专利名称：：3-(3’-羟基)-丁基苯酞酯及其制法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于化合物医药领域，具体涉及3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物、制法和用途。
背景技术：
：丁苯酞为芹菜籽中提取的活性成分，中科院药物所首先发现它的新用途，对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。文献报道(王春华等:丁基苯酞在大鼠中代谢产物的研究药学学报1997，32(9):641-646)，丁基苯酞在体内主要转化成两种代谢产物3-(3'-羟基)丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞3-羟基-3-丁基苯酞(MetaboliteII、Mil)在尿中丁基苯酞原形与代谢产物的比值约为9:91，脑组织中原型药与代谢产物的比值约为44:56，但脑中的代谢产物只有MI，没有MII。中国专利申请CN200410036628.3公开了3-(3'-羟基)丁基苯酞能明显改善大鼠因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状；改善大鼠因脑缺血引起的记忆障碍；减轻大鼠脑缺血引起的脑水肿；降低大鼠因脑缺血引起的脑卒中；改善大鼠因脑缺血引起的能量代谢；增加脑血区脑血流；减小局部脑缺血大鼠脑梗塞面积并减轻神经功能缺失症状；抗血小板聚集和抗血栓；预防和治疗痴呆。但是由于3-(3'-羟基)丁基苯酞不溶于水，限制了其应用。本发明人经过了大量的实验研究，发明了水溶性好的3-(3'-羟基)丁基苯酞酯及盐，并进一步将其制备成注射剂，满足了临床的需求，其具有深远的临床意义。
发明内容本发明提供了3-(3'-羟基)丁基苯酞的衍生物，及其制备方法和用途。本发明提供了3_(3'-羟基)-丁基苯酞与酸反应得到酯，所述的酸是指药学上可接受的无机酸或有机酸，无机酸选自硝酸、硫酸或磷酸。有机酸选自氨基酸甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天门冬氮酸、谷氨酸、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、焦谷氨酸、色氨酸或缬氨酸；二元羧酸樟脑酸、苹果酸、拧檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、戊二酸、乙二酸或丙二酸；双羟萘酸、羟基萘酸、龙胆酸、水杨酸、羟基乙酸、扁桃酸、乳酸、4-乙酰胺基苯甲酸或烟酸。其中优选如式I所示的3-(3'-羟基)-丁基苯酞与甘氨酸成的酯优选如式11所示的3_(3'-琥珀酸酯)-丁基苯酞:6II优选如式111所示的3_(3'-磷酸)丁基苯酞本发明还提供了3-(3'-羟基)-丁基苯酞氨基酸酯的盐，按照常规技术将3-(3'-羟基)-丁基苯酞氨基酸酯和硫酸、磷酸、磺酸或盐酸成盐，制备成水溶性好的盐。其优选为如式^所示的3_(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本发明还提供了3-(3'-羟基)-丁基苯酞二元酸酯的盐，将3_(3'-羟基)-丁基苯酞二元酸酯和钾、钠、镁、或有机胺反应成盐，有机胺选自是氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸或精氨酸。其优选为如式V所示3-(3'-琥珀酸酯)-丁基苯酞的钠盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明还提供了3_(3'-磷酸)丁基苯酞与生理上可接受的碱反应所得到的盐，以解决水溶性，碱选自钠、钾、镁或有机胺，有机胺选自赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺或三乙醇胺。其优选为如式￥1所示的3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞，其可以任选的以结晶水合物的形式存在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明还提供了含有3_(3'-羟基)-丁基苯酞酯用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物。其可以以口服制剂或注射制剂形式存在。本发明还提供了含有3-(3'-羟基)-丁基苯酞酯盐的用于治疗缺血性脑卒中的药物。本发明还提供了3-(3'-羟基)-丁基苯酞酯在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。本发明还提供了3-(3'-羟基)-丁基苯酞酯盐在制备治疗或预防缺血性脑卒中的药物中的应用。