专利名称：群多普利关键中间体(2S,3aR,7as)-八氢－1H－吲哚－2－羧酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及(2s,3aR,7as)-八氢一1H—吲哚一2 —羧酸的合成和制备路线，特别是 其在合成血管紧张素抑制剂群多普利过程中，作为关键中间体时的制备方法。
背景技术：
高血压病是当今影响人类健康的最常见心血管疾病之一，也是我国的常见疾病，
危害性极高。世界卫生组织估计，全世界有近6.9亿高血压病患者，每年有近300万人 死于高血压及其并发症。我国的高血压患病人数估计已超过l.l亿。统计资料显示，控 制血压可使中风降低39%~42°/。、心肌梗塞降低8%~14%、血管性死亡降低11%~12%。 同时，我国公众的高血压知晓率、服药率和控制率尚处于极低水平。抗高血压药物的研 制一直是药物开发的重点。抗高血压药物种类繁多，传统的抗高血压药物包括利尿剂、 肾上腺能受体阻滞剂、直接血管扩张剂等。近年来，应用药物抑制RAS (肾素一血管紧 张素系统)中不同环节以成为新抗高血压药物设计的一个重要途径，ACE抑制剂即是在 此背景下开发和发展起来的。ACE抑制剂具有诸多优点ACEI具有降压的作用；ACEI 具有保护心脏的作用；ACEI具有保护肾脏的作用； 一般认为ACEI不良反应少,适用于 治疗各种类型高血压，不论血浆肾素水平升高、正常或降低的患者，特别适用于急进型 高血压，尤其适用伴有高脂血症、糖尿病和冠心病的高血压患者。
群多普利是由德国的RousselUcla讼司开发，法国的Sanofi-Aventis公司生产的一种 长效的ACE抑制剂，1993年在法国上市，已载入欧洲药典，用于治疗高血压，充血性心 衰和心肌梗塞。其作为无巯基的ACE抑制剂，不仅具有其他ACE抑制剂的优点，而且作 用时间更长，不良反应更小，耐受性好，具有肝和肾双重消除方式，是一种新型的长效 血管紧张素转化酶抑制剂。群多普利的结构复杂，有五个手性中心，光学异构体多，合 成难度较大，国内尚无厂家生产。群多普利为iV-羧垸基二肽类多手性中心化合物，按照 逆合成分析法，可将群多普利(l)由C-N键处切断，得到主环和侧链两部分。<formula>formula see original document page 5</formula>
群多普利(1)的合成主要围绕制备主环(2S,3aR,7aS)-八氢-lH-吲哚-2-羧酸(2)其 (2R,3aS，7aR)和(2S,3aR，7aS)构型的反式外消旋体进行，后者和侧链N-[(S)-l-乙氧羰基 —3-苯丙萄-L-丙氨酸(3)縮合，再经柱色谱分离，制得群多普利；2和侧链N-[(S)-l-乙 氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)縮合，制得群多普利。综合文献报道，本专利涉及的 (2S，3aR,7aS)-八氢-lH』引哚-2-羧酸(2)的合成，目前常规主要有以下两条合成路线 合成路线1:
以1，1,3，3-四甲氧基丙垸为原料合成主环(2s, 3aR, 7as)-八氢一1H—吲哚一2—羧酸 1,1,3,3-四甲氧基丙垸经选择性水解、与硝基甲烷反应、脱水、Diels-Alder反应、钯碳 催化氢化还原、经生物酶Novozym435拆分、縮合，最后在酸性条件下水解制得主环2， 总收率4.6%。合成的反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>合成路线2:
以六氢邻苯二甲酸酐为原料合成主环(2s，3aR，7as)-八氢一1H—吲哚一2—羧酸六氢 邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2-环己垸二甲酸单甲酯，用(一)或(+ ) N,N-二甲基氨基二醇拆分，分别得到(li ,cW或(1&C&)构型的1,2-环己垸二甲酸单甲 酯，(li ,c/s) -1,2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后，经硼氢化钠还原后环合， 得到(2aS, 3aR)-六氢异苯并呋喃-l(3H)-酮，(l&c&) -1,2-环己垸二甲酸单甲酯经钠/ 液氨还原后环合，同样制得(2aS， 3aR)-六氢异苯并呋喃-l(3H)-酮，然后在甲醇钠作用 下和吡咯垸反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofinann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合，最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基，制 得(2s,3aR，7as)-八氢一lH—吲哚—2—羧酸。合成的反应式如下
P:a=70:30
