专利名称：从头孢活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑的方法
技术领域：
本发明涉及一种从头孢活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并p塞唑的方法。
(二)
背景技术：
头孢活性酯是制备头孢菌素的重要中间体，生产头孢活性酯的主
要工艺是在三苯基膦的作用下，头孢侧链酸(n)与二苯并噻唑二硫醚 (DM)反应制备头孢活性酯(m),生产过程中产生大量的废液，其主要 成分是副产物三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑，它们均为重要的医药 中间体原料，但由于后处理麻烦，回收成本较高，不少企业将废物转 移他处或直接排放，导致严重的环境污染。研究开发资源化利用技术 将副产物回收再利用，可大幅度减少废物的排放量，有效解决该工艺 导致的生产成本高、环境污染较严重等问题，符合绿色化学的要求， 具有重要的社会和经济意义。
在本发明做出之前，文献报道从头孢药物及中间体生产废物中回
收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑的回收方法主要有1)石起增等人 报道了从头孢瘗將钠生产废渣中回收2-巯基苯并瘗唑和三苯基氧膦， 其主要步骤为在室温条件下加入质量分数5%的氢氧化钠溶液调节 滤液pH为10，然后于60 65。C加入体积分数10%的硫酸溶液中和，所得粗产物用丙酮精制，M的收率为20.0%;向提取过M的滤渣中 加入95%乙醇，用活性炭脱色，加入适量的蒸馏水加热分层、趁热分 液、旋转蒸发浓缩、冷却结晶，三苯基氧膦的收率为10.0%。该法操 作繁瑣，能耗大，产品收率低(石起增，杨光瑞，刘巧茹.从头孢噻 肟钠生产废渣中回收2-巯基苯并噻唑和三苯基氧膦，化工环保，2005, 25(6), 469.)。 2)刘惠玲等报道了从头孢噻肟钠生产废渣中回收2-巯 基苯并瘗唑，其主要步骤包括固体废渣用0.5 mol/L碳酸钠溶液浸 提，接着用硫酸中和法提取M,最后用乙醇重结晶。该方法工序繁瑣， 且未涉及三苯基氧膦的回收方法(刘惠玲，周定，张战平，韩洪彬， 刘桂华，从头孢瘗lt钠生产废渣中回收2-巯基苯并噻唑的方法.化工 环保，1999, 19(5)， 303.)。以上所述的几种方法存在一定的局限性， 主要体现在回收率偏低，操作繁瑣，产品纯度欠佳，能耗大，回收成 本偏高等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺点，提供一条操作 简便、条件温和、回收率高、纯度好、具有良好原子经济性的从头孢 活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑的方法。
所述的头孢活性酯生产废液是在二氯曱烷、甲苯组成的单一或混 合溶剂中，在三苯基膦的作用下，如式(II)所示的头孢侧链酸与二 苯并噻唑二硫醚(简称DM)反应制备如式(III)所示的头孢活性酯 过程中产生的，废液的主要成分为2-巯基苯并噻唑(简称M)、三苯基氧膦(TPPO)和上述有机溶剂。所述的头孢侧链酸(II)包括氨噻肟 酸、头孢他啶侧链酸、头孢唑兰侧链酸、头孢地尼侧链酸、头孢克肟
侧链酸。所述的头孢活性酯(in)包括AE-活性酯、头孢他啶活性酯、 头孢唑兰活性酯、头孢地尼活性酯、头孢克肟活性酯。
头孢活性酯的制备反应式如下
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本发明从头孢活性酯生产废液中回收三苯基氧膦(TPPO)和2-巯基苯并噻唑(M)采用如下技术方案
一种从头孢活性酯生产废液中回收2-巯基苯并噻唑(M)和三苯 基氧膦的方法，包括如下过程在0 80。C下滴加1~10%氢氧化钠溶 液到头孢活性酯生产废液中，调节体系pH值为10 12，充分搅拌0.5~6 小时，静置分层，有机层回收有机溶剂，所得固体废渣直接经重结晶 溶剂重结晶得到三苯基氧膦；水层用酸中和法提取制得2-巯基苯并噻 唑(M)。
所使用的重结晶溶剂可为下列 一种或两种以上的任意组合甲 醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、1,4-二氧六环、正己烷、环己烷、四氢 呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯曱烷、三氯曱烷、1,2-二氯乙烷、苯、 曱苯、二甲苯、氯苯、乙腈，优选为丙酮或甲苯。所述重结晶溶剂的 质量用量为固体废渣质量的0.2 10倍，优选为固体废渣质量的1~5倍。
进一步，所述的头孢活性酯生产废液和氢氧化钠的反应温度优选
为10 30°C,反应时间优选为1~3小时。所述的氢氧化钠溶液的浓度 优选为4 6 % 。
所述的水层用酸中和法提取步骤如下水层加热至40 80。C,用 10~18%的盐酸溶液调pH值为1~2,析出固体，趁热过滤得到2-巯基 苯并噻唑。
进一 步，水层优选加热至60~70 。C ,然后用10 18%酸液中和。 具体推荐所述回收方法包括如下过程室温下往头孢活性酯生产 废液中滴加4%的氢氧化钠水溶液，调节体系pH值为10 12，滴毕继 续搅拌反应1小时，静置分层；有机层减压回收有机溶剂，所得固体 废渣用丙酮或曱苯重结晶得三苯基氧膦；水层加热至65。C,用15% 盐酸调节体系pH值1~2,趁热过滤得2-巯基苯并噻唑(M)。 本发明与现有技术相比，其创新点在于
a) 现有技术从头孢噻肟钠生产废渣进行回收，氢氧化钠处理后 三苯基氧膦从体系中滤出，后处理繁瑣、收率低。而本发明直接从头 孢活性酯生产废液进行回收处理，废液经氢氧化钠处理后三苯基氧膦 进入有机相，有机相经简单后处理即可得到高收率、高纯度的三苯基
氧膦；