本发明人通过大量的药效学实验证明MI成酯后口服给药时，药效相对MI有较大范围的提高，并且所有的酯均显示出了这个特点。我们分析这是因为一方面MI在3位上裸露的羟基因为肝脏首过效应易被破坏，部分与葡萄糖醛酸结合，致使疗效降低，而成酯后在肝脏中由于脱酸而保护了羟基的结构；另一方面成酯后吸收增加，生物利用度提高。这在药学上是非常有益的。作为3-(3'-羟基)-丁基苯酞酯进一步发明，部分成酯后的化合物继续与酸或碱成盐，以解决水溶性，可以制备成注射制剂。药效学实验表明，注射给药时，成盐后比之前药效增强。肌肉和血管刺激性实验表明，3-(3'-羟基)-丁基苯酞的酯进一步成盐后注射给药，未见肌肉和血管刺激性，可以用于注射制剂。下面通过具体实施例进一歩说明本发明，但并不能用于解释为唯一限定本发明。具体实施例方式实施例l:3'-羟基丁基苯酞的制备於250ml三口圆底烧瓶中，加入150ml四氢呋喃与2860%的氢氧化钠，冷却至-5。C下搅拌'这时加入13.4g(0.lmol)苯酞，保持温度在-5。C一0。C，搅拌反应30分钟。混合物呈浅绿色溶液，这时滴入含16.4g(0.lmol)的3-轻基溴代正丁烷的50ml四氢呋喃溶液，控制滴速，使温度保持在O'C,滴入完毕后保持反应，TLC薄层使苯酞的原料点消失为止。这时滴入8ml蒸馏水，把混合物加入300ml乙酸乙酯，用50ml饱和氣化钠溶液洗2次，再用50ml水洗2次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓縮至干，得近白色结晶性固体。在3(TC真空烘箱中真空干燥，称重得15.2g，产，71%，熔点为45'C。其不溶于水，溶于甲醇、丙酮、氯仿。lH-NMR(400MHz,CDC13Sppm):1.141.17(3H'm，H4'),1.451.70(1H，ra，H2')，1.862.24(1H,m，Hl')，3.74—3.82(1H,rti,H3'),5.46-5.50(1H,m,H2)，7.42—7.44(1H,m，Ar-朋)，7.48(1H，m,Ar-H8),7.64(1H,m,Ar-H7)，7.787.80(1H，m，Ar-H9)。13C-NMR(400MHz，CDC13S,):23.0,CH3，C4':30.0，CH2，C2':33.1,CH2,C1';66.4，CH，C3';80.7,CH,C2;121.3，CH,C9:125.0，'CH，C6;125.4,C4;128.6,CH，C8;133.6，CH,C7:149.3,C3:170.6，C=0,C2。实施例2:3-(3'-磷酸)丁基苯酞及其钠盐的制备在250ml三口烧瓶中，加入150mlN，N-二甲基甲酰胺与20ml吡啶，这时冷却至-10'C下滴入25ml三氯氧磷，滴完搅拌20分钟，向其中分次加入共20.7g3'-羟基丁基苯酞，搅拌反应3小时，薄层鉴别反应完毕后，把混合物倒入水中，用稀盐酸调pH值为2-3，用乙酸乙酯200ml萃取2次，萃取液用水洗至中性。无水硫酸钠干燥，浓縮至干，得3-(3'-磷酸)丁基苯酞。3-(3'-磷酸)丁基苯酞溶于95%乙醇中，加入10.6g碳酸钠，保持30。C搅拌反应1小时，加入100ml丙酮中冷却，析出白色结晶性固体，真空干燥烘干，得'22.4g，收率78%。易溶于水，甲醇，丙酮不溶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>1H-MR(400MHz,CDC13Sppm):1.141.17(3H,m，H4'),1.451.70(1H，m，H2'),1.862.24(1H,m，HI')，3.74—-3.82(1H,m,H3'),5.46-5.50(IH，m,H2)，7.42—7.44(1H,m,Ar-朋)，7.48(1H，m，Ar-H8)，7.64(1H，m，Ar-H7)，7.787.80(1H,m，Ar-H9)。13C-NMR(400MHz,CDC13Sppra):23.0,CH3,C4';30.0，CH2，C2':33.1,CH2,C1';66.4,CH,C3';80..7,CH，C2;121.3,CH,C9:125.0'CH,C6;125.4，C4;128.6，CH,C8;133.6，CH,C7;149.3,C3;170.6,C=0'C2。ESI—MS,M-2Na-2:142.11实施例3:3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞和3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐的制备在500ml三口烧瓶中，加入20.7g3'-羟基丁基苯酞，乙酸乙酯150ml，冷却至0。