综合分析以上两条路线，总收率相当，路线(l)用生物酶拆分，不方便我们的生产操作， 此外这条路线拆分除去异构体的步骤靠后，导致合成成本提高；路线(2)以廉价的六氢 苯酐为原料，合成路线虽然相对较长，但多为常见反应，并且在第二步就利用化学拆分 的方法进行了异构体的拆除，是一条相对方便可行的路线。但是按照路线2按照文献的 现有路线合成也有很多不足，诸如原料利用率低，产品最终收率较低，能源消耗较大， 成本较高等。
发明内容
为了提高原料利用率，提高最终产品收率，降低能源消耗，降低成本增加收益，本
发明提出一种群多普利关键中间体(2S, 3aR， 7aS)-八氢-lH-吲哚-2-羧酸的合成方法，本 发明在合成路线2的基础之上，提出了第一步手性合成产物先拆分并回收母液及拆分 剂，循环拆分，再完成后续合成的新型、高效的合成路线。 本发明解决的技术方案如下
先将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1,2-环己垸二甲酸单甲酯，经 (一)N，N-二甲基氨基二醇拆分后，母液回收得到的(lS，cis) -1，2-环己垸二甲酸单甲 酯在盐酸中回流，得环己烷邻二甲酸，然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐。反应式如下:
(1R'cis)和(1S,cis) (1R，cis)
(dl)l,2-环己垸二甲酸单甲酯溶于溶剂中，加入(-)N,N-二甲基氯酶胺，搅拌均匀， 静置析晶过夜，抽滤，收集滤液，滤饼溶于冰水，溶剂乙酸乙酯提取，收集分出水层和 上述滤液合并回收1,2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂，无水硫酸钠干燥，浓縮得油状物， 无需纯化直接进行下一步反应。
通过此方法完成(lS,cis)-环己烷-l， 2-二甲酸单甲酯的消旋，使(lS,cis)构型不断向 (lR,cis)构型转化，提高了(lR，cis)-环己烷-l， 2-二甲酸单甲酯的收率和纯度，消旋一次， (lR,cis)-环己垸-l， 2-二甲酸单甲酯收率可以达到56.4%。
接下来的制备方法与文献2的方法类似，将获得的(li ,c的-l,2-环己垸二甲酸单甲 酯经氯甲酸乙酯活化后，经硼氢化钠还原后环合，得到(2aS， 3aR)-六氢异苯并呋喃 -1(3H)-酮，在甲醇钠作用下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofinann降 解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合，最后酸性水解脱去保护基 及把氰基水解为羧基，制得主环(2S， 3aR, 7aS)-八氢-lH-吲哚-2-羧酸中间体目标产物。 反应式如下经上述优化后，縮合反应的收率较文献的方法有了大幅的提高，而且反应条件温和， 可操作性强。最主要的是该合成路线大大减少了三废的生成，更环保、更方便、也更适 合产业化。
本发明的有益效果
本发明通过第一步手性合成产物先拆分，将拆分(dl) 1，2 —环己烷二甲酸单甲酯后
所得的(lS，cis)l，2-环己烷二甲酸单甲酯回收处理并循环利用，这个过程有效地解决了 (dl) 1， 2 —环己垸二甲酸单甲酯消旋后(1S， cis) 1， 2-环己垸二甲酸单甲酯的处理及 (lR,cis)l,2-环己烷二甲酸单甲酯的收率问题，有效地提高了原料利用效率，降低了产 品成本，更适工业化生产。同时，进入下一步合成过程的(lR，cis)l,2-环己烷二甲酸单 甲酯纯度提高，从而能有效提高了后续反应效率，使系统更节能。
可见，本发明反应工艺选择合理，是基于合成路线2提出用一种先拆分后合成的新 型高效合成工艺路线，该拆分步骤对后续合成路线产生重大的影响，不仅提高了原料利 用率、最终产品收率，同时还降低了能源消耗和成本同时增加了收益，是一种高效、节 能实用性的合成方法路线。
具体实施例方式
8下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明的内容 实施例1:
Trandolapril关键中间体(2s， 3aR, 7as)-八氢一lH—卩引哚一2 —羧酸的合成过程为: l.开环(混旋单甲酯)的制备(FW 186.21)
在500ml反应瓶中加入六氢邻苯二甲酸酐(30g， 0. 2mo1)，甲醇(300ml)，搅拌下 室温2. 5h，减压浓縮，加入正己烷(30ml)，搅拌析晶，抽滤，干燥，得白色固体(33. 3g， 收率92. 0%)，熔点63 65°C。 2.拆分制备(FW 186.21)
(dl)l，2-环己垸二甲酸单甲酯(279.3g， L5mol)溶于乙酸乙酯(4500ml)中，加入(-)N,N-二甲基氯酶胺(252.2g， l.lmol)，搅拌均匀，静置析晶过夜，抽滤，收集滤液，滤饼 溶于冰水(600ml)，乙酸乙酯(600ml)提取，收集分出水层和上述滤液合并回收1,2-环己烷二甲酸单甲酯和拆分剂，无水硫酸钠干燥，浓縮得油状物(134.1g)，无需纯化 直接进行下一步反应
3.内环酯的制备(FW 140.18)
