-138。C;i/(石油醚/乙酸乙酯3:1)0.46;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):3.89(单峰，3H，MeCMT)，4.15(单峰，3H,MeO-2),7.02(双峰,211,/=8,4Hz,H—3',5'),7.36(双峰，1H，J=8.0Hz,H—5)，7.87(双峰,1H,/=8.0Hz，H~4),8.04(双峰，2H,/=8.4Hz，H—2',6')。制备例4:中间体D，即化合物(2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸)的制备2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸在100毫升乙醇中，加入110毫升30%的氢氧化钾溶液和24克3-氰基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)卩比啶，升温并回流12小时，冷却至室温，放置过夜.过滤得2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸钠盐，用6N的盐酸小心中和后，用二氯甲烷萃取(5x150毫升)，合并有机相，无水氯化钙干燥，抽滤，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到白色固体21克，收率￥=80%。起始物D(2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸)熔点186187。C;^(二氯甲烷/甲醇25:1)0.42;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz，氖代二甲基亚砜，Sppm):3.83(单峰，3H，MeCMT),4.03(单峰，3H,MeO-2)，7.06(双峰，2H，《/=8.4Hz,H—3',5'),7.58(双峰，1H，/=7.6Hz,H-5)，8.10~8.17(多重峰，3H,H~4，2'，6');核磁共振碳谱13CNMR(100MHz,氘代二甲基亚砜，Sppm):166.0，161.4,161.1，156.8,142.4，130.0，128.7(x2),114.4(x2),112.1,111.8，55.5,53.5。制备例5:中间体E，即化合物(2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶)的制备于冰盐浴冷却条件下，向4.11克氢化铝锂的四氢呋喃悬浊液(140毫升)中，分批加入2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(中间体D)14克，加完后，室温搅拌4小时，升温到60"C，冷却后向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(80毫升)，用乙酸乙酯(3x150毫升)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3x20毫升)，无水硫酸钠干燥，抽滤，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯5/1)得到无色固体9.9克，收率Y=85%;熔点8486。C;//(石油醚/乙酸乙酯3:1)0.56;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):2.382-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-羟甲基吡啶(宽单峰，1H,HO~C//2)，3.88(单峰，3H,MeO-4'),4.09(单峰，3H,MeO-2),4.67(单峰，2H，CH2—3)，6.98(双峰，2H,/=8.4Hz，H—3',5'),7.28(双峰，1H，/=8.0Hz，H-5),7.58(双峰,1H,J=8.0Hz,H~4),8.00(双峰，2H，7=8.4Hz,H-2',6').电喷雾质谱MS(ESI),m/e:246([M+制备例6:中间体F，即化合物(3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶)的制备在冰水浴中，将20毫摩尔的2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醇(中间体E)溶解在二氯甲烷(40毫升)中，加入三乙胺3.0毫升，再滴加甲磺酰氯2.4克，慢慢升到室温，反应在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷40毫升稀释后，用水洗(2x40毫升)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯:20/1)得到无色固体0.992克，收率丫=76%。熔点:79~80°C.(石油醚/乙酸乙酯9:1)0.65;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氖代氯仿，Sppm):3.87(单峰，3H，Me04')，4.10(单峰，3H:MeO~2),4.64(单峰，2H,CH2C1—3),6.98(双峰，2H，《/=8.4Hz,H—3',5'):7.28(双峰1H,J=8,0Hz,H—5)，7.66(双峰，1H，/=8.0Hz,H~4),8.00(双峰，2H,J-8.4Hz,H-2',6').