专利名称：活化醚类化合物α位C-H键的方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种活化醚类化合物a位C-H键的方法及其应用。
背景技术：
醚是一类结构为R-0-R'的化合物，常见的如四氢呋喃，二氧六环，乙醚等。 由于醚的性质与烃类很相似，化学性质比较稳定，且价格非常便宜，容易制备，所 以醚类化合物最大的一个用途就是做有机反应的溶剂，用于工业萃取、洗脱等工艺 流程，是国民经济发展非常重要的战略原料。醚类衍生物是一类非常重要的有机化 合物，在许多天然产物，天然药物、农药、以及各种生物大分子中，我们都可以很 容易的找到四氢呋喃，二氧六环等醚类小分子结构骨架，因此，开发廉价、快捷的 合成醚类衍生物在制药、农业等国民关键领域有着广泛的应用前景并且对醚类衍生 物结构以及性质的研究，对人体生物大分子如DNA、蛋白质的研究都有着非常重要 的指导意义，而且也能进一步对诸多生物疾病如癌症、艾滋病等基因疾病有理论借 鉴作用。另外，醚类化合物大多用做溶剂且最后丢弃，极大的浪费了工业原料，而 开发出更多有用的醚类衍生物将提高工业原料的使用效率，加快国民经济发展。
虽然通过传统的使用自由基引发剂的方法，偶尔可以合成一些四氢呋喃以及其 它醚类衍生物，但产率低，选择性差，且对反应条件以及环境要求甚为苛刻，工业 化应用渺茫。
发明内容
本发明的目的是提供一种活化醚类化合物a位C-H键的方法及其应用。 本发明所提供的活化醚类化合物a位C-H键的方法，是在含有催化剂和过氧化 物氧化剂的体系中，将式(II)所示的环醚或链醚中a位C-H键活化；
<formula>formula see original document page 5</formula>
式(II)
其中
R5为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物； R6为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物；所述催化剂为下述四种铁盐中的任一种或其任意组合0价单质铁、2价无机 铁盐、3价无机铁盐、0价有机铁盐、2价有机铁盐和3价有机铁盐。 上述反应可以在隔绝氧气或敞口于空气的条件下进行。
该活化醚类化合物a位C-H键的方法可用于构建C-C键，如用该方法制备式 (I )所示的化合物。
式(I )所示化合物的具体制备方法如下在含有催化剂和过氧化物氧化剂的
体系中，将式(III)所示的(3-二酮与式(II)所示的环醚或链醚进行反应，得到式 (I)所示的化合物；<formula>formula see original document page 6</formula>其中
R,为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物、垸氧基、烯丙基、氨基及其衍生物
或杂环化合物及其衍生物；
R2为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物、垸氧基、烯丙基、氨基及其衍生物
或杂环化合物及其衍生物；
R5为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物； R6为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物； 所述催化剂为下述四种铁盐中的任一种或其任意组合O价单质铁、2价无机
铁盐、3价无机铁盐、O价有机铁盐、2价有机铁盐和3价有机铁盐。 所述过氧化物氧化剂为式(IV)所示的过氧化物
<formula>formula see original document page 6</formula>
其巾
R;为氢、叔丁基、芳香基及其衍生物、苯基甲酰基或苯基异丙基； R4为氢、叔丁基、芳香基及其衍生物、苯基甲酰基或苯基异丙基。所述R,优选为Ci一Cn)的烃基、苯环数为1一5的芳香基、C,一do的垸氧基、 苯胺基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或烯丙基；
所述R2优选为Q — CH)的烃基、苯环数为1一5的芳香基、Q—do的烷氧基、 苯胺基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或烯丙基；
所述R3优选为氢、叔丁基、苯基、苯基甲酰基或苯基异丙基；
所述R4优选为氢、叔丁基、苯基、苯基甲酰基或苯基异丙基；
所述R5优选为Q—Q()的烃基、芳香基或垸氧基；
所述R6优选为C,一Cn)的烃基、芳香基或垸氧基。
所述催化剂优选为FeCl2、 FeCl3、 FeBr2、 FeBr3,FeI2、 Fe(acac)2、 Fe(acac)3、 Fe(dbm)3、 Fe(CH3COO)2、 Fe(CO)5、 Fe2(CO)Jn Fe3(CO)12中任一种或其任意组合。
所述反应中，式(IID所示的l3-二酮与过氧化物氧化剂的摩尔比为1 : 1 1 : 6， 催化剂"Fe)指代本发明中用做催化剂的有机或无机铁盐)与式(III)所示的卩-二酮的摩尔比小于等于l : 5，大于等于l: 100。所述反应在回流状态下进行，反 应时间为0.2—10小时。
所述反应体系中还含有能溶解式(III)所示的(3-二酮与式(II)所示的环醚或 链醚的有机溶剂。当含有所述有机溶剂时，所述反应温度为所述有机溶剂的沸点以 下。