C，加入5ml无水吡啶与lgDMAP，在搅拌时加入甘氨酸6g，保持温度至0-5'C，反应完毕后，把混合物倒入50ml冰水中，用O.lN盐酸调pH值至中性，静置分层，保留有机层，水层用50ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，50ml水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮至干得3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞16.7g，产率为58%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>1H-NMR(400MHz，CDC13Sppm):1.141.17(3H，m,H4'),1.45.1.70(1H,m，H2')，1.862.24(1H,m，Hl'),3.64(2H,m，朋')3.74—3.82(1H,m，H3'),5.46-5.50(1H,m,H2)，7.42—7.44(1H,m,Ar-H6),7.48(1H，m,Ar-H8)，7.64(1H,m，Ar-H7),7.787.80(1H,m,Ar-H9)。130NMR(400MHz'CDC13Sppm):23.0,CH3,C4';30.0,CH2,C2':33.1,CH2,C1';40.3，CH2C6'，66.4,CH，C3';肌7,CH,C2;121.3,CH,C9:125.0,CH,C6;125.4'C4;128.6,CH,C8;133.6,CH,C7;149.3,C3;170.6,C=0，C2,171.7，C=0,C5'。将上述3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞加入50ml丙酮与lOml乙醚中，滴入含氯化氢气体的丙酮溶液中(15M)，调pH值为2-3，析出大量沉淀'过滤得3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐17.2g，产率89%。易溶于水，微溶于甲醇，乙醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>实施例4:3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞钠盐的合成在250ml三口圆底烧瓶中，加入20.7g3'-羟基丁基苯酞与N，N'-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下，加入0.5gDMAP与4.5g琥珀酸酐，高温搅拌反应8小时，TLC薄层鉴别反应完毕，把混合物倒入50mi冰水中，用0.1N盐酸调pH值为2-3，呈强酸性，用乙酸乙酯100ml萃取2次，合并提取液，再用水50ml洗涤两次，饱和氯化钠溶液50ml洗涤两次。无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，滤液浓縮至干，得白色结晶性粉末，真空60匸烘干得3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞21g，收率73%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>1H-NMR(400MHz,CDC13Sppm):1.141.17(3H,m,H4')，1.451,70(1H,m，H2'),1,862.24(1H,m，Hl'),2.562.62(1H,m，H6')，3.66——3.72(1H，m,H7'),3.74—3.82(1H,m,H3'),5.46-5.50(1H,m，H2),7.42—7.44(lH，m，Ar-H6),7.48(1H，m,Ar-H8),764(1H,m'Ar-H7)，7.787.80(1H,m,Ar-H9)。13C-NMR(400MHz，CDC13Sppm):23.0,CH3，C4';28.8,CH2，C2';29.5,CH2,C6';30.2,CH2，C7';30.6,CH2'C1';66.4,CH,C3':80.7,CH,C2;121.3'CH,C9:125.0,CH，C6;125.4'C4;128.6,CH，C8;133.6,CH，C7;149.3，C3;170.3,CO，C5;171.6,C=0,C5';176.5,C=0，C8'。将上述3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞加入到250ml圆底烧瓶中，加入150ml甲醇与10%氢氧化钠水溶液4ml，加热回流2小时，浓縮至干即得到3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞钠盐，真空60。C干燥得22g，收率88%。溶于水，不溶于乙醇、丙酮。ESI—MS，M-Na-:305.31。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>实施例5:注射用3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞冻干粉的制备取制备的3-(3'-磷酸)丁基苯酞钠盐10g，加入1000ml注射用水，溶解，再加入甘露醇60g，充分溶解后，补加注射用水至1200ml，活性炭脱碳后过微孔滤膜，分装于7ml西林瓶中，每瓶3ml，加塞，冻干，压盖，即得。