核磁共振碳谱13C-NMR(100MHz，氘代氯仿，5ppm):41.1,53.4,55.3,111.8,114.0,117.5,128.0,131.2,139.4:154.6，160.5,160.9。实施例1:化合物1-a(3-(4-二苯甲基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮)的制备3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶265毫克(3-氯甲基-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶)(即中间体F)溶于乙腈(14毫升)中，加入504毫克1-二苯甲基哌嗪和1114毫克碳酸钾，在6(TC下加热反应5小时。冷却，过滤，用二氯甲烷洗滤饼，旋转蒸发除去溶剂后，硅胶柱层析(二氯甲烷二氯甲烷/甲醇50/1)得白色固体180毫克。取该白色固体120毫克(0.25毫摩尔)溶于冰醋酸(5毫升)和40%的氢溴酸水溶液(5毫升)中，混合物在6(TC下反应6小时。冷却后小心有碳酸钾中和，二氯甲烷(3x50毫升)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2x20毫升)，无水硫酸钠干燥，抽滤；硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇50/1)得白色固体108毫克。熔点146~148°C(乙腈)，分离收率Y=92.7%。Rf(二氯甲烷/甲醇20/1):0.28，核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.392.58(多重峰，8H,H-3',4'，6'，7')，3.56(单峰，2H，H-l'),3.85(单峰，3H,MeO誦4"),4.22(双峰，1H,J=2.8Hz,H画8'),6.53(宽双峰，1H,7=6.0Hz,H誦5)，6.97(双峰，2H，《/=8.8Hz，H-12',18')，7.15-7.28(多重峰:6H，H-10',14',16',20'，3",5〃)，7.41(双峰，4H，风0Hz，H-ll',13'，17',19'),7,48(双峰,1H,/=7.2Hz，H國4)，7.67(双峰,2H,/=8.0Hz,H國2〃，6");电喷雾质谱MS(ESI)，m/e:466(M+1)+。根据与以上制备例及实施例的类似方法制备得到以下所示各化合物，下面列出的是各化合物的理化数据化合物1-b:3-[4-(4-氟苄基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；浅黄色粉末，熔点148~149°C(乙腈重结晶)，Rf(二氯甲烷/甲醇20/1):0.46;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.49~2.58(宽双峰，8H，H國3',4',6'，7')，3.48(单峰，2H,H-l'),3.55(单峰，2H，H-8'),3.86(单峰，3H,MeO-4"),6.53(双峰，1H，7=7.2Hz,H-5)，6.99(三重峰，4H,/=8.8Hz，H-ll'，13'，3"，5"),7.267.29(多重峰，2H,H-10'，14')，7.49(双峰，1H，>/=7.2Hz,H-4),7.70(双峰，2H，《/=8.4Hz,H-2"，6〃)；电喷雾质谱ESIMS(m/e)408(M+1)+。化合物l-c:3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；浅黄色粉末，熔点143~M4。C(乙腈重结晶)，Rf(二氯甲烷/甲醇20/1):0.42;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):2.74(宽单峰，4H，H-3',7'),3.15(宽单峰，4H，H-4',6')，3.60(单峰，2H,H國l'),3.86(单峰，3H,MeO-4"),6.54(双峰,1H,/=7.2Hz,H-5)，6.87(多重峰，2H，H-9',13')，6.95~7.02(多重峰，4H,H-10'，12'，3〃5"),7.56(双峰，1H，《/=7.2Hz，H-4)，7.66(双峰，2H,7=8.8Hz，H画2"，6");电喷雾质谱ESIMS(m7e)394(M+l)+。化合物l-d:4-{[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；浅黄色粉末，熔点111112。C(乙腈)，Rf(二氯甲垸/甲醇30:1)0.46;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，5ppm):1.26(三重峰，3H，/=7.2Hz，H-ll'),2.50(宽单峰，4H，H-3'，7')，3.50(单峰，2H，H-l')，3.53(宽单峰，4H，H-4',6'),3.87(单峰,3H，MeO-4"),4.13(四重峰，2H，/=7.2,14Hz，H-10'),6.49(双峰,1H，7=7.2Hz,H-5)，6.99(双峰，2H，/=8.8Hz，H-3"，5"),7.52(双峰,1H，/=7.2Hz,H-4),7.67(双峰，2H，《/=8.8Hz,H-2",6〃)；电喷雾质谱ESIMS(m/e)372(M+1)+。