(lR,cis)1,2-环己烷二甲酸单甲酯(56g， 0.35mol)溶于四氢呋喃(495ml)，加入三乙 胺(59.3ml)，机械搅拌。冰盐浴，15。C下滴加氯甲酸乙酯(49.95g， 0.46mo1)在四氢 呋喃(90ml)中的溶液，滴完后继续搅拌4h，过滤掉沉淀，维持12t:，滤液滴入硼氢 化钠(34.9g， 0.89mol)在水(345ml)中的悬浮液中反应2h，乙酸乙酯提取，减压浓
(-)N，N—二甲基氯酶胺縮，得油状物(48g)。加入对甲苯磺酸(5.5g， 0.087mol)，甲苯(250ml)常温搅拌 15h，冷却，分出甲苯层，干燥，减压浓縮，得到淡黄色油状，无需纯化直接进行下一
歩反应
4.吡咯酰胺的制备(FW211.3)
250mL三颈瓶中加入甲醇(200ml)，搅拌下加入金属钠(1.7g， 0.07mol)，溶清后 加入(2aS， 3aR)-六氢异苯并呋喃-l(3H)-酮的粗品和吡咯烷(51.4g， 0.62mol)，回流2h， 加入冰水(150ml)， 二氯甲垸提取两次，无水硫酸钠干燥，浓縮，过滤，干燥，得白色 固体(33. lg，文献两步收率44. 2°/。，熔点110 lirC) 5.酰胺的制备(FW 157.21)
<formula>formula see original document page 10</formula>
250ml反应瓶中加入(trans) -1-[(2-羟甲基-1-环己基)羰基]吡咯烷(20g， 0.09mol)，甲
苯(80ml)和盐酸(80ml)，回流0.5h，冷却，分出甲苯层，水洗，饱和食盐水洗，无
水硫酸钠干燥，浓縮，得油状物。把油状物加至24%氨水(120ml)中，室温搅拌16h，
过滤，二氯甲垸和甲醇(1: 1)重结晶，得白色固体(lO.lg，收率67.9%)，文献熔点
166 168 °C ， [a]D22+54.1 ° (c = 1.0， CH3OH) 6.氰化物的制备(FW 168.34)
<formula>formula see original document page 10</formula>氮气保护，加入2mol/L氢氧化钠溶液(230ml)， l(TC下滴加Br2 (D.2ml)，搅拌 15min，加入(1S， trans)-2-羟甲基环己垸酰胺(37g， 0.24mol)，缓慢滴加36%盐酸调 pH值为7(约用50ml),10。C左右，加入40%的甲醛溶液(17.6ml)，搅拌30min后，加入氰化钾U5.4g， 0.24mol)， 55。C反应lh，加入乙酸乙酯(100ml)提取，再(50ml
X3)次提取，无水硫酸钠干燥，浓縮，得油状物，加入石油醚，析出白色晶体，真空
干燥得27. 9g, mp54-58。C,旋光78.7(c^,CH30H)(文献mp62-64。C，旋光75. 5， (c=l，CH30H)) 7.苯甲酰物的制备(FW 272.34)
上步粗品45. 4g加入二氯甲烷227ml中，1CTC滴加苯甲酰氯30.3ml，滴加过程中
维持10°C 15°C， 15min滴完，继续15。C下搅拌20min，小心加入水(189ml)，搅拌5min，
分出二氯甲垸层，再提取两次，合并有机层，水洗两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸
钠干燥，浓縮，所得固体(76g)加入CH2Cl2 (30ml)，加热溶解后加入异丙醚(120ml)，
慢慢冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体(51.7g，收率70.4%)，熔点92 93。C(文献
mp U3。C)
8.甲磺酰物的制备(FW 350.3)
氮气保护下，W-氰甲基-iV-[(加似)-2-羟甲基环己基]苯甲酰胺(51.7g， 0.19mol)溶于二
氯甲垸(258ml)， 15。C下加入三乙胺(28.8g)，然后15。C下滴加甲磺酰氯(26.1g)，加
毕升温到75'C左右搅拌4h，加入水(129ml)，分出有机层，合并有机层，水洗两次，
饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，浓縮，加入异丙醚，研磨，得淡黄色固体65.8g,
熔点101-102°C
9.环合物的制备(FW 254.33)<formula>formula see original document page 11</formula>
上步产物加至DMF (20ml)中，l(TC左右加入60%钠氢(1.7g， 0.04mol)，搅拌 15min，室温搅拌20h，慢慢倒入乙醇(5ml)中，然后倒入冰水(100ml)中，乙酸乙 酯(100mlX2)提取，水洗一次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，浓縮，剩余物 用异丙醚洗，得白色固体(4.2g,收率75.0%)，文献mp 135°C ( P / a , CN=96:4) ， mp 115°C(e/a ，CN=70:30)
