专利名称：一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法
技术领域：
本发明涉及白三烯受体拮抗剂普仑司特的一种制备方法，属化合物制备领域，具体地说是一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法。
背景技术：
普仑司特是日本小野公司开发的一种白三烯受体拮抗剂，化学名称为4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨-2-四氮唑-5-基-4H-1-苯并吡喃。1995年6月在日本上市，临床主要用于治疗哮喘，1999年11月起同时用于治疗过敏性鼻炎。
普仑司特对白三烯攻击引起的气管平滑肌痉挛及肺条收缩有明显的对抗作用，有效地减轻气道狭窄和呼吸困难，可明显减弱吸入变应原激发的早期和后期支气管收缩反应，并抑制变应原诱导的对吸入组胺引起的非特异性支气管高反应性的增强作用。最新研究显示普仑司特能够有效地减轻大鼠和小鼠脑缺血损伤，特别对脑缺血引起的白蛋白渗出和脑水肿有较好的效果，说明该药有进一步研制成临床治疗脑缺血药物的可能。
已有报道的普仑司特的合成方法包括以下几种 ①普仑司特合成的最早报道是Toda完成的，以3-硝基-2-羟基苯乙酮为原料，与草酸二乙酯发生Claisen缩合，再加热回流关环，构建苯并吡喃环；通过将酰胺脱水的方法合成环上氰基，该氰基化合物再与叠氮化钠反应合成四氮唑。化合物上的硝基在5％Pd/C催化下加氢还原为氨基，与苯甲酸反应得目标化合物普仑司特。该方法直接使用4-(4-苯丁氧基)苯甲酸反应。合成路线如下
②Robert路线和Graham路线都是以1-溴苯丁烷为原料，分别采用钯的配体化合物为催化剂的羰基甲酰化反应和叔丁醇钾作用下缩合、酸性条件下闭环脱水得苯并吡喃环的方法制备。合成路线如下 Robert路线
Graham路线
该两种合成路线中都没有披露原料1-溴苯丁烷的合成途径。
③Masayohi合成路线以2-氰基苯并吡喃衍生物与硫化氢气体在碱催化下加成反应生成2-氨基硫羰基苯并吡喃衍生物，然后分别与无水肼反应生成氨基腙，酸性条件下与亚硝酸钠发生亚硝化反应得到四唑环。合成路线如下
该路线未提及所用原料的合成方法，它的改进只体现在四唑环的合成上。
④Giles、Hideki和Hayler都是在四氮唑上增加取代基，使缩合反应更加容易，但合成氮上带取代基的四氮唑难度较大，最终的脱除反应用到四氢锂铝等危险试剂，不易于工业化。反应路线如下
⑤Lee N K用4-(4-苯丁氧基)苯基氰和2-羟基-3-碘苯乙酮和1H-4-唑基-5-甲酸乙酯反应，浓硫酸催化关环，碘化亚铜和磷酸钾作用下脱除碘化氢得到普仑司特。反应路线如下
该路线没有提到原料4-(4-苯丁氧基)苯基氰的合成方法，同时2-羟基-3-碘苯乙酮的合成难度较大。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种合成普仑司特的新途径，即从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法。它是以四氢呋喃为原料，经开环、Friedel-Crafts烷基化、溴代、缩合、环合反应制备普仑司特的方法。该方法具有原料易得、制备中间体反应简单、收率高、反应安全、适合工业化生产的特点，可用于制备治疗哮喘、过敏性鼻炎的药物普仑司特。
为解决上述的技术问题，本发明所采用的技术方案是 一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法，该方法的合成路线如下
上述合成方法包括以下步骤 a.4-氯丁醇的合成 THF中加入浓盐酸，投料的质量比为1:1.389～5.556，45—80℃搅拌5—18h，冷却，二氯甲烷萃取，脱溶剂，减压蒸馏得4-氯丁醇； b.4-苯丁醇的合成 取苯、三氯化铝混合，0—25℃加入4-氯丁醇，反应5—10h后倒入冰水中，分液，除溶剂，减压蒸馏，所得无色透明液体即4-苯丁醇； c.1-溴-4-苯丁烷的合成 4-苯丁醇、40％氢溴酸混合，投料的质量比为1:2.857～11.428，加热回流分水，降温，分液，有机相除溶剂，减压蒸馏，得1-溴-4-苯丁烷； d.对羟基苯甲酸甲酯的合成 取对羟基苯甲酸与甲醇，浓硫酸混合，回流5—20h后旋出甲醇，倒入冷水中，析出白色固体，过滤、干燥，得对羟基苯甲酸甲酯； e.4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯的合成 取1-溴-4-苯丁烷、DMF、甲苯、对羟基苯甲酸甲酯与碳酸钾，回流5～20h，降温加水，甲苯萃取，旋蒸得淡黄色液体，重结晶，所得白色固体即4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯； f.4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸的合成 取4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯，15％ NaOH溶液，回流1～5h，降温，酸化，过滤、干燥，得4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸； g.