化合物l-e:3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；浅黄色粉末，熔点141142。C(乙腈)，Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.41;核磁共振氢谱！H-NMR(400MHz，氘代氯仿,Sppm):2.70(brs，4H，H-3'，7'),3.19(宽单峰，4H,H-4',6'),3.58(单峰,2H,H-l')，3.85(单峰，3H，MeO陽4")，6.50(双峰，1H，J=7.2Hz，H-5)，6.73(双双峰，1H,J=2.8，8.8Hz,H隱13'),6.94(双峰，1H,/=2.8Hz,H-9')，6.99(双峰，2H,/=8.4Hz，H國3〃,5〃)，7.26(双峰，1H,J=8.8Hz，H-12')，7.57(双峰，1H,/=7.2Hz,H國4),7,68(双峰，2H,/=8,4Hz,H画2"，6");电喷雾质谱ESIMS(m/e)444(M+1)+。化合物l-f:3-(4-苄基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；浅黄色粉末，熔点139140。C(乙腈)，Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.44;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz，氘代丙酮，Sppm):2.57(宽单峰，4H,H-3'，7')，2.67(宽单峰，4H,H-4',6'),3.54(单峰，2H,H-8'),3.62(单峰，2H,H國l')，3.86(单峰，3H,MeO-4"),6.57(双峰，1H,7=7.2Hz，H画5)，6.99(双峰，2H,</=8.8Hz，H誦3"，5〃)，7.23~7.32(多重峰，5H，H-10',ir,12'，13',14'),7.56(双峰，1H，7=7.2Hz，H隱4)，7.65(双峰，2H，^8.4Hz，H-2"，6〃)；电喷雾质谱ESIMS(m/e)390(M+1)+。化合物l-g:3-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮，浅黄色粉末，熔点101103。C(乙腈)，Rf(二氯甲垸/甲醇20:1)0.28;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz，氘代丙酮，5ppm):1.08(三重峰，3H,/=7.2Hz,H-9')，2.42(四重峰，2H,7=7.2Hz,H-8'),2.46~2.62(多重峰，8H，H國3',4'，6',7'),3.56(单峰，2H，H-l')，3.86(单峰:3H,MeO誦4"),6.55(双峰，1H，J=6.8Hz,H-5),6.98(双峰，2H,/=8.0Hz,H國3"，5")，7.49(双峰，1H,^6.8Hz，H-4),7,69(双峰，2H，J-8.0Hz，H-2",6〃)；电喷雾质谱ESIMS(m/e)328(M+1)+。化合物1-h:3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；浅黄色粉末，熔点151152。C(乙腈),Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.46;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz，氘代氯仿，Sppm):2.81(宽单峰，4H，H-3'，7'),3.15(宽单峰，4H,H-4',6'),3.66(单峰，2H，H-l'),3.86(单峰，6H,MeO-4",9'),6.58(双峰，1H,声6.8Hz，H國5)，6.85~7.01(多重峰，6H,H-10',11',12'，13'，3",5"),7.57(双峰，1H，7=6.8Hz，H-4)，7.67(双峰，2H,/=8.4Hz,H-2"，6〃)；电喷雾质谱ESIMS(m/e)楊(M+1)+。化合物l-i:3-(4-环己垸基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；浅黄色粉末，熔点125-127。C(乙腈),Rf(二氯甲烷/甲醇20:1)0.30;核磁共振氢谱'H-NMR(400MHz,氘代氯仿，Sppm):1.08~1.90(多重峰m,10H,H-9'，10',11'，12'，13')，2.24(宽单峰，1H，H-8')，2.64(宽单峰，8H,H-3',4',6'，7'),3.56(s,2H,H-l')，3.86(单峰,3H,MeO-4")，6.59(双峰，1H，Hz，H誦5),6.99(双峰，2H,J=8.8Hz，H國3",5〃)，7.48(双峰，1H,声7.2Hz，H扁4),7.67(双峰，2H，/=8.8Hz，H國2"，6〃)；电喷雾质谱ESIMS(m/e)382(M+1)+。化合物l-j:3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-l-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2//-吡啶-2-酮；浅黄色粉末，熔点149-150。