专利名称：2-乙烯基喹啉类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-乙烯基喹啉类化合物的合成方法，此种方法是用2-甲基喹 啉类化合物和甲醛加热直接得到产物2-乙烯基喹啉类化合物；反应优选在二级胺 盐酸盐及少量的有机碱存在下进行。
背景技术：
取代的2-乙烯基喹啉是合成治疗支气管哮喘LTD4拮抗剂药物孟鲁斯特(如 化合物l)过程中重要的中间体之一。
<image>image see original document page 4</image>
现有技术中在喹啉的2位上引入双健，比较常用的合成路线如下 1采用Mannich反应[J.Org.Chem; Vol.61 ， No.lO， 1996: 3398-3405]
<image>image see original document page 4</image>此反应经历四歩，总产率较低，操作麻烦，并且合成过程中用到价格较贵并 具有较大毒性的碘甲烷。
2采用Witting反应引入双健[Synthetic Communications, VoL32, No.18， 2002: 2863—2875，]
MohamedA， Fakhfakh等人曾利用在喹啉2位上引入双键。然而烷基磷叶立德 制备为此路线增添了很多困难，需要较高的成本并且对实验的操作带来了困难。
3.其它
By G,Bryant Bachman和D.Donqld Micucci也曾以2-甲基喹啉作为原料合成2-乙烯基喹啉[J.Am.Chem.Soc; 70; 1948: 2381-2383]。反应经过两歩得到产物，产 率较低(文献报道49%);并且第二歩所用到的苯基-2-萘氨价格较贵且不常用。
O(1)EtOH:H20(1:1) (2)NaOH
24h加热
苯基-2-萘氣
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明提供一种歩骤简单，成本低廉，环 境友好的2-乙烯基喹啉类化合物的合成方法。
本发明采用如下技术方案:I H 2-甲基喹啉类化合物(1)和甲醛反应直接得到2-乙烯基喹啉类化合物(11)。
本发明的原料中优选的2-甲基喹啉类化合物(I)选自2-甲基-7-氯喹啉、2, 6-二甲基喹啉、2-甲基-6-乙氧基二喹啉、2-甲基-6， 7-二氯喹啉、2-甲基-6-氟-7-氯喹 啉、2-甲基-6-甲氧基喹啉、2-甲基-6-氯喹啉和2-甲基-6-溴喹啉。
本发明的产物中优选的2-乙烯基喹啉类化合物(II)选自2-乙烯基-7-氯喹啉、 2-乙烯基-6-甲基喹啉、2-乙烯基-6-乙氧基喹啉、2-乙烯基-6， 7-二氯喹啉、2-乙烯 基-6-氟-7-氯喹啉、2-乙烯基-6-甲氧基喹啉、2-乙烯基-6-氯喹啉和2-乙烯基~6-溴喹 啉。
甲醛和2-甲基喹啉类化合物的摩尔当量比为1.0-1.6: 1;优选是1.1-1.5: 1; 最优选是13: 1。最优选的甲醛的浓度是37%。
反应优选在少量有机碱存在的条件下进行，优选的有机碱是垸基胺，优选的 垸基胺是三级胺，优选的三级胺是三乙胺。三乙胺和2-甲基喹啉类化合物的比例 优选的是4-12ml: lmol;更优选是6-10ml: lmol;最优选是8ml: lmol。
反应优珐在少量二级胺无机酸盐存在的条件下进行，优选的二级胺无机酸盐 是二级胺的盐酸盐；优选的二级胺的盐酸盐是二乙胺盐酸盐。二乙胺盐酸盐和2-甲基喹啉类化合物的摩尔当量比为1.0-1.6:1:优选是1.1-1.5:1;最优选是1.3:1。 二乙胺盐酸盐使用的时候，优选使用二乙胺盐酸盐和乙醇与水混合液加入反应体 系中。混合液的比例是乙醇水二乙胺盐酸盐-100ml: lOOmh 1.3-2.2mol。
本发明优选在极性溶剂存在的条件下进行，优选的极性溶剂选自醇类溶剂、 水、四氢呋喃、二氧六环、乙睛、二甲亚砜、N， N-二甲基甲酰胺、或者是它们组 成的混合溶剂；更优选的乙醇，最优选的95%乙醇。95%乙醇和2-甲基喹啉类化合物的比例优选是160ml: lmol。
反应的温度是室温到溶剂回流的温度，优选是50'C-70'C，最优选是60匸。 反应时间是2-10小时，优选的是3.5-6.0小时，更优选的是4.5-5.5小时。 反应结束最后减压蒸除溶剂后萃取，萃取溶剂优选是水和乙酸乙酯。 粗产物纯化歩骤优选是重结晶；重结晶使用乙酸乙酯石油醚溶剂系统。
本发明与现有技术相比，具有以下优点
1) 反应条件温和，.操作简单。
2) 所用试剂均为廉价易得，。
3) 仅一歩完成反应。
4) 投料和后处理都非常简单，污染小，易于实现工业化大生产。
5) 收率比较高，达到60-80%。
6) 上述5点决定了本发明的方法生产的2-乙烯基喹啉类化合物成本较低。
具体实施例方式
本发明化合物中的2-甲基喹啉类化合物可参考文献[J.Org.Chem， Vol， 49， No.5， 1977: 911-913]。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例l: 2-乙烯基-7-氯喹啉 反应式
HCOH
Et,NH HCI
Et3N 60X:至回流a