b) 本发明水层采用盐酸进行中和，对酸中和的条件进行了优化， 趁热过滤即可得到高收率、高纯度的2-巯基苯并噻唑(M),无需进 行重结晶提纯。综上所述，本发明所述回收方法具有操作简便、回收率高、产品 纯度好、原子经济性好等优点，有效解决了现有工艺存在的操作繁瑣、 能耗大、收率低、环境污染严重等问题，因而具有较大的实施价值和 潜在社会经济效益。
(四)具体实施例
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范 围不限于此。
实施例1从头孢他啶活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并p塞唑的方法(TPPO和M的理论量分别为166.8 g和118.0 g)
头孢他啶侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在10。C下滴加4。/。的氢氧化钠水溶液，调pH值为10 11，滴 毕继续搅拌反应30分钟，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所 得固体废渣重250.0 g,用125g甲苯重结晶，得155.0 g白色结晶状 固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.7~152.3°C， HPLC纯度99.00/0, 回收率为92.9%。水层加热至65°C,用12%盐酸调体系pH值为 1.0 2.0，析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得117.0g白色粉末 固体，产品为2-巯基苯并噻唑，熔点180.5~181.0°C, HPLC纯度 99.4%，回收率为99.2%。
实施例2 从头孢他咬活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并瘗唑的方法(TPPO和M的理^r量分别为168.0 g和105.0 g)头孢他啶侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的2L废液在0。C下滴加4%的氢氧化钠水溶液，调pH值为11~12，滴 毕继续搅拌反应l.O小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所 得固体废渣重245.0 g，用2450 g正己烷重结晶，得108.0 g白色结 晶状固体，产品为三苯基氧膦，熔点152.1 152.5°C, HPLC纯度 99.5%,回收率为64.3%。水层加热至50。C,用18%盐酸调体系pH 值为1.0 2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得104.5 g白色 粉末固体，产品为2-巯基苯并瘗唑，熔点180.2 181.6°C， HPLC纯 度99.0%,回收率为99.5 % ;实施例3从AE活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻 唑的方法(TPPO和M的理i仑量分别为165.0 g和95.0 g)氡噻肟酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的2L废液 在40。C下滴加10。/。的氢氧化钠水溶液，调pH值为11~12，滴毕继续 搅拌反应1.5小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所得固体 废渣重256.0 g,用128g正丙醇重结晶，得134.1 g白色结晶状固体， 产品为三苯基氧膦，熔点151.0~152.5°C， HPLC纯度99.1。/。，回收 率为81.3%。水层加热至40。C,用15Q/o盐酸调体系pH值为1.0~2.0， 析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得93.0 g白色粉末固体，产 品为2-巯基苯并虔唑，熔点180.4~181.0°C， HPLC纯度98.9%,回 收率为97.9%。实施例4从头孢他啶活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并p塞唑的方法(TPPO和M的理论量分别为166.8 g和118.0 g )头孢他啶侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在0。C下滴加1%的氢氧化钠水溶液，调pH值为10~11,滴 毕继续搅拌反应3小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所得 固体废渣重260.0g,用130g二曱苯重结晶，得125.3g白色结晶状 固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.4~152.5°C， HPLC纯度99.10/0, 回收率为75.1%。水层加热至80°C,用10%盐酸调体系pH值为 1.0~2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得115.9g白色粉末 固体，产品为2-巯基苯并p塞唑，熔点181.1 181.7°C, HPLC纯度 99.2%，回收率98.2%。实施例5从头孢唑兰活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并噻唑的方法(TPPO和M的理论量分别为160.0 g和108.0 g)头孢唑兰侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在20。C下滴加6。/。