专利名称：得拉唑沙或其可药用盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗肿瘤作用化合物得拉唑沙及其可药用盐的制备方法。
背景技术：
得拉唑沙(dexrazoxane)又名右雷佐生或者ICRF-187，化学名[(S)-4, 4-(l-甲基-1， 2-乙二基)双-2， 6-哌嗪二酮]结构式如下式(I)所示
得拉唑沙(dexrazoxane)是丙亚胺(razoxane)的d-异构体，也是螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)的亲脂性环状衍生物，在临床上用做化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。得拉唑沙由美国Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准。后陆续在欧洲、亚洲、非洲等多国上市。得拉唑沙临床适用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。
得拉唑沙及其相关衍生物的合成，关键在于对l， 2-丙二胺的拆分。R印taAj等利用酒石酸拆分得到右旋(+)-1， 2-丙二胺(III);目前主要有两种方式最终环合得到(S)-4，4-(1-甲基-1， 2-乙二基)双-2， 6-哌嗪二酮(得拉唑沙)，即采用l， 2-丙二胺四乙酸，和1, 2-丙二胺四乙胺分别环合得到最终产物。Dwyer F等通过实验，介绍了由右旋(+)-1， 2-丙二胺(in)和氯乙酸NaOH碱性条件下制备1， 2-丙二胺四乙酸，与甲酰胺在高温减压下成环制得得拉唑沙。Donald T等通过实验，介绍了有关1， 2-丙二胺四乙酸在HC1存在下与2, 2-二甲氧基丙垸室温反应得四乙酯，后者胺解得到l， 2-丙二胺四乙胺。与此同时，除上述方法外，Bull Soc Chim Fance 1960:382报道，由1， 2-丙二胺四乙腈在强酸条件下水解同样可以得到1， 2-丙二胺四乙胺，而l， 2-丙二胺四乙腈则可利用甲醛和氰化钠制得。BP 1234935报道利用1， 2-丙二胺四乙胺与氨基环合得到得拉唑沙，同时也介绍了l， 2-丙二胺四乙胺分别与苯酚或多聚磷酸的反应成环制得拉唑沙同系物。
1976年Creighton在专利中介绍了制得的得拉唑沙及其相关产品中，1， 2-丙二胺四乙酸起着关键作用。由于1， 2-丙二胺四乙酸在加热条件下易脱去羧基，故四乙酸在与甲酰胺在成环过程中，温度过高易脱去羧基，温度对制得的产品收率和质量影响较大。
1987年Miller在专利中采用1， 2-丙二胺四乙胺与氨基钠在二甲基亚砜条件下，同样减压下通氮气在72X:反应4.5小时后，降温至23。C后用THF稀释，搅拌两小时，过滤得含有钠盐的固体。然后将固体在THF中除去DMSO后，将钠盐加入THF，降温至18'C，混合液在氮气保护下搅拌加入冰醋酸，在25'C搅拌反应2小时后，用对二氧己垸稀释，在氮气保护下升温至72'C，趁热在通氮气的密闭系统中过滤除去中和反应产生的醋酸钠。减压浓縮滤液后降温至25°C，用甲醇乙醇(5: 1， v/v)稀释后降温至15。C搅拌4小时，过滤，真空干燥得得拉唑沙。
BP1234935描述了通过1, 2-丙二胺四乙胺与多聚磷酸混合升温至105"反应后，继续升温至12(TC反应30小时后，采用冰浴降温，加入氨水中和得得拉唑沙。同时介绍了采用l， 2-丙二胺四乙胺与苯酚在氮气保护下165"C条件下反应20小时后，减压蒸去苯酚，降温，得到得拉唑沙。
综上所述，通过两种主要中间体环合得到得拉唑沙路线，如下式:'
以上的方法存在着一些缺陷，主要为以下几个方面
采取(S) - ( + ) -1， 2-丙二胺先和氯乙酸在水中，过量氢氧化钠作用下四
乙酰化，得到含有大量无机盐的化合物，经过柱层析除去无机盐或者直接与甲酰胺环合得到。此法缺点是高温下柱层析处理，不易放大工业化，而不除去无机盐
会导致反应收率降低，成本与质量达不到商业化程度，且Creighton， et al,US. 3941790中，也介绍了l， 2-丙二胺四乙酸在加热条件下易脱去羧基。
而采取(S) - ( + ) -1, 2-丙二胺和氯乙酸在水中，过量氢氧化钠作用下四
6乙酰化，得到含有大量无机盐的化合物，然后酯化胺化得到l， 2-丙二胺四乙胺或者(S) - ( + ) -1， 2-丙二胺与甲醛和氰化钠制得1， 2-丙二胺四乙腈，然后在强酸条件下水解得到l， 2-丙二胺四乙胺，分别与苯酚、多聚磷酸或者氨基钠作用下环合得到。此法缺点是或用到剧毒原料以及高温下长时间反应，造成产物分解，质量与收率太低。
