专利名称：一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。
(二)
背景技术：
去曱氨P塞肟酸乙酯主要用于合成头孢类药物，是头孢噻肟、头孢曲松、 头孢他啶等药物的重要中间体。
在本发明作出之前，现有技术中合成去曱氨噻肟酸乙酯主要有以下路
线
(一) 以乙酰乙酸乙酯为原料，主要有两条途径
1) 先肟化、后卣代、再环合。具体为在二氯曱烷中，稀硫酸促进 下与亚硝酸钠进行肟化反应，所得2-羟肟基乙酰乙S吏乙酯再与亚硫酰氯或 者溴素进行卣化，反应毕减压除去过量的卣化剂和有机溶剂；最后与硫脲 环合，制得去曱氨p塞肟酸乙酯(JP782254; JP797368)。该工艺操作繁瑣、 分离纯化困难、产品色泽不佳、收率中等。
2) 先卣代、后肟化、再环合。具体为在二氯曱烷中，用溴素或硫 酰氯进行卣代，得4-卣代乙酰乙酸乙酯，然后在稀石克酸中与亚硝酸钠反应 制得4-氯-2-羟肟基乙酰乙酸乙酯；最后与硫脲环合制得去曱氨p塞將酸乙酯 (JP797369; JP841041 ; JP967353)。先卣代，易发生2-位、4-位以及多卣代 的竟争反应，从而使环合产物杂质明显增多、外观颜色较深，收率偏低。
(二) 以其它原料制备，主要有
1)以乙酰羰基曱酸乙酯为起始原料，经卣化得卣代乙酰羰基曱酸乙 酯，然后与硫脲缩合成环，再经过羟胺肝化反应制得去曱氨p塞將酸乙面旨，
收率只有30 %CFarmaco. ￡d 6W" 1982， 37(1), 685 700; J尸ra虹C7^肌， 1981， 3"(5), 853~856)。由于原料乙酰羰基曱酸乙酯不易获得，总收率偏 低，不利于工业化生产；
2)以双乙烯酮为原料，经卣代、酯化制备4-卣代乙酰乙酸乙酯，再 用亚硝酸钠和酸肟化，最后与硫脲环合制备去曱氨p塞將酸乙酯(山东化工, 2007， 36(10), 4 6)。该工艺能耗较高、单元操作多、生产周期长、后处理 较麻烦。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、条件温和、 反应收率高、操作简便、生产周期短、后处理简便、生产成本低的去甲氨 噻肟酸乙酯的制备方法。
本发明采用的技术方案是
一种去曱氨噻肟酸乙酯的制备方法，所述方法包括如下顺序步骤 (1 )于-20 80。C下将C1 C6的亚硝酸酯滴入乙酰乙酸乙酯(I)的C1 C6 的醇溶液A中，进行肟化反应1 12小时，制得2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯 (II)的醇溶液；(2)于-20~50 。C下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素 的C1 C6的醇溶液B,进行溴代反应1~10小时，制得4-溴代-2-羟亚氨 基乙酰乙酸乙酯(III)的醇溶液；(3)将步骤(2)所得反应液于-5 40。C 下滴入硫脲的水溶液中，调节pH为4.0~5.0、进行环合反应2~12小时后， 调节pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得到淡黄色的去曱氨p塞將酸乙酯(IV); 所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0: 0.8 4.0: 0.5 2.0: 0.5~4.0。
本发明涉及反应式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>所述C1 C6的亚硝酸酯优选为亚硝酸正丙酯。
所述C1 C6的醇优选为乙醇。
所述的步骤(1 )中的醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2 10 倍，所述的步骤(2)中的醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2 10倍。
所述硫脲的水溶液的质量浓度为5 30%。
所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比优选为1.0: 1.5~2.0: Ll 1.3: 1.5~2.0。
所述步骤(3)中，以10%的无机碱溶液调节反应体系pH值，所述 无机碱为下列之一或其中两种以上的混合物碳酸钠、碳酸氬钠、碳酸钾、 >暖酸氢钾、氢氧化钠、氩氧化钾。
所述无机i威优选为碳酸氢钠。
优选的，所述步骤(l)中肟化反应在-2 5。C下进行，反应时间6~8 小时；所述步骤(2)中溴代反应在5 10。C下进行，反应时间6 8小时； 所述步骤(3 )中环合反应在25 30 。C下进行，反应时间7 9小时。
优选的，所述方法按如下顺序步骤进行(1)于0。C下将亚硝酸正丙 酯滴入乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中，进行肟化反应7小时；(2)于8。C下 往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的乙醇溶液，进行溴代反应6小时；
(3 )将步骤(3 )所得反应液于28。C下滴入20。/o碌u脲水溶液中，同时滴 力口 10°/0的石灰酸氢钠溶液调节反应体系pH为4.0 5.0,进4亍环合反应时间 为8小时后，用10%碳酸氢钠溶液调节反应体系pH为7.0±0.2,过滤取 滤渣，得所述去曱氨p塞肟酸乙酯；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸正丙酯、溴 素、硫脲的物质的量之比为l众1.5: 1.3: 2.0,所述的步骤(l)中的乙 醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3 6倍，所述的步骤(2)中的乙 醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3 6倍。 本发明与现有技术相比，其创新点在于