式(n)所示的环醚或链醚可以是过量的，其中，过量的部分可作为溶剂。当 以过量的环醚或链醚作溶剂时，所述反应温度为式(n)所示的环醚或链醚的沸点 以下。
P-二酮与四氢呋喃及其它醚类化合物在催化量(Fe)(《20%) /氧化剂作用下， 便可得到复杂的多取代醚类化合物及其衍生物。利用催化量的廉价金属(Fe)/氧化剂 体系直接活化惰性醚类化合物的a位C-H键构造C-C键是一种全新的合成路线， 具有很好的应用前景。
基本反应式如下
实验证明，本发明的活化醚类化合物a位C-H键的方法，能够将醚类化合物a 位C-H键活化，并可用于构建C-C键。该方法实现了使用非常廉价的金属(Fe)直接
7氧化活化相对惰性的醚类化合物的a位碳氢键，这是金属C-H键活化领域的一个开 创性进步，并且该方法使用的是非常廉价易得，环境友好的铁，这给金属活化C-H 键机理提供了新的研究方向。本发明方法操作简便，产率高，产品易于纯化，方法 是开创性的，是其他传统的有机合成所不具备的，应用前景乐观。
本发明具体将p-二酮和相对惰性的具有a位C-H键的醚类化合物在非常廉价的 催化量(Fe)与氧化剂作用下直接发生偶联反应，得到式(I )所示的多取代醚类化 合物。该方法通过使用非常廉价且环境友好的金属及氧化剂直接氧化活化四氢呋喃 以及其它醚类a位的C-H从而实现"一锅煮"合成四氢呋喃以及其它醚类衍生物 的简便经济的方法成为醚类化合物应用的一大热门研究领域。
具体实施例方式
下述实施例中的所有原料均可通过商业途径购买。
实施例1、化合物1,3-diphenyl-2-(tetrahydrofuran-2-yl)propane-l,3-dione(l,3-二苯 基-2-(2-四氢呋喃)-l，3-丙二酮)的合成。^
在高纯氮气保护下，向20 mL的Schlenk反应管(无水无氧操作时常用的一种 玻璃仪器)中加入0.25mmo1的1,3-diphenylpropane-l,3-dione (1,3 二苯基-l，3-丙二 酮)，lmL (12mmo1)的THF(四氢呋喃)，0.025 mmol( 10%) Fe2(CO)9 (Alfa, CAS:15321-51-4)(催化剂)，和0. 75mmol的过氧叔丁基醚(氧化剂)，将上述混 合液在卯'C回流状态下搅拌反应10小时，得到暗红色反应液，然后将反应液旋蒸 后用酸性硅胶柱进行分离(硅胶200-300目，洗脱剂为体积比为1 : 20的乙酸乙酯 与石油醚的混合溶剂)，即得到纯产品化合物l,3-二苯基-2-(2-四氢呋喃)-l,3-丙二 酮，产率为72%。
该化合物的核磁及EI数据如下
& NMR(ppm) 3 8.01-7.95 (m, 4H), 7.58-7.38 (m, 6H)， 5.43 (d， lH,J=8.4Hz), 4.83 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 2H), 2.3-2.26 (m, 1H), 1.93-1.71(m,2H) ,1.69-1.65(m, 1H);
13CNMR(ppm)3 194.6， 194.3, 136.8, 136.4, 133.6, 133.3， 128.9, 128.8, 128.7, 79.3， 68.0, 62.7, 30.5, 25.4;
MS (EI) w/z (%)224, 189, 105(100), 77, 71， 51, 27。
实施例2、化合物ethyl 3-oxo-3-phenyl陽2-(tetrahydrofuran陽2隱yl)propanoate(l-苯基
《J-3-(乙氧基)-2-(2-四氢呋喃)-1,3-丙二酮)的合成
(p O
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中，所用P-二酮为l-乙氧基-3-苯基丙 二酮(ACROS,CAS:94-02-0) (0.25mmo1)，醚类化合物为THF (lmL)， 0.025mmol(10%) Fe2(CO)9 (Alfa, CAS:15321-51-4)(催化剂)，禾B 0.75mmol过氧 叔丁基醚(氧化剂)，在90。C回流状态下搅拌反应IO小时，产率为86%。
该化合物的核磁数据如下
^NMR(ppm) 3 8.06-8.02(m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.51-7.45 (m,2H), 4.72-4.67(m, 1H), 4.43 (dd, J=13.2, 9.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H)， 3.92-3.69 (m, 2H); 2.28-2.15(m, 1H), 1.99誦1.84(m, 2H), 1.57誦1.45(m， 1H)， 1.21-U4(m, 3H);
13CNMR(ppm)S 193.5， 193.2， 167.8, 167.4, 136.7, 136.2， 133.7, 133.3, 128.7, 128.6, 128.5, 78.0， 77.6, 68.1， 68.0, 61.5, 61.3， 60.1, 59.2， 30.1, 29.9, 25.4, 25.3, 13.9， 13.8.