专利W02007/062076中披露了得拉唑沙中降解产物主要有A， B和C三种，结构式如下
此两种方法制备的产品由于所用的中间体不能纯化而含有大量的无机盐或者高温下环合，造成环合收率过低及高温下易分解得到多种开环杂质，而所采取的精制方法不能有效除去颜色及杂质，甚至在处理过程中还会引起相关物质的增加等，所得的产品一般为粉红色， 一般HPLC在99W左右。要满足药用的目的，需要进行多次重结晶，从而导致成本提高，不易工业化。
目前，精制得拉唑沙的方法在EP330381和W093/08172有简单的介绍，主要是混合溶剂四氢呋喃和乙醇重结晶和用毒性溶剂二氧六环精制方法，具体如下
用混合溶剂四氢呋喃和乙醇重结晶该方法溶剂用量太大，需要将大约70倍得拉唑沙粗品重量体积的溶剂，通过热溶解、脱色、趁热过滤、冷却结晶、干燥等操作来精制，该方法操作烦琐、收率低、成本比较高，难以工业化生产；而且用该方法精制所得的产品外观为粉红色，纯度低， 一般HPLC在99M左右。
而在专利EP330381和W093/08172中披露的通用精制方法主要是以毒性溶剂二氧六环来精制，该方法使用溶剂量比较小， 一般与粗品重量的4倍体积量，因为溶液的浓度比较高，它析出的结晶颗粒比较大，固体中含有大量的毒性溶剂二氧六环，需要通过较高的温度和较长的时间内才能缓慢的将大部分的残留溶剂除去，干燥后经过气相色谱分析，毒性溶剂二氧六环残留依然在0. 1%以上，远远超过药典中的最大限度0.038%的规定，残留溶剂二氧六环毒性较大，对人体健康有麻醉和刺激作用，而且在人体中存在着较为严重的蓄积作用，采用含有溶剂二氧六环的得拉唑沙制成注射剂将会对患者产生不可与之预见的副作用；另外得拉唑沙对温度较为敏感，长时间高温高燥，其产品的有关物质会明显增加，纯度随之降低，而颜色会逐渐变深；而且用二氧六环的精制也很难除去粗品中原本存在着的颜色，所精制的产品依然为粉红色。
由于得拉唑沙稳定性差，特别是溶液状态下特别不稳定，需要制成冻干制剂，但如何保证冻干制剂知己本身和制备过程中的稳定性仍然是现在需要解决的问题。国外得拉唑沙冻干制剂也呈粉红色，经过测定，其有关物质含量比较高，而较高的杂质(有关物质)可能带来潜在的毒副作用，从而容易导致临床用药安全方面的隐患，因此，制备稳定性更好的得拉唑沙一直是人们试图解决的问题。
Backes， Michel在1954年介绍了 N, N-二氯乙酰亚胺与伯胺生成双取代胺基乙酰亚胺的类似反应，但更多的描述了 N，N-二氯乙酰亚胺在胺过量的情况下更易生成取代酰胺的可能。如下式O CI
R2NCH2CONH2，R2NH NH32 22 I ^_ H—/ _^ C1CH2C0NH2
R2NCH2CONR2 J \_^
0 CI
发明内容
本发明的目的在于克服按照以上合成得拉唑沙方法的缺陷，提供一种路线简单，节约成本，节省时间，降低耗能，提高产品纯度，减少毒副作用的制备得拉唑沙及其可药用盐的方法。
本发明的技术方案是采取以下方案实现的本发明是一种合成得拉唑沙或其
可药用盐的方法，其特征在于将氯乙腈与酸混合搅拌，然后升温至100-15(TC进行分解反应，加入水反应得到N，N-二氯乙酰亚胺(II)，然后与其3-20倍量(重量比)的d-3垸基醇混合搅拌，加入碱使其溶解，缓慢滴加右旋-(+)-1，2-丙二胺(111)在30-8(TC反应，得到得拉唑沙(I);然后根据需要将所得到的得拉唑沙与可药用酸反应，得到其可药用盐。
上述反应过程可以用以下反应流程表示
根据上述方法，其中所述的可药用盐的制备按常规成盐方式进行，得到所述产物后可以通过常规的后处理方式如过滤、洗涤、干燥等手段进行。所说的可药用盐可以是得拉唑沙与可药用的无机酸如硫酸、盐酸、磷酸等以及可药用的有机酸如乳酸、酒石酸、琥珀酸等形成的可药用盐。
根据上述方法，其特征在于将氯乙腈是与其0.5-5倍量(重量比)的一种酸 或者混合酸混合搅拌，升温至100-15(TC分解反应1小时，加入总体系的3倍量 (重量比)的水中搅拌2小时，得到N,N-二氯乙酰亚胺(II) (mp=195°C)，然后 与其3-20倍量(重量比)的d.3烷基醇混合搅拌，加入碱使其溶解，然后再缓 慢滴加溶解在含有右旋(+)-l， 2-丙二胺(III)(其重量为II的0.1-0.3倍)的Cw 烷基醇(Cb3垸基醇的重量为III的3-20倍)中，加完保持30-8(TC反应8 — 12小 时，析出品体，冷却至2(TC，继续析品，过滤，C,-3垸基醇淋洗，滤干，60-8(TC 真空千燥得到得拉啤:沙。将得拉唑沙与3-20倍量(重量比)的d-3烷基醇混合搅拌， 滴加氯化氢溶液调节pH值为1-5，搅拌4小吋，过滤，Cw烷基醇沈涤至中性， 滤干，60-8(TC真空干燥得盐酸得拉唑沙成品。