<formula>formula see original document page 7</formula>取8.9克(0.05mol) 2-甲基-7-氯喹啉，37%甲醛溶液5.27ml C0.065mo1)及 0.4ml三乙胺和8ml95。/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60'C，搅拌至全部溶解。配置 混合液乙醇3ml，水3ml， 二乙胺盐酸盐6.175克(0.065mol)，将混合液缓慢滴 加到反应液中，加热至回流。5小时后TLC检测基本无原料。减压蒸除溶剂，加 入100ml的水及6(^3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，将有机相减压 蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得灰色结品6.38克，NMR确认为2-乙烯基 -7-氯喹啉，收率67.1%。
'H-NMR(CDCl3， 300MHz)8: 8.23(d， J=8.7Hz, 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.51 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.32 (d， J=8.7Hz， 1H)， 7.19 (d， J=8.7Hz， 1H)， 6.75(dd， J=17.4Hz， 10.8Hz， 1H)。
实施例2: 2-乙烯基-6-甲基喹啉
取7.9克C0.05mo1) 2， 6-二甲基喹啉，37%甲醛溶液5.27ml (0.065mol)及 0.4ml三乙胺和8ml95。/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60'C，搅拌至全部溶解。配 置混合液乙醇3ml，水3ml， 二乙胺盐酸盐6.175克(0.065mol)，将混合液缓慢 滴加到反应液中，加热至回流。4小时后TLC检测基本无原料。减压蒸除溶剂， 加入100ml的水及60*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，将有机相减压 蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得灰白色结晶6.11克，NMR确认为2-乙烯 基-6-甲基喹啉，收率71.9%。
'H-NMR(CDCl3, 300 MHz)8: 8.04(d， J=8.7Hz, 1H)， 7.97 (d, J=8.7Hz， 1H), 7.53-7.60 (m， 3H)， 7.04(dd， J=17.7Hz， 10.8Hz， 1H), 6.25 (d, J=17.7Hz， 1H)， 5.64(d， JN10.8Hz, 1H)。
实施例3: 2-乙烯基-6-乙氧基喹啉
反应式:
HCOH
Et3N 60"C至回流
Et，NH HCI
反应式:
/0
EyMH HCI
/0
Et3N 60X:至冋流取1.88克(O.Olmol) 2-甲基-6-乙氧基二喹啉，37X甲醛溶液lml C0.013mo1) 及0.08ml三乙胺和1.6ml95外乙醇,将此混合液搅拌加热至60'C,搅拌至全部溶解。 配置混合液乙醇lml，水lml， 二乙胺盐酸盐1.23克(0.013mol)，将混合液缓 慢滴加到反应液中，加热至回流。6小时后TLC检测基本无原料。减压蒸除溶剂， 加入201111的水及15*3乙酸乙酯萃取，合并有机相,饱和食盐水洗，将有机相减压 蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得淡灰白色结晶1.4克，NMR确认为2-乙 烯基-6-乙氧基喹啉，收率69.9%。
'H-NMR(CDCl3, 300 MHz)S: 7.98(d， J=8.4Hz， 1H)， 7.95 (d， J=9.3Hz， 1H), 7.55 (d， J=8.7Hz， 1H)， 7.34 (d, J=9.3Hz， 1H)， 7.03(s， 1H)， 7.00(dd， J=17.4Hz， 10,8Hz， 1H)， 6.20 (d， J=17,4Hz， 1H), 5.59(d， J=10.8Hz， 1H)， 4.14(q， J=6.9Hz， 2H)， 1.48(t， J=6.9Hz， 3H)。
实施例4: 2-乙烯基-6， 7-二氯喹啉
反应式
<formula>formula see original document page 9</formula>
Et3N 60t:至冋流
取1.07克(0.005tno1) 2-甲基-6, 7-二氯喹啉，37%甲醛溶液0.527ml C0.0065mo1)及0.04ml三乙胺和0.8ml95o/。乙醇,将此混合液搅拌加热至60'C,搅拌 至全部溶解。配置混合液乙醇0.5ml,水0.5ml, 二乙胺盐酸盐0.617克(0.0065mo1)， 将混合液缓慢滴加到反应液中，加热至回流。5.5小时后TLC检测基本无原料。减 压蒸除溶剂，加入10ml的水及6*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 将有机相减压蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得类白色结晶0.6诉克，NMR 确认为2-乙烯基-6， 7-二氯喹啉，收率61.8%。