的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12,滴 毕继续搅拌反应6小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所得 固体废渣重263.0 g,用131.5 g氯苯重结晶，得143.0 g白色结晶状 固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.5~152.6°C, HPLC纯度99.00/0, 回收率为89.4%。水层加热至6(TC,用15%盐酸调体系pH值为 1.0~2.0，析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得107.0g白色粉末 固体，产品为2-巯基苯并p塞唑，熔点180.8 18l;TC, HPLC纯度99.4%,回收率为99%。实施例6从头孢他啶活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并遂唑的方法(TPPO和M的理论量分别为166.8 g和118.0 g)头孢他咬侧链酸与二苯并p塞唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在10。C下滴加4%的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12，滴 毕继续搅拌反应30分钟，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所 得固体废渣重257.0 g，用102.8 g四氢呋喃重结晶，得131.1g白色 结晶状固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.0 152.0°C, HPLC纯度 99.3%,回收率78.6%。水层加热至4(TC,用18%盐酸调体系pH值 为1.0~2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得117.0g白色粉 末固体，产品为2-巯基苯并p塞唑，熔点180.4 181.2°C， HPLC纯度 99.1%,回收率为99.2%。实施例7从头孢唑兰活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并p塞哇的方法(TPPO和M的理i仑量分别为166.8 g和108.0 g)头孢唑兰侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在50°C下滴加4%的氢氧化钠水溶液，调pH值为10~11,滴 毕继续搅拌反应3.0小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，固 体废渣共245.0g，用49g2-甲基四氢呋喃重结晶，得123.0g白色结 晶状固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.0~152.9°C, HPLC纯度 98.8%,回收率为73.7%。水层加热至80。C，用10%盐酸调体系pH 值为1.0~2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得106.7g白色粉末固体，产品为2-巯基苯并瘗唑，熔点180.9-181.4。C， HPLC纯 度99.7%，回收率为98.8 % 。实施例8从头孢克^"活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并p塞唑的方法(TPPO和M的理论量分别为166.8 g和104.0 g )头孢克肟侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在80。C下滴加10%的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12, 滴毕继续搅拌反应5小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所 得固体废渣重259.0 g,用129.5 g曱苯重结晶，得136.0 g白色结晶 状固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.5~152.4°C , HPLC纯度99.2%, 回收率为81.5%。水层加热至65°C，用18%盐酸调体系pH值为 1.0 2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得103.0g白色粉末 固体，产品为2-巯基苯并噻唑，熔点180.5 181.8°C， HPLC纯度 99.1%，回收率为99.0%。实施例9从头孢地尼活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯 并瘗唑的方法(TPPO和M的理i仑量分别为166.8 g和113.0 g)头孢地尼侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在25。C下滴加10%的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12， 滴毕继续搅拌反应30分钟，静止分层。有机层减压回收有机溶剂， 所得固体废渣重266.0 g，用53.2g二氯曱烷重结晶，得135.4g白色 结晶状固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.7 152.4°C, HPLC纯度99.1%,回收率为81.2%。