C(乙腈),Rf(二氯甲垸/甲醇20:1)0.48;核磁共振氢谱^-NMR(400MHz,氘代氯仿，5ppm):2.512.61(多重峰，8H,H-3'，4',6'，7'),3.49(单峰，2H，H國8'),3.56(单峰，2H，H-l'),3.90(单峰，3H,MeO-4"),6.56(双峰，1H，/=7.2Hz，H-5)，6.97(双峰，2H，《/=8.0Hz，H画3"，5"),7.16(双峰，1H,J:7.6Hz，H-14')，7.37(双峰，1H,J-7.6Hz,H-13'),7.43(单峰，1H，H-10'),7.51(双峰，1H，《/=7.2Hz，H-4),7.65(双峰，2H，7=8.0Hz,H誦2"，6").电喷雾质谱ESIMS(m/e)458(M+1)+。实施例2:化合物l-j抑制乙酰胆碱酯酶的活性试验Ellman等发明了测定乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,简称AChE)活性测试方法，该方法灵敏度高、操作简便。具体程序为将雄性Wistar大鼠断头处死，迅速分出大脑，分离纹状体并称重，加19倍体积的0.05摩尔/升磷酸缓冲液(pH7.2，大约7毫克蛋白/毫升)用匀浆器匀浆。取混悬液25微升加1毫升溶剂或50Kig/mL的试验药物，即阳性对照和化合物l-j，在37'C水浴中预孵10分钟。加入10mM二硫一双硝基苯甲酸(DTNB)10微升，405nm波长处比色。(以等浓度的石杉碱甲溶液为阳性对照)。由此测出的化合物l-j以及阳性对照石杉碱甲对AChE的抑制作用如表所示。表一、化合物l-j和石杉碱甲对AChE的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根据表一所示，化合物l-j对乙酰胆碱酯酶有一定的抑制活性，因此有希望进一步优化发展成为乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂。实施例3:化合物1-d对乙酰胆碱酯酶活性的抑制实验1.试验步骤同实施例2。2.测得化合物l~d在50pg/mL时对AChE的百分抑制率为26.1±2.2%。3.实验结果说明化合物l~d对乙酰胆碱酯酶同样具有一定的抑制活性，因此说明此类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类衍生物有希望发展成为乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂。权利要求1.一类6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类化合物及其可药用盐，其特征为该类化合物选自以下结构化合物1-a3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-b3-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-c3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-d4-{[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]甲基哌嗪基}-1-甲酸乙酯；化合物1-e3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-f3-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-g3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-h3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-i3-(4-环己烷基哌嗪-1-基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮；化合物1-j3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基甲基]-6-(4-甲氧基苯基)-2H-吡啶-2-酮。2.根据权利要求1的化合物或者它们的混合物用于制备防治老年性痴呆疾病药物的用途。3.—种用于制备防治老年性痴呆的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1的化合物或者它们的混合物和可药用辅料。4.根据权利要求2和3的药物或药物组合物，其特征是所述药物的制剂形式是采用不同给药途径制备的注射剂、片剂或胶囊、贴片、皮下植埋剂；或其他采用公知理论和技术制备的控释、缓释剂型以及纳米制剂。全文摘要本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的芳基吡啶酮类衍生物，即6-芳基-3-取代亚甲基-吡啶酮类衍生物以及它们的可药用盐，本发明还涉及该类化合物的制备方法和医药用途。本发明的化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可期待作为防治老年性痴呆的药物用途。文档编号C07D213/64GK101440061SQ20081006093公开日2009年5月27日申请日期2008年4月8日优先权日2008年4月8日发明者李校堃,佳瞿,约阿施·史托克希特,董盛谊,昱赵,阳应华,马建设,黄可新申请人:温州医学院