a) 采用亚硝酸酯替代亚硝酸钠作將化剂，在醇溶液中与乙酰乙酸乙 酯进行肟化反应，所得中间体无需分离提纯，可直接用于溴代反应。
b) 先肟化后溴代，避免了竟争性溴代反应的发生，而且所得溴代中 间体无需分离提纯，可直接用于环合反应，简化了操作工序。
c) 该方法从源头上避免使用二氯甲烷、三氯曱烷、硫酰氯、醋酸钠、 亚硝酸钠、氨水等试剂，大大降低了"三废，，产生量。
本发明有益效果主要体现在肟化及溴代中间体均无需分离纯化，直
接用于下一步反应，从而筒化了操作工序，路线先进、反应条件温和、简
化了操作工序、避免单元操作、后处理简单、生产成本低、收率较高、"三
废"产生量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。 具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围 并不仅限于此
实施例1:
投料物质的量之比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素硫脲=1.0 : 1.5:1.3:2.0。无积J成为,友酸氢钠；醇类溶剂为乙醇，总用量为乙酰乙酸 乙酯投入质量的6倍。
(1)在3L三口烧瓶中，加入乙酰乙酸乙酯(208.0 g, 1.6mol)、乙 醇(624.0g)， 0°C U)下緩慢滴加亚硝酸正丙酯(213.6 g, 2.4mol)， 肟化反应时间为8小时(T!),所得反应液直接用于溴代反应。
(2 )在8 °C下(t2),滴加溴素(332.8 g， 2.08 mol)和乙醇(624.0 g ) 的混合液，溴代反应时间为6小时(T2)，所得反应液直接用于环合反应。
(3 )在3 L四口烧瓶中，加入硫脲(243.2 g， 3.2 mol)的水溶液(浓 度20% ),控温28 °C (t3 )，同时滴加上述反应液和10%碳酸氪钠水溶液， 调节体系pH值为4.0~5.0，环合反应为9小时(T3)，继续用10%石灰酸氲 钠水溶液调体系pH值为7.0±0.2。过滤、真空干燥，得淡黄色固体，收 率为77.4%,熔点为185.5 186.0°C, HPLC纯度为99.37 °/o。
实施例2 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素硫脲=1.0: 2.0:1.1:1.5。无枳"喊为^ 友酸钠；醇类溶剂为正丙醇，总用量为乙酰乙酸 乙酯投入质量的6倍(步骤(1 )和步骤(2 )中正丙醇用量各为乙酰乙酸 乙酯质量的3倍)。
其他同实施例l。收率为77.1%，熔点为185.5 186.1°C, HPLC纯度 为99.45 o/o。
实施例3 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素硫脲=1.0 : 0.8:1.1:4.0。无机〃喊为氢氧化钠；醇类溶剂为曱醇，总用量为乙酰乙酸
乙酯4殳入质量的15倍(步骤(1)中曱醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍，
步骤(2)中甲醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)。
其他同实施例1。制得去曱氨p塞肟酸乙酯，收率为72.6%,熔点为 185.6 186.1 °C, HPLC纯度为99.51 %。
实施例4 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸异丙酯溴素硫脲=1.0 : 4.0:2.0:4.0。无才;u威为氢氧化钠；醇类溶剂为正戊醇，总用量为乙酰乙 酸乙酯冲殳入质量的20倍(步骤(1 )中正戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的10 倍，步骤(2)中正戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的IO倍)。
其他同实施例1。收率为70.3%，熔点为185.4~186.1 。C , HPLC纯度 为99.36 %。
实施例5:
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丁酯溴素石克脲=1.0 : 0.8:0.5:0.5。无机碱为碳酸氢钾；有机溶剂为正丁醇，总用量为乙酰乙 酸乙酯才殳入质量的0.4倍(步骤(1 )中正丁醇用量为乙酰乙S吏乙酯的0.2 倍，步骤(2)中正丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的0.2倍)。
其他同实施例1。收率为37.5%,熔点为185.5 186.1 °C, HPLC纯度 为99.21 %。
实施例6 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸异丁酯溴素硫脲=1.0: 1.5: 1.3: 1.5。无机石咸为碳酸氢钠；醇类溶剂为乙二醇乙醇=1: 1(V/V)， 总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的10倍(步骤(1 )中醇用量为乙酰乙酸 乙酯的5倍，步骤(2)中醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)