规格20mg/瓶。实施例6:3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞胶囊的制备准确称取恒重的3-(3'-磷酸)丁基苯酞钠盐60g，过100目筛，加入于8(TC烘干并过80目筛的105g乳糖，混匀，检测含量，合格后装入1000粒1号胶囊即得。实施例7:3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞注射液的制备准确称取3-(3'-磷酸)丁基苯酞钠盐50g置一容器中，加适量注射用水，在调节pH至6.5-7.2，加注射用水至4000ml,加入2g针用活性炭，煮沸15min，抽滤脱碳，溶液经0.22Um微孔滤膜过滤，溶液灌封於1000支玻璃安瓿内，制剂经115'C加压灭菌30min即可。实施例8:对局部脑缺血大鼠脑梗塞体积的影响(1)实验材料和方法Wistar大鼠，体重250-280g。手术前后单独饲养，室温保持23-25'C，自有进食和进水。按照longa等的方法制备tMCAO模型。大鼠用10%水合氯醛麻醉(350mg/kg，i.p.)，体温维持在37土0.5'C，仰卧位固定于手术台上。沿颈正中线切开皮肤，仔细分离右侧颈总动脉(CCA)，颈外动脉(ECA)，颈内动脉(ICA)。将ECA结扎剪断，拉直与ICA成一直线。在ECA上剪一小口，将一根长4.0cm，直径0.26mm的圆头硅化尼龙绳(用0.1%多聚赖氨酸包被)由此开口插入ICA约1.85-2.00cm，指大鼠大脑前动脉起始处，阻断大脑中动脉的血流供应。缺血2小时后小心抽出尼龙线，结扎ECA开口并缝合手术切口，动物放回笼中再灌24小时。(2)实验分组及给药大鼠随机分12组假手术组，模型对照组，3-3-(3'-羟基)丁基苯酞给药组(100mg/kg)，3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞给药组(以MI计25、50、馳g/kg)，3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞给药组(以MI计25、50、100mg/kg)，3-(3'-磷酸)丁基苯酞给药组(以MI计25、50、100mg/kg)共12组。MCA阻断造成缺血后10分钟时口服给药。脑梗塞体积的测定大鼠再灌注损伤24小时后，即刻断头取脑，去除嗅束、小脑和低位脑干，将其冠状切成6片(第一至第五片2咖/片，第六片4mm)，迅速置于5ml含有1.5ml4%TTC及0.lmllMK2HP04的溶液中染色(37°C，避光)20-30分钟，其间每隔5分钟翻动一次。经TTC染色后，正常组织深染呈红色，梗死组织呈白色。将每组脑片排列整齐，拍照保存。求算每片的梗死面积，最终叠加换算成梗塞体积。梗塞体积以所占大脑半球的百分率来表示，以消除脑水肿的影响。脑梗塞体积(％)=(手术对侧半球体积-手术侧半球未梗塞部分的体积)/手术对侧半球的体积*100%(3)实验结果缺血2小时再灌注24小时后，溶剂对照组的脑梗死体积为33.8%。假手术组没有任何脑梗塞出现。其他组脑梗死体积结果如表1所示表l:灌胃给药MI的酯对局部缺血大鼠脑梗塞体积的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与溶剂对照组比，所有样品组口服给药均可以显著縮小脑梗塞体积，证明3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞组、3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞组和3-(3'-磷酸)丁基苯酞组有剂量效应关系。结果显示MI(100mg/kg组)对脑梗塞体积的影响与3-(3'-磷酸)丁基苯酞(25mg/kg组)相当且较低，但弱于3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞组(25mg/kg组)和3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞组(25mg/kg组)。而100mg/kg3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞组、3-(3'-磷酸)丁基苯酞组及3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞组对脑梗塞体积的影响均明显大于MI(100mg/mg)组，说明成酯后作用显著增强。这是因为一方面有可能成酯后生物利用度提高，另一方面有可能成酯后避免了裸露羟基经过肝脏代谢为其他物质的过程，从而提高了药效。