乙酸对溴苯酚酯的制备 取溴苯酚、醋酐、吡啶，投料的摩尔比为1:1～1.5:0.1～1，回流3～10h，蒸出吡啶、乙酸及过量醋酐，减压蒸馏，得到乙酸对溴苯酚酯； h.5-溴-2-羟基苯乙酮的制备 取乙酸对溴苯酚酯、三氯化铝、四氯乙烯，投料的摩尔比为1:1～5:1，回流0.5～5.5h，降温，反应液倒入5％盐酸中，二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，得到灰色结晶态5-溴-2-羟基苯乙酮； i.5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮的制备 取5-溴-2-羟基苯乙酮、四氯化碳，50～90℃时滴加硝酸，回流1～4h，降温，过滤，所得黄色固体即5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮； j.3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备 取5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮、5％Pd/C、二氯甲烷、甲醇、浓盐酸、水，加氢；结束后反应液过滤，滤液减压除去溶剂，用碳酸氢钠调至中性，所得姜黄色固体即3-氨基-2-羟基苯乙酮； k.3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮的制备 取4-(4-苯丁氧基)苯甲酸、甲苯、DMF，45～105℃滴加SOCl2，30min后将反应液滴入3-氨基-2-羟基苯乙酮的甲苯溶液中，反应3～10h，降温，稀盐酸调至中性，甲苯萃取，旋蒸，所得淡黄色晶体即3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮； l.2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚的合成 甲醇钠、THF、3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮、草酸二乙酯搅拌反应4～10h后倒入稀盐酸中，析出黄色固体，过滤，所得产物即2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚； m.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃的合成 取2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚、THF，加热，滴加浓盐酸，回流8～15h，降温，过滤，所得白色固体即4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃； n.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃合成 取氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃溶于DMF中，通入干燥氨气，反应液由黄色变为红色，把反应液倒入冷水中，调至酸性，过滤，得产物4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃； p.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃的合成 取DMF、SOCl2、4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃，0～15℃下搅拌2～10h后倒入冷水中，过滤，所得白色固体即4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃； q.普仑司特的合成 取4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃、氯化铵、叠氮化钠、DMF，加热1～8h后倒入冰水中，稀盐酸调至酸性，过滤，所得白色固体即最终产品普仑司特。
上述技术方案中，THF——四氢呋喃，DMF——N，N-二甲基甲酰胺， Pd/C——钯/碳，SOCl2——二氯亚砜。
本发明的合成方法，克服了现有普仑司特制备方法中存在的原料合成困难，不易工业化的不足，其所取得的技术进步是具有原料易得、制备中间体反应简单、收率高、反应安全、适合工业化生产的特点，可用于制备治疗哮喘、过敏性鼻炎的药物普仑司特。
本发明下面将结合说明书附图和具体实施例作进一步详细说明。
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施例方式 下列实施例只用来说明本发明，并不限定本发明。
各实施例中 A、4-氯丁醇； B、4-苯丁醇；C、1-溴-4-苯丁烷； D、对羟基苯甲酸甲酯；E、4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯； F、4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸； G、乙酸对溴苯酚酯； H、5-溴-2-羟基苯乙酮； I、5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮； J、3-氨基-2-羟基苯乙酮； K、3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮； L、2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚； M、4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃； N、4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃； P、4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃；
实施例1 一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法，该方法的合成路线如下