实施例3、 4七合斗勿1,3-diphenyl-2-(tetrahydro-2H-pyran陽2隱yl)propane隱l,3-dione (1,3-二苯基-2-(2-四氢吡喃)-1,3-丙二酮)的合成
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中，所用P-二酮为1，3-二苯基-1,3-丙 二酮(0.25mmo1) ， lmL (lOmmol) 一氧六环，0.025mmol(10%) Fe2(CO)9 (Alfa, CAS:15321-51-4)(催化剂)，和0. 75mmol过氧叔丁基醚(氧化剂)，将上述混合液 在90。C回流状态下搅拌反应10小时，产率为38%。
该化合物的核磁数据如下
'H NMR (ppm) (5 8.00-7.94 (m, 4H), 7.56-7.38 (m， 6H), 5.48 (d， lH,J=9Hz), 4.47-4.40 (m, 1H)， 3.90-3.85 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.81-1.28 (m， 6H);
13CNMR(ppm)"94.5， 193.3, 137.3, 136.7, 133.6, 133.1, 128.8, 128.8， 128.7, 128.6, 78.5, 68.9， 62.9, 30.5， 25.9, 23.3.实施例4、化合华勿ethyl 3隱oxo-3-phenyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)propanoate (l-苯基-3-(乙氧基)-2-(2-四氢吡喃)-l,3-丙二酮)的合成
<formula>formula see original document page 10</formula>
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中，所用(3-二酮为l-乙氧基-3-苯基丙 二酮(ACROS, CAS:94-02匿0)(0.25mmo1)， lmL( 10mmol)的一氧六环，0.05mmol(20%) Fe2(CO)9 (Alfa， CAS:15321-51-4)(催化剂)，和0.75mmol的过氧叔丁基醚(氧 化剂)，将上述混合液在90。C回流状态下搅拌反应10小时，产率为83%。
该化合物的核磁数据如下
one isomer(—个非对映异构体)(R构型)& NMR (ppm) c5 8.03-8.00 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H)， 7.49-7.43 (m, 2H), 4.49 (d, J=9.3, 1H), 4.25-4.10(m, 3H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.41(td, J=11.0, 3.2Hz, 1H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.64-1.44(m, 4H)， 1.18(t, J=6.9Hz, 3H); 13C NMR (ppm) 3 193.7, 167.1, 137.1， 133.3, 128.7, 128.5, 76.6, 68.7， 61.4， 59.8， 29.7, 25.7， 23.1, 14.0 ;
the other isomer(另一个非对映异构体)(S构型)'HNMR (ppm) 3 8.06-8.03 (m, 2H), 7.60-7.57(m， IH)， 7.51-7.45 (m， 2H)， 4.48 (d, J=9.6, IH)， 4.25-4.10(m， 3H), 4.03-3.99(m, IH), 3.51(td, J=11.2， 3.1Hz, IH), 1.79-1.52(m， 6H), 1.18(t, J=6.9Hz, 3H); 13C NMR (ppm) (5192.6， 167.8, 136.5， 133.7, 128.7, 128.7, 76.6,68.9,61.5,60.7, 29.8, 25.7, 23.1, 14.0 ;
overlap(重叠部分)'H NMR (ppm) 3 7.49-7.45 (m), 4.25-4. lO(m，)， 1.64-1.52(m), 1.18 (t); 13CNMR (ppm) 3 128.7, 76.6, 25.7， 23.1, 14.0.