实施例9:注射给药MI、3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐、琥珀酸钠盐、3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞盐对脑梗塞体积的影响(1)实验分组及给药大鼠取实施例8缺血阻断模型。大鼠随机分为12组假手术组，模型对照组，MI组(乳剂，10mg/kg)，3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐组(以MI计2.5rag/kg、5.Omg/kg、10mg/kg)、3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞组(以MI计2.5mg/kg、5.Omg/kg、10mg/kg)、3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞盐组(以MI计2.5mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg)。MCA阻断造成缺血后10分钟时静脉注射给药。(2)结果及讨论脑梗塞体积的测定同实施例8。缺血2小时再灌注24小时后，溶剂对照组的脑梗塞体积为37.4%。而假手术组没有任何脑梗塞出现，与溶剂对照组相比，各组均可以显著缩小脑梗塞体积。表2:静注给药MI酯的盐对局部缺血大鼠脑梗塞体积的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与溶剂对照组比，所有样品组口服给药均可以显著縮小脑梗塞体积，当将MI配成乳剂后注射时与上述酯的盐在对缺血后脑梗塞的影响尚没有显著性差异，也说明成酯后的盐用于注射时可以与MI发挥同样的作用。实施例IO:3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐、3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞钠盐和3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞盐血管刺激性实验(1)试验设计取3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐、3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞和3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞盐溶于注射用水中，分别制成两个浓度组，高浓度组4.2mg/ml，低浓度组1.4mg/ml，兔耳缘静脉注射给药，给药量5ml。(2)给药方法选用健康新西兰兔8只，分别于兔左耳耳缘静脉注射受试药物的高浓度和低浓度，于右耳耳缘静脉注射等体积氯化钠注射液作对照。8只兔依次给予受试药的高浓度和低浓度后，再分别给予0.9%氯化钠注射液。每日一次，连续3天。给药前及末次给药后48小时和14天各称重一次。(3)—般观察与动物取材每天给药前观察并记录动物和血管注射部位的反应，末次给药后48小时，分别放血处死受试药物的高浓度和低浓度的2只新西兰兔，肉眼观察并记录血管组织的反应后，从耳根部剪下双兔耳(先剪左耳，后剪右耳，并标记)，然后分别剪取一段兔耳标本固定在10%中性甲醛溶液中(标本长约8cm，宽约1ciii;远心端切口距第一针眼约0.5cm处，近心端切口距第三针眼约2cm处，挂线端为近心端)。各留下受试药物的高浓度和低浓度2只动物继续观察至末次给药后14天，进行病理检査。以第一针眼为界，远端切一段；以第三针眼为界，近端切二段；制片时血管横切，常规石蜡制片，切片厚度约4-5Mm,H-E染色，然后进行病理组织学检査。(4)结果判定根据肉眼观察和病理检査的结果进行综合判断。每天给药前肉眼观察并记录动物血管注射部位的反应，给药期间肉眼可见受试药物高浓度和低浓度的部分动物给药侧和对照侧兔耳进针部位血管表皮内外侧呈红色，面积由0.lcmXO.2cm至0.2cmX1.Ocm。在末次给药后48小时，受试药物的高浓度和低浓度的4只兔的的双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变。末次给药后14天剖检受试药物的高浓度和低浓度的4只兔，双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变。受试药物的高浓度和低浓度的4只兔于末次给药后48小时剖检和余下受试药物的高浓度和低浓度的4只兔在2周恢复期结束后剖检。病理组织学检査均未见血管组织有变性或坏死等显著刺激性反应。