参考图1所示的工艺流程图，上述合成方法包括以下步骤 a.4-氯丁醇A的合成 三口烧瓶中加入THF 144g、浓盐酸200g，60℃反应12h，冷却，二氯甲烷萃取，脱溶剂，减压蒸馏得产物A，即4-氯丁醇。
b.4-苯丁醇B的合成 四口瓶中加入苯100ml、三氯化铝44.3g，于12℃滴加A30g，反应7.5h。倒入冰水中，分液，除溶剂，减压蒸馏，得无色透明液体B。
c.1-溴-4-苯丁烷C的合成 三口瓶中加入B0.38g、40％氢溴酸1.08g，加热共沸带水，然后降至室温，分液，有机相除溶剂，减压蒸馏，得产物C 0.45g，收率85％。
d.对羟基苯甲酸甲酯D的合成 四口烧瓶中加入对羟基苯甲酸0.33g、甲醇1.3mL、浓硫酸0.26mL，回流12.5h后旋出甲醇，倒入冷水中，析出白色固体，过滤、干燥得D0.34g，收率94％。
e.4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯E的合成 三口瓶中加入C 0.45g、DMF 0.36g、甲苯1.05g、碳酸钾0.46g及上步所得D，回流12.5h，降温加水，甲苯萃取，旋蒸得淡黄色液体，加入乙醇重结晶，得白色固体E0.57g，收率93％。
f.4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸F的合成 三口瓶中加入上步所得E、2.85mL 15％ NaOH溶液，回流3h，降温至室温，15％盐酸酸化，过滤、干燥得F 0.54g，收率99％。
g.乙酸对溴苯酚酯G的制备 四口瓶中加入对溴苯酚1mol、醋酐1mol、吡啶0.1mol，回流6.5h。蒸出吡啶、乙酸及过量乙酸酐，减压蒸馏，得到G 1mol。
h.5-溴-2-羟基苯乙酮H的制备 四口瓶中加入三氯化铝与四氯乙烯各0.5mol，加热，滴加G 0.5mol，回流3h，降温至室温，反应液倒入350mL 5％盐酸中，二氯甲烷萃取。减压蒸除溶剂，得到灰色结晶态H。
i.5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮I的制备 四口烧瓶中加入H 0.64g、四氯化碳2mL，加热到70℃时滴加0.41g硝酸，回流3h。降至室温，过滤，得I的黄色固体0.7g，收率90％。
j.3-氨基-2-羟基苯乙酮J的制备 单口烧瓶中加入上步所得I、5％ Pd/C 0.4g、二氯甲烷5mL、甲醇5.5mL，浓盐酸0.3mL、水1.2mL，加氢。结束后反应液过滤，滤液减压除去溶剂，用碳酸氢钠调至中性，得姜黄色固体J约0.3g，收率70％。
k.3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮K的制备 三口瓶中加入步骤f中所得0.54g F、甲苯2mL、DMF 0.004g，75℃滴加氯化亚砜0.26g，30min后将反应液滴入到由上步所得J制得的甲苯溶液中，反应6.5h，降温至室温，稀盐酸调至中性，甲苯萃取，旋蒸，得K的淡黄色晶体0.68g，收率85％。
1.2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚L的合成 三口瓶中加入甲醇钠0.55g、THF 11mL、上步所得K、草酸二乙酯0.29g，搅拌7h后倒入稀盐酸中，析出固体，过滤，得L0.81g，收率98％。
m.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃M的合成 三口瓶中加入上步所得L、THF 24mL及适量浓盐酸，回流12.5h，降温，冷冻，过滤，得M的白色固体0.75g，收率96％。
n.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃N合成 上步所得M溶于15mL DMF中，搅拌下通入干燥的氨气，反应液颜色逐渐由黄色变为红色，把反应液倒入冷水中，用稀盐酸调至酸性，过滤得N 0.65g，收率89％。
p.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃P的合成 单口瓶中加入DMF 13mL、SOCl2 0.5mL及上步所得N，于7.5℃搅拌6h后倒入冷水中，过滤，得4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃白色固体0.5g，收率80％。
q.普仑司特的合成 单口瓶中加入上步所得P、0.07g氯化铵、0.08g叠氮化钠及10mL DMF，加热4.5h，冷却倒入冰水中，稀盐酸调至酸性，过滤得普仑司特白色固体0.43g，收率78％。
实施例2—实施例5 实施例2—5与实施例1的区别只在于物质的用量不同、反应的条件不同，如表中所示；另外，每步产出物质的量也不同(表中未示出)且每步产出物并未全部用于后续的步骤中。
上述各实施例的制备方法其它内容一致。
权利要求
1、一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法，其特征在于该方法的合成路线如下
2、根据权利要求1所述的一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法，其特征在于所述合成方法包括以下步骤
a.4-氯丁醇的合成
THF中加入浓盐酸，投料的质量比为1:1.389～5.556，45—80℃搅拌5—18h，冷却，二氯甲烷萃取，脱溶剂，减压蒸馏得4-氯丁醇；
b.4-苯丁醇的合成
取苯、三氯化铝混合，0—25℃加入4-氯丁醇，反应5—10h后倒入冰水中，分液，除溶剂，减压蒸馏，所得无色透明液体即4-苯丁醇；
c.1-溴-4-苯丁烷的合成
4-苯丁醇、40％氢溴酸混合，投料的质量比为1:2.857～11.428，加热回流分水，降温，分液，有机相除溶剂，减压蒸馏，得1-溴-4-苯丁烷；
d.对羟基苯甲酸甲酯的合成