10.主链(2&3ai ，7aS)-八氢-lH-卩引哚-2-羧酸盐酸盐的制备(FW 205.72)
氮气保护下，(3ai ， 7aS) l-苯甲酰基-2-氰基八氢-l/f-吲哚(lg， 0.004mol)溶于 1,4-二氧六环(3ml)，加入6mol/L盐酸(1.7ml)， 90。C左右反应2h，乙酸乙酯(10ml X2)洗水层，收集水层，蒸干水，干燥，得白色固体(l.lg) HPLC测含量95W以上。
权利要求
1、群多普利关键中间体(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，该方法包括以下步骤(1)将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2-环己烷二甲酸单甲酯，经(—)N，N-二甲基氨基二醇拆分，分别得到(1R，cis)和(1S，cis)构型的1，2-环己烷二甲酸单甲酯；(2)将母液回收得到的(1S，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流，得环己烷邻二甲酸，然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐，不断循环第(1)和(2)步骤，使(1R，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯纯度不断提高，直接进入后续合成过程；(3)将获得的(1R，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯经氯甲酸乙酯活化后，经硼氢化钠还原后环合，得到(2aS，3aR)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮，在甲醇钠作用下和吡咯烷反应、再醇解、氨解为酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反应、苯甲酰化、甲磺酰化、钠氢作用下环合，最后酸性水解脱去保护基及把氰基水解为羧基，制得主环(2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸中间体目标产物；具体反应式为
2、 根据权利要求1所述的群多普利关键中间体(2S， 3aR， 7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧 酸的合成方法，其特征在于所述拆分是将(dl)l，2-环己烷二甲酸单甲酯溶于溶剂中， 加入(-)N,N-二甲基氯酶胺，搅拌均匀，静置析晶过夜，抽滤，收集滤液，滤饼溶于冰 水，溶剂提取，收集分出水层和上述滤液合并回收l,2-环己垸二甲酸单甲酯和拆分剂， 用干燥剂干燥，浓縮得油状物，无需纯化直接进行下一步反应；投料摩尔比为(-)N,N-二甲基氯酶胺(dl)l,2-环己垸二甲酸单甲酯为1: 1.4-1.6，溶剂(-)N,N-二甲基氯酶胺(V/W)比为9-10.5。
3、 根据权利要求2所述的群多普利关键中间体(2S, 3aR, 7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧 酸的合成方法，其特征在于在所述拆分并处理(lS,cis)-环己烷-l， 2-二甲酸单甲酯的 过程中，回收时干燥剂用无水硫酸钠、无水氯化钙中的一种；溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁 酯中的一种；处理(lS,cis)-环己烷-l， 2-二甲酸单甲酯时用的是HCl或H2S(X中的一种。
全文摘要
本发明提出一种群多普利关键中间体(2S，3aR，7as)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，它是将六氢邻苯二甲酸酐经甲醇回流后得到一对顺式的1，2-环己烷二甲酸单甲酯，经(-)N，N-二甲基氨基二醇拆分，分别得到(1R，cis)和(1S，cis)构型的1，2-环己烷二甲酸单甲酯；将母液回收得到的(1S，cis)-1，2-环己烷二甲酸单甲酯在盐酸中回流，得环己烷邻二甲酸，然后环合得到起始原料六氢邻苯二甲酸酐，不断循环，使(1R，cis)-环己烷-1，2-二甲酸单甲酯纯度不断提高，直接进入后续合成过程。这个过程有效地解决了(dl)1，2-环己烷二甲酸单甲酯消旋后(1S，cis)1，2-环己烷二甲酸单甲酯的处理及(1R，cis)1，2-环己烷二甲酸单甲酯的收率问题，提高了原料利用效率，降低了产品成本，更适工业化生产，能有效提高后续反应效率，使系统更节能。
文档编号C07D209/00GK101423490SQ20081006983
公开日2009年5月6日 申请日期2008年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者万新波, 何建国, 华伦前, 炼 张 申请人:重庆南松医药科技股份有限公司