实施例ll:3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐、3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞和3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞肌肉刺激性试验(1)试验设计取3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐、3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞和3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞溶于注射用水中，分别制成两个浓度组，高浓度组4.2mg/ml，低浓度组1.4mg/ml，兔耳缘静脉注射给药，给药量lml。给药次数每日一次，连续3天。给药前及末次给药后48小时和14天各称重一次。(2)给药方法及实验观察每个样品对应取健康的新西兰白兔8只，以无菌操作法分别于兔左侧股四头肌内注射受试物的高浓度和低浓度，于右侧股四头肌内注射等体积0.9%氯化钠注射液作对照。每天给药前观察并记录动物和肌肉注射部位的反应，末次给药48小时后，各取受试药物的高浓度和低浓度2只动物，放血处死，解剖暴露股四头肌，纵向切开，肉眼观察并记录注射部位的刺激反应情况，然后将注射部位肌肉作病理组织学检査。各留下受试药物的高浓度和低浓度2只动物继续观察至末次给药后14天进行注射部位病理检査。(3)结果判定末次给药后48小时和14天后肉眼观察，高剂量组和低剂量组对照给药侧和对照侧均无明显变化，注射部位表、深层肌肉组织质地富有弹性、光泽。末次给药后48小时和14天后肉眼观察，高剂量组合低剂量组对照病理观察给药侧和对照侧肌肉组织结构正常，肌纤维排列整齐。肉眼观察和病理报告结果表明3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐、3-(3'-琥珀酸酯)丁基苯酞钠盐和3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞对新西兰兔注射部位肌肉未见变性坏死等明显刺激性变化。权利要求1、3-(3′-羟基)-丁基苯酞与酸反应所得的酯，酸选自药学上可接受的无机酸或有机酸。2、根据权利要求l所述的酯，其中无机酸选自硝酸、硫酸或磷酸；有机酸选自氨基酸甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、焦谷氨酸、色氨酸或缬氨酸；二元酸樟脑酸、苹果酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、戊二酸、乙二酸、乳酸或丙二酸；双羟萘酸、羟基萘酸、龙胆酸、水杨酸、羟基乙酸、扁桃酸、乳酸、4-乙酰胺基苯甲酸或烟酸。3、根据权利要求1或2所述的酯，其是式I所示的3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞I式II所示的3-(3'-琥珀酸酯)-丁基苯酞:II式111所示的3_(3'-磷酸)丁基苯酞:4、根据权利要求1或2所述的酯，其中3-(3'-羟基)-丁基苯酞与氨基酸反应得到的酯再与硫酸、磷酸、磺酸或盐酸反应，得到盐；3-(3'-羟基)-丁基苯酞与二元酸反应得到的酯再与钠、钾、镁、氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸或精氨酸反应，得到盐；3-(3'-羟基)-丁基苯酞与磷酸反应得到的酯再与钠、钾、镁、赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺或三乙醇胺反应，得到盐。5、根据权利要求4所述的盐，其是式IV所示的3-(3'-甘氨酸酯)丁基苯酞盐酸盐式V所示的3-(3'-琥珀酸酯)-丁基苯酞钠盐:式VI所式的3-(3'-磷酸二钠)丁基苯酞，其可以结晶水合物的形式存在:6、含有权利要求l-3任一所述酯的用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物。7、含有权利要求4-5任一所述盐的用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物。8、权利要求l-3任一所述的酯在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。9、权利要求4-5任一所述的盐在制备治疗或预防缺血性脑卒中的药物中的应用。全文摘要3-(3′-羟基)-丁基苯酞与酸反应所得的酯，其中酸可以是药学上可接受的无机酸或有机酸。酯通过试验证明，药效显著提高。部分酯可以继续与酸或碱反应成盐，以便增加水溶性，制备成注射制剂，通过试验证明，注射制剂无肌肉和血管刺激性。文档编号C07D307/88GK101289438SQ20081009142公开日2008年10月22日申请日期2008年4月11日优先权日2007年4月16日发明者伟王,陈文展申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司;广东中科药物研究有限公司