上述N,N-二氯乙酰亚胺的制备过程中所述的酸可以是任何无机酸或有机 酸，可以使用单一--种酸或者混合酸，例如使用硫酸，磷酸，氯化氢或者氯化氢 溶液中的一种或其混合物。
所述的氯化氢或者氯化氢溶液为氯化氢气体、氯化氢乙醚溶液、氯化氢甲醇 溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢丙酮溶液中的一种，优选为氯化氢乙醚溶液。
所述的氯乙腈是其0.5-5倍量(重量比)的一种酸或者混合酸液，优选为1-2 倍量(重量比)。
所述的100-15(TC分解反应，优选为130-134°C。
上述得拉唑沙的制备方法中所述的3-20倍(重量比)d.3垸基醇，优选为5-10 倍(重量比)。
所述的CL3垸基醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或两种以上的混合物，优选为乙醇。
所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或氢氧化钠中的一 种或其混合物，优选为乙醇钠。
所述的滴加0.1-0.3倍量右旋(+)-l， 2-丙二胺(III)溶解于3-20倍d-3垸基醇 的溶液，优选为0.2倍。
所述的溶解于3-20倍Cw烷基醇的溶液，优选为5-10倍。
所述的30-80。C反应4小时，优选为50陽60。C。
上述方法中用于生成盐酸得拉唑沙的氯化氢溶液选自氯化氢乙醚溶液、氯化 氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢丙酮溶液中的一种，优选为氯化氢乙醇溶 液。
所述的滴加氯化氢溶液调节pH值为1-5， pH值优选为3-4。 得拉唑沙结构中由于包含有四个氨基，对于光、热、空气均不稳定，在其他
合成路线得到的粗品在制备或放置过程中均容易产生粉红色的杂质，而经本发明
方法制备出来的产品在反应过程中缓慢的析出，而反应物均溶解于反应溶剂，有
效的避免了杂质的产生和更好的除去反应物及部分杂质。
本发明得拉唑沙及其可药用盐的方法，工艺设计合理经本发明所得的得拉
唑沙及其可药用盐色泽好，为白色粉末或者白色粉末结晶，产品纯度高、稳定性
好、收率高、HPLC含量在99.6%以上。
具体实施例方式
下面通过实例来进一步说明本发明。应该正确理解的是本发明的实例中的 方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的
11方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求的保护范围。 实例1:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入3580g饱和的氯化氢甲 醇溶液，25。C下搅拌8小时，升温至125'C反应1小时，冷却至30°C，倒入3000ml 水中，搅拌2小时，过滤，用乙醇精制，得到843.7g N,N-二氯乙酰亚胺(II)， mp=195-197°C。
在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亚胺(II)和2040g 甲醇，搅拌下加入40g乙醇钠，搅拃混合溶解l小时，滴加34g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升温至50'C反应4小时，冷却至45°C，加入35g 乙醇钠，加完升温至8(TC继续反应4小时，在反应过程中，有品体缓慢析出， 冷却至2(TC，过滤，乙醇洗涤，滤干，60-80。C真空干燥得到160.4g得拉唑沙(1)。 (mp=192°-195。; Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);总收率 为75.2%)，HPLC含量为99.79%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 搅拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢甲醇溶液，调节pH值为3，搅拌4小时， 过滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得167.5g盐酸得拉唑沙成品。HPLC 含量为99.92%。 实例2:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入3580g硫酸，25。C下搅 拌8小时，升温至IO(TC反应1小时，冷却至30°C，倒入3000ml水中，搅拌2 小时，过滤，用乙醇 精制，得到840.3gN,N-二氯乙酰亚胺(n)， mp=194-196°C。