其他同实施例1。收率为75.0%,熔点为185.6 186.1 °C , HPLC纯度 为99.32 %。
实施例7 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素硫脲=1.0 : 1.5:1.3:2.0。无机碱为碳酸氲钠；醇类溶剂为乙醇，总用量为乙酰乙酸 乙酯冲殳入质量的IO倍(步骤(I)中乙醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍，步 骤(2)中乙醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)。硫脲水溶液的浓度为30%。 反应温度^ = 5 °C，t2 = 5 °C，t3 = 30 °C;反应时间T\ = 6 h， T2 = 8 h， T3 = 7 h。
其他同实施例1。收率为77.2%,熔点为185.6~186.1 °C , HPLC纯度 为99.43 %。
实施例8 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸:仅丁酯溴素碌^脲=1.0 : 2.0:1.1:1.5。无机碱为碳酸钾；醇类溶剂为异丁醇，总用量为乙酰乙酸 乙酯投入质量的15倍(步骤(1)中异丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍， 步骤(2)中异丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的IO倍)。硫脲水溶液的浓度为 5%。反应温度= -20 °C, t2 = 50 °C, t3 = 35 °C;反应时间1^ = 12 h, T2 = 1 h， T3 = 2 h。
其他同实施例1。收率为70.1%,熔点为185.1~186.3 °C, HPLC纯度 为99.09 %。
实施例9 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正戊酯溴素石克脲=1.0 : 2.0:1.3:1.5。无枳"喊为氢氧化钾；醇类溶剂为^k丁醇，总用量为乙酰乙
酸乙酯投入质量的15倍(步骤(1)中叔丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的5 倍，步骤(2)中叔丁醇用量为乙酰乙酸乙酯的IO倍)；硫脲水溶液的浓 度为10%;反应温度t！ = 80 °C, t2 = -20 °C， t3 = -5 °C;反应时间T\ = 1 h， T2 =10 h， T3 = 12h。
其他同实施例1。收率为77.0%,熔点为185.5 186.0 °C， HPLC纯度 为99.32 %。
实施例10 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸新戊酯溴素硫脲=1.0 : 4.0:1.3:4.0。无机碱为碳酸钠；醇类溶剂为异丙醇，总用量为乙酰乙酸 乙酯投入质量的20倍(步骤(1)中异丙醇用量为乙酰乙酸乙酯的10倍， 步骤(2)中异丙醇用量为乙酰乙酸乙酯的IO倍)；硫脲水溶液的浓度为 15%;反应温度t! = -2 °C,t2= 10 °C,t3 = 25 °C;反应时间1^ = 711,12 = 611, T3 = 8 h。
其他同实施例1。收率为76.9%，熔点为185.5-186.1 °C, HPLC纯度 为99.36 %。
实施例11 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸异戊酯溴素硫脲=1.0 : 1.5:1.5:2.0。无机碱为碳酸氢钠；醇类溶剂为新戊醇，总用量为乙酰乙 酸乙酯投入质量的10倍(步骤(1)中新戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的5 倍，步骤(2)中新戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的5倍)；硫脲水溶液的浓度 为25%;反应温度h = -2 °C, t2 = 5 °C, t3 = 30 °C;反应时间I\ = 8 h, T2 = 8 h, T3 = 7 h。
其他同实施例1。收率为73.5%，熔点为185.5 186.1 °C , HPLC纯度 为99.21 %。
实施例12 :
投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素石克脲=1.0 : 0.8:1.1:1.5。无机碱为碳酸氢钾；醇类溶剂为异戊醇，总用量为乙酰乙 酸乙酯投入质量的3倍(步骤(1 )中异戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的2倍， 步骤(2)中异戊醇用量为乙酰乙酸乙酯的1倍)；硫脲水溶液的浓度为 30%;反应温度q = 5 °C, t2 = -20 °C, t3 = 40 °C;反应时间= 6 h, T2 = 10 h, T3 = 2 h。
其他同实施例1。收率为65.8%,熔点为185.0 186.3 °C， HPLC纯度 为99.02 %。
实施例13 :
才殳料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素碌^脲=1.0 : 1.5:1.3:1.0。无机碱为碳酸氢钠氢氧化钠=1: 2(质量比)；醇类溶剂 为乙醇，总用量为乙酰乙酸乙酯投入质量的6倍(步骤(1)中乙醇用量 为乙酰乙酸乙酯的3倍，步骤(2)中乙醇用量为乙酰乙酸乙酯的3倍)； 硫脲水溶液的浓度为30%;反应温度h = 0 °C, t2 = -20 °C ， t3 = 30 。C;反应 时间T！ = 7 h, T2 = 10 h， T3 = 7 h。