取对羟基苯甲酸与甲醇，浓硫酸混合，回流5—20h后旋出甲醇，倒入冷水中，析出白色固体，过滤、干燥，得对羟基苯甲酸甲酯；
e.4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯的合成
取1-溴-4-苯丁烷、DMF、甲苯、对羟基苯甲酸甲酯与碳酸钾，回流5～20h，降温加水，甲苯萃取，旋蒸得淡黄色液体，重结晶，所得白色固体即4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯；
f.4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸的合成
取4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸甲酯，15％NaOH溶液，回流1～5h，降温，酸化，过滤、干燥，得4-(4-苯丁氧基)-苯甲酸；
g.乙酸对溴苯酚酯的制备
取摩尔比为1:1～1.5:0.1～1的溴苯酚、醋酐、吡啶进行投料，回流3～10h，蒸出吡啶、乙酸及过量醋酐，减压蒸馏，得到乙酸对溴苯酚酯；
h.5-溴-2-羟基苯乙酮的制备
取摩尔比为1:1～5:1的乙酸对溴苯酚酯、三氯化铝、四氯乙烯进行投料，回流0.5～5.5h，降温，反应液倒入5％盐酸中，二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，得到灰色结晶态5-溴-2-羟基苯乙酮；
i.5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮的制备
取5-溴-2-羟基苯乙酮、四氯化碳，50～90℃时滴加硝酸，回流1～4h，降温，过滤，所得黄色固体即5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮；
j.3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备
取5-溴-3-硝基-2-羟基苯乙酮、5％Pd/C、二氯甲烷、甲醇、浓盐酸、水，加氢；结束后反应液过滤，滤液减压除去溶剂，用碳酸氢钠调至中性，所得姜黄色固体即3-氨基-2-羟基苯乙酮；
k.3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮的制备
取4-(4-苯丁氧基)苯甲酸、甲苯、DMF，45～105℃滴加SOCl2，30min后将反应液滴入3-氨基-2-羟基苯乙酮的甲苯溶液中，反应3～10h，降温，稀盐酸调至中性，甲苯萃取，旋蒸，所得淡黄色晶体即3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮；
l.2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚的合成
甲醇钠、THF、3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-羟基苯乙酮、草酸二乙酯搅拌反应4～10h后倒入稀盐酸中，析出黄色固体，过滤，所得产物即2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚；
m.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃的合成
取2-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-6-[1，3-二氧-3-甲氧羰基]苯酚、THF，加热，滴加浓盐酸，回流8～15h，降温，过滤，所得白色固体即4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃；
n.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃合成
取氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-甲氧羰基-4H-苯并吡喃溶于DMF中，通入干燥氨气，反应液由黄色变为红色，把反应液倒入冷水中，调至酸性，过滤，得产物4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃；
p.4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃的合成
取DMF、SOCl2、4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氨基羰基-4H-苯并吡喃，0～15℃下搅拌2～10h后倒入冷水中，过滤，所得白色固体即4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃；
q.普仑司特的合成
取4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-氰基-4H-苯并吡喃、氯化铵、叠氮化钠、DMF，加热1～8h后倒入冰水中，稀盐酸调至酸性，过滤，所得白色固体即最终产品普仑司特。
全文摘要
本发明公开了一种合成普仑司特的新途径，即从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法，它是以四氢呋喃为原料，经开环、Friedel-Crafts烷基化、溴代、缩合、环合反应制备普仑司特的方法。该方法具有原料易得、制备中间体反应简单、收率高、反应安全、适合工业化生产的特点，可用于制备治疗哮喘、过敏性鼻炎的药物普仑司特。
文档编号C07D407/00GK101450943SQ20081007971
公开日2009年6月10日 申请日期2008年11月10日 优先权日2008年11月10日
发明者越 张, 王永国, 王春芳 申请人:河北科技大学