水层加热至4(TC，用12%盐酸调体系pH 值为1.0-2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得112.7 g白色 粉末固体，产品为2-巯基苯并p塞唑，熔点180.3 181.6°C, HPLC纯 度99.0%,回收率为99.7% 。实施例10 从头孢他啶活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基 苯并p塞唑的方法(TPPO和M的理论量分别为160.0 g和100.0 g)头孢他啶侧链酸与二苯并p塞唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在4(TC下滴加1%的氢氧化钠水溶液，调pH值为10 11,滴 毕继续搅拌反应2.0小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，固 体废渣共254.0g,用50.8g苯重结晶，得109.0 g白色结晶状固体， 产品为三苯基氧膦，熔点150.9~151.4°C， HPLC纯度99.2。/。，回收 率为68.1%。水层加热至40。C,用10。/o盐酸调体系pH值为1.0~2.0, 析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得98.0 g白色粉末固体，产 品为2-巯基苯并p塞唑，熔点180.1~181.8°C, HPLC纯度99.1%,回 收率为98.0%。实施例ll 从AE活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻 唑的方法(TPPO和M的理^r量分别为166.8 g和93.0 g)氨p塞將酸与二苯并逸唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的2L的废 液在0。C下滴加10%的氪氧化钠水溶液，调pH值为11-12，滴毕继 续搅拌反应4小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所得固体废渣重240.0 g,用120.0 g异丙醇重结晶，得136.7g白色结晶状固 体，产品为三苯基氧膦，熔点151.5 152.7°C, HPLC纯度99.30/0, 回收率为82.0%。水层加热至65°C,用18%盐酸调体系pH值为 1.0 2.0，析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得92.0 g白色粉末 固体，产品为2-巯基苯并p塞唑，熔点180.4 181.0°C, HPLC纯度 99.4%,回收率为98.9%。实施例12从头孢他啶活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基 苯并蓬唑的方法(TPPO和M的理论量分别为165.0 g和118.0 g)头孢他啶侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在20。C下滴加6。/。的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12，滴 毕继续搅拌反应30分钟，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所 得固体废渣重265.0g，用265.0 g 1,4-二氧六环重结晶，得129.0 g白 色结晶状固体，产品为三苯基氧膦，熔点150.2~151.6°C, HPLC纯 度99.0%,回收率为78.2%。水层加热至65。C，用15%盐酸调体系 pH值为1.0~2.0，析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得116.4 g白 色粉末固体，产品为2-蔬基苯并噻唑，熔点180.7 181.7°C, HPLC 纯度99.0%,回收率为98.6 % 。实施例13 从头孢唑兰活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基 苯并遵唑的方法(TPPO和M的理-沦量分别为166.8 g和98.0 g) 头孢唑兰侧链酸与二苯并p塞唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的2L废液在60。C下滴加4。/。的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12,滴 毕继续搅拌反应3小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所得 固体废渣重260.0g,用104.0g 1,2-二氯乙烷重结晶，得110.0g白色 结晶状固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.8 152.6°C, HPLC纯度 99.5%,回收率为65.9%。水层加热至70。C,用12%盐酸调体系pH 值为1.0~2.0，析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得97.0g白色 粉末固体，产品为2-巯基苯并蓬唑，熔点180.9~181.0°C, HPLC纯 度99.4%，回收率为99.0 % 。实施例14从头孢克坊活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基 苯并瘗唑的方法(TPPO和M的理论量分别为160.0 g和115.0 g )头孢克肟侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在3(TC下滴加8。/。