实施例5、化合物2-(l,4-dioxan-2-yl)-l,3-diphenylpropane-l,3-dione (2-(2-l,4-二氧六环)-l，3-二苯基-l,3-丙二酮)的合成
<formula>formula see original document page 10</formula>
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中，所用p-二酮为1,3-二苯基-1,3-丙 酮(Q.25mmo1) ， lmL (12mmol)的1,4-二氧六环，0.0125mmol(5%) Fe2(CO)9 (催化剂)，和0.75mmol的过氧叔丁基醚(氧化剂)，将上述混合液在90°C回流状态下 搅拌反应10小时，产率为64%。
该化合物的核磁及EI数据如下
& NMR (ppm) 3 8.00-7.91 (m， 4H)， 7.59匿7,38(m, 6H), 5.43 (d， /= 8.7 Hz, 1H), 4.7 (td, J=9.3, 2.4Hz，lH)， 4.02(dd, J=11.4, 2.4Hz, 1H), 3.79-3.57(m, 4H), 3.45-3.38(m, 1H);
13C NMR (ppm) (5 193.8, 192.8, 136.9, 136.2, 133.8, 133.5, 128.8, 128.7， 75.6, 69.9 67.1,66.5, 59.4 ;
MS (EI) m/z (%) 310, 224, 205,105(100), 86, 51.
实施例6、化合物ethyl 2-(l,4-dioxan國2-yl)-3-oxo-3-phenylpropanoate (3-乙氧基 -1-苯基-2-(2-1，4-二氧六环)-1,3-丙二酮)的合成
合成路线和分离方法基本同实施例1，其中，所用(3-二酮为l-乙氧基-3-苯基丙 二酮(0.25mmol) ， lmL (12mmol) 二氧六环，0.0125mmol(5%) Fe2(CO)9 (催化剂)， 和0.75mmol的过氧叔丁基醚(氧化剂)，将上述混合液在90。 C回流状态下搅拌反 应10小时，产率为84%。
该化合物的核磁及EI数据如下
& NMR (ppm) (5 7.96-7.91 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.85-3.25 (m, 6H)， 1.09 (td, /= 7.2, 2.7 Hz, 3H);
13C NMR (ppm) "92.8; 191.8, 167.2， 166.5, 136.7, 135.9, 133.9, 133.5, 128.7, 128.7， 128.6， 74.0, 73.9, 69.4, 69.2, 66.8, 66.4, 66.4, 61.7, 61.7, 56.7， 55.7， 13.8;
MS (EI) w/z (%) 278， 235, 205, 147, 105， 86(100)， 77, 51， 29.
实施例7、化合物2-(l-ethoxyethyl)-l,3-diphenylpropane-l,3-dione(l，3-二苯基 -2-(1-甲基-1-乙氧基)-1,3-丙二酮)的合成
O P
11合成路线和分离方法基本同实施例1，其中，所用(3-二酮为1,3-二苯基-1,3-丙 二酮(0.25mmo1) ， lmL (lOmmol)的乙醚，0.05mmol(20%) Fe2(CO)9 (催化剂)， 和0. 75mmol的过氧叔丁基醚(氧化剂)，将上述混合液在90°C回流状态下搅拌反 应10小时，产率为52%。
该化合物的核磁数据如下
& NMR (ppm) (5 8.02-7.93 (m, 4H), 7.58-7.37 (m, 6H), 5.46(d, J=9Hz， 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.63-3.53 (m， 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.94 (t，J-6.9Hz, 3H);
13C NMR (ppm) 3 194.9， 193.8, 137.5， 136.6, 133.5， 133.1, 128.7, 128.7, 128.5， 76.0, 64.9, 63.6， 19.0， 15.1。
此外，采用与上面相同的合成路线还得到了其他一些偶联产物，结构式如下
<formula>formula see original document page 12</formula>(64%)
上述化合物的合成路线和分离方法基本同实施例1，它们的核磁及EI数据就不 在此一一列举了。总之，本发明合成方法适用范围很广。(注括号内为分离产率)
权利要求