在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亚胺(II)和510g甲醇，搅拌下加入40g碳酸钾，搅拌混合溶解l小时，滴加17g右旋l， 2-丙二胺 和3400g乙醇的溶液，加完升温至3(TC反应4小时，加入35g乙醇钠，加完升 温至8(TC继续反应4小时，在反应过程中，有晶体缓慢析出，冷却至2(TC，过 滤，乙醇洗涤，滤干，60-80。C真空干燥得到156.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192°-196°; Optical Rotation: [a]D +11.30。- +11.40。(c = 5， DMF);总收率为74.3%),HPLC 含量为99.67%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入450g乙醇，搅 拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢乙醚溶液，调节pH值为l，搅拌4小时，过 滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空千燥得165.1g盐酸得拉唑沙成品。HPLC含 量为99.56%。
实例3:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入597g磷酸，25。C下搅拌 8小时，升温至150。C反应1小时，冷却至30°C，倒入3000ml水中，搅拌2小 时，过滤，用乙醇精制，得到835.5gN，N-二氯乙酰亚胺(n)， mp=195-198°C。
在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N，N-二氯乙酰亚胺(II)和3400g 甲醇与丙醇的混合液(质量比1: 1)，搅拌下加入40g碳酸钠，搅拌混合溶解l 小时，滴加51g右旋l， 2-丙二胺和2040g乙醇的溶液，加完升温至80。C反应4 小时，冷却至45'C，加入35g乙醇钠，加完升温至8(TC继续反应4小时，在反 应过程中，有晶体缓慢析出，冷却至20。C，过滤，乙醇洗漆，滤干，60-80。C真 空干燥得到152.3g得拉唑沙(1)。 (mp=194°-197。； Optical Rotation: [a]D+11.40°-+11.45°(c = 5, DMF);总收率为72.8%),HPLC含量为99.52%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入3000g乙醇，搅拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢乙醇溶液，调节pH值为5，搅拌4小时， 过滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得162.1g盐酸得拉唑沙成品。HPLC 含量为99.75%。 实例4:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入5965g饱和的氯化氢乙 醚液，25。C下搅拌8小吋，升温至125t:反应1小时，冷却至30°C，倒入3000ml 水中，搅拌2小时，过滤，用乙醇精制，得到837.5g N,N-二氯乙酰亚胺(II)， mp=195-197°C。
在2000ml三n反应烧瓶中加入170 g上述N，N-二氯乙酰亚胺(I)和51 Og乙 醇，搅拌下加入40g碳酸钾，搅拌混合溶解l小时，滴加51g右旋l， 2-丙二胺 和510g乙醇的溶液，加完升温至8(TC反应4小时，冷却至45°C，加入35g乙醇 钠，加完升温至8(TC继续反应4小时，在反应过程中，有晶体缓慢析出，冷却 至20°C，过滤，乙醇洗涤，滤干，60-80'C真空干燥得到152.1g得拉哔沙(I)。 (mp=192。-196。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40°(c = 5， DMF);总收率 为72.7%),HPLC含量为99.44%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入450g乙醇，搅 拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢甲醇溶液，调节pH值为l，搅拌4小时，过 滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得160.3g盐酸得拉唑沙成品。HPLC含 量为99.65%。