的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12,滴 毕继续搅拌反应1小时，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所得 固体废渣重255.0 g,用127.5g乙腈重结晶，得141.8g白色结晶状 固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.0~152.0°C， HPLC纯度99.10/0， 回收率为88.6%。水层加热至65°C，用15%盐酸调体系pH值为 1.0 2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得114.0 g白色粉末 固体，产品为2-疏基苯并p塞唑，熔点180.3 181.8°C， HPLC纯度 99.20/。，回收率为99.1%。实施例15从头孢地尼活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并p塞唑的方法(TPPO和M的理论量分别为166.8 g和94.0 g)头孢地尼侧链酸与二苯并噻唑二硫醚在三苯基膦作用下产生的 2L废液在20。C下滴加6。/。的氢氧化钠水溶液，调pH值为11 12，滴 毕继续搅拌反应30分钟，静止分层。有机层减压回收有机溶剂，所 得固体废渣重240.0 g,用48.0g三氯曱烷重结晶，得130.7 g白色结 晶状固体，产品为三苯基氧膦，熔点151.2~152.0°C, HPLC纯度 99.4%,回收率为78.4%。水层加热至50。C,用10%盐酸调体系pH 值为1.0~2.0,析出白色固体，趁热过滤、水洗、干燥得93.0g白色 粉末固体，产品为2-巯基苯并蓬唑，熔点180.5 181.0°C， HPLC纯 度99.3%,回收率为98.9%。
权利要求
1. 一种从头孢活性酯生产废液中回收2-巯基苯并噻唑和三苯基氧膦的方法，所述的废液是在二氯甲烷、甲苯组成的单一或混合溶剂中，在三苯基膦的作用下，头孢侧链酸与二苯并噻唑二硫醚反应制备头孢活性酯过程中产生的，所述头孢活性酯生产废液的主要成分为2-巯基苯并噻唑、三苯基氧膦和上述有机溶剂，其特征在于所述方法包括如下过程在0～80℃下滴加1～10％氢氧化钠溶液到头孢活性酯生产废液中，调节体系pH值为10～12，充分搅拌0.5～6小时，静置分层，有机层回收有机溶剂，所得固体废渣直接经重结晶得到三苯基氧膦；水层用酸中和法提取制得2-巯基苯并噻唑。
2、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的重结晶溶剂为下列 一种或两种以上的任意组合甲醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、1,4-二 氧六环、正己烷、环己烷、四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、二氯曱烷、 三氯曱烷、1，2-二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯、氯苯、乙腈。
3、 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的的重结晶溶剂为丙 酮或曱苯。
4、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的头孢活性酯生产废 液和氢氧化钠的反应温度为10~30°C,反应时间为1 3小时。
5、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氢氧化钠溶液的浓 度为4 6 % 。
6、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水层用酸中和法提 取步骤如下水层加热至40~80 °C ,用10 18 %的盐酸调体系pH值 为1~2,析出固体，趁热过滤得到2-巯基苯并噻唑。
7、 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的水层加热至60 70°C 。
8、 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的重结晶溶剂质量用 量为固体废渣质量的0.2~10倍。
9、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述回收方法包括如下过 程室温下往头孢活性酯生产废液中滴加4%的氩氧化钠水溶液，调 节体系pH值为10~12，滴毕继续搅拌反应1小时，静置分层；有机 层减压回收有机溶剂，所得固体废渣用丙酮或曱苯重结晶得三苯基氧 膦；水层在65。C下用15%盐酸调节体系pH值1~2,趁热过滤得2-巯基苯并噻唑。
全文摘要
本发明公开了一种从头孢活性酯生产废液中回收三苯基氧膦和2-巯基苯并噻唑的方法，所述方法包括如下过程在0～80℃下滴加1～10％氢氧化钠溶液到头孢活性酯生产废液中，调节体系pH值为10～12，充分搅拌0.5～6小时，静置分层，有机层减压回收有机溶剂，所得固体废渣直接经重结晶得到三苯基氧膦；水层用酸中和法提取制得2-巯基苯并噻唑。本发明所述回收方法具有操作简便、回收率高、产品纯度好、原子经济性好等优点，有效解决了现有工艺存在的操作繁琐、能耗大、收率低、环境污染严重等问题，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
文档编号C07F9/53GK101289464SQ200810061780
公开日2008年10月22日 申请日期2008年5月22日 优先权日2008年5月22日
发明者吴华悦, 吴登泽, 林福亮, 苏为科, 钟为慧, 顾士崇 申请人:浙江工业大学;温州大学;浙江华方药业有限责任公司