1、活化醚类化合物α位C-H键的方法，是在含有催化剂和过氧化物氧化剂的体系中，将式(II)所示的环醚或链醚中α位C-H键活化；式(II)其中R5为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物；R6为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物；所述催化剂为下述四种铁盐中的任一种或其任意组合0价单质铁、2价无机铁盐、3价无机铁盐、0价有机铁盐、2价有机铁盐和3价有机铁盐。
2、 权利要求1所述的方法在构建C-C键中的应用。
3、 式(I )所示化合物的制备方法，是在含有催化剂和过氧化物氧化剂的体 系中，将式(III)所示的P-二酮与式(II)所示的环醚或链醚进行反应，得到式(I) 所示的化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>其中Rj为烃基及其衍生物、或杂环化合物及其衍生物;R2为烃基及其衍生物、式(III)芳香基及其衍生物、烷氧基、烯丙基、氨基及其衍生物 芳香基及其衍生物、烷氧基、烯丙基、氨基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物；R5为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物； 为烃基及其衍生物、芳香基及其衍生物或杂环化合物及其衍生物；所述催化剂为下述四种铁盐中的任一种或其任意组合0价单质铁、2价无机 铁盐、3价无机铁盐、O价有机铁盐、2价有机铁盐和3价有机铁盐。
4、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述Ri为q — Cu)的烃基、苯环数为1一5的芳香基、d — Cu)的垸氧基、苯胺 基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或烯丙基；所述R2为Q—do的烃基、苯环数为1一5的芳香基、d—Cu)的烷氧基、苯胺 基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或烯丙基。
5、 根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述反应中，式(III)所 示的P-二酮与氧化剂的摩尔比为1 : 1 1 : 6，所述催化剂与式(III)所示的p-二酮的摩尔比小于等于1 : 5，大于等于l: 100;所述反应在回流状态下进行，反应时间为0.2—10小时。
6、 根据权利要求3-5中任一所述的方法，其特征在于所述反应体系中还含有 能溶解式(III)所示的J3-二酮与式(II)所示的环醚或链醚的有机溶剂；所述反应温度为所述有机溶剂的沸点以下。
7、 根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于所述反应体系中，式(II ) 所示环醚或链醚是过量的；所述反应温度为式(II )所示的环醚或链醚的沸点以下。
8、 根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于所述过氧化物氧化剂为 式(IV)所示的过氧化物；R3-0-0-R4式(IV)其中R3为氢、叔丁基、芳香基及其衍生物、苯基甲酰基或苯基异丙基；R4为氢、叔丁基、芳香基及其衍生物、苯基甲酰基或苯基异丙基。
9、 根据权利要求8所述的方法，其特征在于 所述R3为氢、叔丁基、苯基、苯基甲酰基或苯基异丙基；所述R4为氢、叔丁基、苯基、苯基甲酰基或苯基异丙基。
10、 根据权利要求l-9任一所述的方法，其特征在于 所述Rs为Q — Cu)的经基、芳香基或烷氧基；所述R6为Ci一Cn)的烃基、芳香基或垸氧基；所述催化齐U为FeCl2、 FeCl3、 FeBr2、 FeBr3 、 Fel2、 Fe(acac)2、 Fe(acac)3、 Fe(dbm)3、 Fe(CH3COO)2、 Fe(CO)5、 Fe2(CO)9和Fe3(CO)12中任一种或其任意组合。
全文摘要
本发明公开了一种活化醚类化合物α位C-H键的方法及其应用。该方法是在含有催化剂和过氧化物氧化剂的体系中，将式(II)所示的环醚或链醚中α位C-H键活化。本发明所述方法可用于制备式(I)所示的多取代醚类化合物。具体方法是在催化剂{Fe}和过氧化物氧化剂体系中，将式(III)所示的β-二酮与式(II)所示的环醚或链醚进行反应，得到式(I)所示的化合物。本发明的方法操作简便，产率高，产品易于纯化，是其他传统的有机合成所不具备的，应用广泛。
文档编号C07D309/06GK101544526SQ20081010273
公开日2009年9月30日 申请日期2008年3月25日 优先权日2008年3月25日
发明者荣 余, 李志平 申请人:中国人民大学