实例5:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入5965g硫酸，25'C下搅 拌8小时，升温至IOO"C反应1小时，冷却至30。C，倒入3000ml水中，搅拌2小时，过滤，用乙醇精制，得到841.3gN,N-二氯乙酰亚胺(n)， mp=193-197°C。 在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亚胺(II)和2040g 乙醇，搅拌下加入40g碳酸钠，搅拌混合溶解l小时，滴加51g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升温至50。C反应4小时，冷却至35°C,加入35g 乙醇钠，加完升温至80'C继续反应4小时，在反应过程中，有品体缓慢析出， 冷却至20。C，过滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得到158.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192。-195。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);总收率 为74.0。/。),HPLC含量为99.66%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉啤沙(I)，加入1800g乙醇， 搅拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢乙醚溶液，调节pH值为l，搅拌4小时， 过滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得163.6g盐酸得拉唑沙成品。HPLC 含量为99.46%。
实例6:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入597g饱和的氯化氢的乙 醇液，25"下搅拌8小时，升温至15(TC反应1小时，冷却至30'C，倒入3000ml 水中，搅拌2小时，过滤，用乙醇精制，得到839.9g N,N-二氯乙酰亚胺(II)， mp=194-196。C。
在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亚胺(II)和510g乙 醇，搅拌下加入40g碳酸钾，搅拌混合溶解l小时，滴加51g右旋l， 2-丙二胺 和510g乙醇的溶液，加完升温至80。C反应4小时，冷却至35。C，加入35g乙醇 钠，加完升温至8(TC继续反应4小时，在反应过程中，'有晶体缓慢析出，冷却 至20°C，过滤，乙醇洗涤，滤干，60-80。C真空干燥得到152.8g得拉唑沙(I)。
15(mp=192。-194。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);总收率 为74.1%),HPLC含量为99.67%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇，搅拌 混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢甲醇溶液，调节pH值为3，搅拌4小时，过滤， 乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得156.5g盐酸得拉唑沙成品。HPLC含量为 99.82%。
实例7:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入5970g磷酸，25T下搅 拌8小时，升温至125。C反应1小吋，冷却5 30。C，倒入3000ml水中，搅拌2 小时，过滤，用乙醇精制，得到833.7gN,N-二氯乙酰亚胺(n)， mp=195-198°C。