其他同实施例1。收率为72.6%,熔点为185.5~186.2 °C, HPLC纯度 为99.37 %。
权利要求
1.一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，所述方法包括如下顺序步骤(1)于-20～80℃下将C1～C6的亚硝酸酯滴入乙酰乙酸乙酯的C1～C6的醇溶液A中，进行肟化反应1～12小时；(2)于-20～50℃下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的C1～C6的醇溶液B，进行溴代反应1～10小时；(3)将步骤(2)所得反应液于-5～40℃下滴入硫脲的水溶液中，调节pH为4.0～5.0，进行环合反应2～12小时后，调节pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得到所述去甲氨噻肟酸乙酯；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0∶0.8～4.0∶0.5～2.0∶0.5～4.0。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述C1 C6的亚硝酸酯为亚硝 酸正丙酯。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述C1 C6的醇为乙醇。
4. 如权利要求1 3之一所述的方法，其特征在于所述的步骤(1 )中的醇 溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2 10倍，所述的步骤(2)中 的醇溶液B的质量为乙酰乙S臾乙酯质量的0.2~10倍。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述硫脲的水溶液的质量浓度 为5~30%;
6. 如权利要求1~3之一所述的方法，其特征在于所述乙酰乙酸乙酯、 亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0: 1.5 2.0: 1.1-1.3: 1.5~2.0。
7. 如权利要求1 3之一所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，以无 机石咸溶液调节反应体系pH值，所述无机i咸为下列之一或其中两种以上 的混合物碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧 化钾。
8. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述无机石成为碳酸氢钠。
9. 如权利要求1 3之一所述的方法，其特征在于所述步骤(l)中月亏化 反应在-2 5。C下进行，反应时间6 8小时；所述步骤(2 )中溴代反应 在5 1(TC下进行，反应时间6 8小时；所述步骤(3)中环合反应在 25~30 。C下进行，反应时间7 9小时。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下(1 )于0。C下将 亚硝酸正丙酯滴入乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液A中，进行坊化反应7小 时；(2)于8。C下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的乙醇溶液B， 进行溴代反应6小时；(3 )将步骤(3 )所得反应液于28。C下滴入20% 硫脲的水溶液中，同时滴加10%的碳酸氲钠溶液调节反应体系pH为 4.0 5.0,进行环合反应时间为8小时后，用10%-友酸氢钠:;容液调节反 应体系pH为7.0±0.2，过滤耳又滤渣，得所述去甲氨p塞將酸乙酯；所述 乙酰乙酸乙酯、亚硝酸正丙酯、溴素、碌u脲的物质的量之比为1.0: 1.5: 1.3: 2.0,所述的步骤(l)中的乙醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质 量的0.2 10倍，所述的步骤(2)中的乙醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙 酯质量的0.2 10倍。
全文摘要
本发明涉及一种制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法，所述方法为在醇溶剂中用亚硝酸酯对乙酰乙酸乙酯进行肟化，然后经溴代、与硫脲环合制得去甲氨噻肟酸乙酯。本发明有益效果主要体现在肟化及溴代中间体均无需分离纯化，直接用于下一步反应，从而简化了操作工序，路线先进、反应条件温和、简化了操作工序、避免单元操作、后处理简单、生产成本低、收率较高、“三废”产生量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D277/00GK101337946SQ20081006340
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月1日 优先权日2008年8月1日
发明者刘会军, 刘永亮, 苏为科, 钟为慧, 顾士崇 申请人:浙江工业大学;浙江华方药业有限责任公司