在2000ml三口反应烧瓶屮加入170 g —匕述N，N-二氯乙酰亚胺(II)和510g甲 醇，搅拌下加入40g碳酸钾，搅拌混合溶解l小时，滴加34g右旋l， 2-丙二胺 和2040g乙醇的溶液，加完升温至80。C反应4小时，冷却节35。C，加入35g乙 醇钠，加完升温至8CTC继续反应4小时，在反应过程中，有品体缓慢析出，冷 却至20。C，过滤，乙醇洗涤，滤干，60-80。C真空干燥得到149.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192。-194。; Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);总收率 为73.7%),HPLC含量为99.84%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 搅拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢甲醇溶液，调节pH值为5，搅拌4小时， 过滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空千燥得160.0g盐酸得拉唑沙成品。HPLC 含量为99.65%。
实例8:在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入3579g磷酸，25。C下搅 拌8小时，升温至125'C反应1小时，冷却至30°C，倒入3000ml水中，搅拌2 小时，过滤，用乙醇精制，得到833.1gN,N-二氯乙酰亚胺(n)， mp=195-198°C。
在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亚胺(II)禾卩2040g 甲醇，搅拌下加入40g碳酸钠，搅拌混合溶解l小时，滴加51g右旋l， 2-丙二 胺和2040g乙醇的溶液，加完升温至30。C反应4小时，加入35g乙醇钠，加完 升温至80。C继续反应4小时，在反应过程中，有晶体缓慢析出，冷却至2(TC， 过滤，乙醇洗涤，滤干，60-80'C真空干燥得到137.4g得拉唑沙(I)。(mp^93。-195。； Optical Rotation: [a]D+11.35。-+11.40。(c = 5， DMF);总收率为67.9%)，HPLC 含量为99.68%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 搅拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢甲醇溶液，凋节pH值为3，搅拌4小时， 过滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得155.2g盐酸得拉哔沙成品。HPLC 含量为99.62%。 实例9:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入3579g饱和的氯化氢乙 醇液，25"下搅拌8小时，升温至IOO'C反应1小时，冷却至30°C，倒入3000ml 水中，搅拌2小时，过滤，用乙醇精制，得到824.4g N，N-二氯乙酰亚胺(II)， mp=194-197°C。
在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亚胺(II)和2040g 甲醇，搅拌下加入40g碳酸钾，搅拌混合溶解l小时，滴加51g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升温至3(TC反应4小时，加入35g乙醇钠，加完升温至80'C继续反应4小时，在反应过程中，有晶体缓慢析出，冷却至2(TC,过 滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得到154.8g得拉唑沙(1)。 (mp=192°-194°; Optical Rotation: [a]D+11.35°-+11.40°(c = 5， DMF);总收率为74.3%)，HPLC 含量为99.66%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入1800g乙醇， 搅拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢甲醇溶液，调节pH值为l，搅拌4小时， 过滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得164.5g盐酸得拉唑沙成品。HPLC 含量为99.67%。 实例10:
在3000ml三口反应烧瓶中加入1193g氯乙腈，加入597g硫酸，25。C下搅拌 8小时，升温至15(TC反应1小时，冷却至30。C，倒入3000ml水中，搅拌2小 时，过滤，用乙醇精制，得到823.5gN，N-二氯乙酰亚胺(n)， mp=193-195°C。
在2000ml三口反应烧瓶中加入170 g上述N,N-二氯乙酰亚胺(n)和3400g 甲醇，搅拌下加入40g甲醇钠，搅拌混合溶解l小时，滴加17g右旋l， 2-丙二 胺和510g乙醇的溶液，加完升温至50。C反应4小时，加入35g乙醇钠，加完升 温至8(TC继续反应4小时，在反应过程中，有晶体缓慢析出，冷却至2(TC，过 滤，乙醇洗涤，滤干，60-8(TC真空干燥得到149.7g得拉唑沙(1)。 (mp=192。-193。; Optical Rotation: [a]D +11.35°- +11.40°(c = 5， DMF);总收率为73.5%),HPLC 含量为99.87%。
在2000ml三口反应烧瓶中加入150g上述得拉唑沙(I)，加入450g乙醇，搅 拌混合30分钟，慢慢滴加入氯化氢乙醇醇溶液，调节pH值为1 ，搅拌4小时， 过滤，乙醇洗漆，滤干，60-80。C真空干燥得157.7g盐酸得拉唑沙成品。HPLC含量为99.62%。
权利要求
1.一种制备得拉唑沙或其可药用盐的方法，其特征在于将氯乙腈与酸混合搅拌，然后升温至100-150℃进行分解，加入水反应得到N，N-二氯乙酰亚胺(II)然后与C1-3烷基醇混合搅拌，加入碱使其溶解，缓慢滴加右旋-(+)-1，2-丙二胺(III)反应得到得拉唑沙；然后根据需要将所得到的得拉唑沙与可药用酸反应，得到其可药用盐。
2. 根据权利要求1所述的得拉唑沙或其可药用盐的制备方法，其特征在于 氯乙腈是与其0.5-5倍量(重量比)的酸混合。
3. 根据权利要求1所述的得拉唑沙或其可药用盐的制备方法，其特征是在 于所述的酸选自硫酸，磷酸，或氯化氢或者氯化氢溶液中的一种或两种以上的混 合酸。
4. 根据权利要求4所述的得拉唑沙或其可药用盐的制备方法，其中所述氯 化氢溶液为氯化氢乙醚溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、或氯化氢丙酮 溶液中的一种。
5. 根据权利要求1一5中任一项所述的得拉唑沙或其可药用盐的制备方法，其特征在于N,N-二氯乙酰亚胺(II)与其3-20倍量(重量比)的Cw烷基醇混合搅拌；所述Cw垸基醇选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或其两种以上的混合物。
6. 根据权利要求1所述的得拉唑沙或其可药用盐的制备方法，其特征在于所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠和氢氧化钠及其混合物。
7. 根据权利要求1所述的得拉唑沙或其可药用盐的制备方法，其特征在于所滴加的右旋(+)-1，2-丙二胺(m)的量为N,N-二氯乙酰亚胺(II)的0.1-0.3倍量(重量比)，并且其溶解在相对于其3-20倍量(重量比)的Cw烷基醇中。
8. 根据权利要求1所述的得拉哗沙或其可药用盐的制备方法，其特征在于所述的与右旋(+)-1， 2-丙二胺(m)的反应在30-80'C下进行。
9. 根据权利要求1所述的得拉唑沙或其可药用盐的制备方法，其特征在丁-将所得到的得拉哗沙与相对于其重量3-20倍的d—3垸基醇混合搅拌，然后滴加氯化氢溶液调节pH值为1-5，反应得到盐酸得拉^1沙；其中所述氯化氢溶液选自氯化氢乙醚溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液或氯化氢丙酮溶液中的一种。 '
全文摘要
本发明属于化学合成制药技术领域，本发明提供了一种具有抗肿瘤作用药物得拉唑沙的制备方法，其过程包括在酸存在下由氯乙腈制得的N，N-二氯乙酰亚胺(II)，N，N-二氯乙酰亚胺(II)与(+)-1，2-丙二胺(III)缩合得到(+)-得拉唑沙(I)，再将所得的得拉唑沙制成其药学上可接受的盐。本发明提供的方法路线简单，操作方便，易工业化，周期短，所得的产品纯度高。工艺路线如右上所示。
文档编号C07D241/00GK101684100SQ20081007038
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月26日 优先权日2008年9月26日
发明者兰志银, 莫启壮 申请人:重庆博腾药业有限公司