'H-NMR(CDCb， 300MHz)8: 8.20(s， 1H)， 7.02 (d， J=8.7Hz， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7,59(d， J=8.7Hz， 1H)， 7.0(dd, J=17.4Hz， 10.8Hz， 1H)， 6.31 (d， J=17.4Hz， 1H)， 5.71(d， J=10.8Hz， 1H)。
实施例5: 2-乙烯基-6-氟-7-氯喹啉 反应式<formula>formula see original document page 10</formula>
取1.96克(O.Olmol) 2-甲基-6-氟-7-氯喹啉，37X甲醛溶液lml (0.013mol) 及0.08ml三乙胺和1.6ml95n/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60°C，搅拌至全部溶 解。配置混合液乙醇lml，水lml， 二乙胺盐酸盐1.23克(O.OBmol)，将混合 液缓慢滴加到反应液中，加热至回流。6小时后TLC检测基本无原料，减压蒸除 溶剂，加入20ml的水及15*3乙酸乙酯萃取，合并有机相,饱和食盐水洗，将有机 相减压蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得淡黄绿色结晶1.65克，NMR确认 为2-乙烯基-6-氟-7-氯喹啉，收率79.2%。
'H-NMR(CDC13， 300 MHz)8: 8.16(d， J=6.9Hz， IH)， 8.05 (d， J=8.7Hz， IH)， 7.60(d， J=8.7Hz， IH)， 7.49(d， J=9.0Hz， IH)， 7,0(dd， J=17.7Hz， 10.8Hz， IH)， 6.31 (d， J=17,7Hz， IH)， 5.70(d， J=10.8Hz， IH)。
实施例6: 2-乙烯基-6-甲氧基喹啉
反应式
<formula>formula see original document page 10</formula>Et3N 60r至回流
取1.74克(O.Olmol) 2-甲基-6-甲氧基喹啉，37%甲醛溶液lml (0.013mol) 及0.08ml三乙胺和1.6ml95n/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60°C，搅拌至全部溶 解。配置混合液乙醇lml，水lml， 二乙胺盐酸盐1.23克(0.013mol)，将混合 液缓慢滴加到反应液中，加热至回流。5.5小时后TLC检测基本无原料。减压蒸除 溶剂，加入20ml的水及15*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，将有 机相减压蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得灰白色结晶1.35克，NMR确认 为2-乙烯基-6-甲氧基喹啉，收率72.9%。
'H-NMR(CDC13， 300 MHz)8: 8.04(d， J=8.7Hz， IH)， 7.95 (d， J=9,3Hz, 1H), 7.61 (d， J=8.7Hz， IH)， 7.34 (d， J=9.3Hz， 1H)， 7.05(s， IH)， 7,00(dd， J=18.0Hz， ll.lHz， IH)， 6,20 (d， J=18,0Hz， IH)， 5.59(d， J=ll.lHz， IH)， 3.88(s， 3H)。实施例7: 2-乙烯基-6-氯喹啉 反应式
Et，NH HCI
HCOH
Et3N至冋流
取8.9克(0.05mol) 2-甲基-6-氯喹啉，37%甲醛溶液5.27ml C0.065mo1)及 0.4ml三乙胺和8ml95Q/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60'C，搅拌至全部溶解。配 置混合液乙醇3ml，水3m, 1 二乙胺盐酸盐6.175克(0.065mol),将混合液缓慢 滴加到反应液中，加热至回流。3.5小时后TLC检测基本无原料，减压蒸除溶剂， 加入100ml的水及60*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，将有机相减压 蒸干，乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得类白色结晶7.20克，NMR确认为2-乙烯 基-6--氯喹啉，收率75.8%。
'H-NMR(CDCl3， 300MHz)8: 8.03(d， J=9.00Hz， 1H)， 8.00 (d， J=9.9Hz， 1H)， 7.76(s， 1H)， 7.62 (d， J=9.9Hz， 1H), 7.61 (d， J=9.00Hz， 1H), 7.00(dd， J=17.7Hz, 11.1Hz， 1H)， 6.29 (d， J=17.7Hz, 1H)， 5.69(d， J=ll.lHz， 1H)。
实施例8: 2-乙烯基-6-溴喹啉
反应式
+ HCOH
EbNH HCI
Et3N 60TC至回流
^s々
取2.19克(0.01mol)2-甲基-6-溴喹啉，37%甲醛溶液lml(0.013mol)及0.08ml 三乙胺和1.6ml95。/。乙醇，将此混合液搅拌加热至60'C，搅拌至全部溶解。配置混 合液乙醇lml,水lml， 二乙胺盐酸盐1.23克C0.013mo1)，将混合液缓慢滴加 到反应液中，加热至回流。6小时后TLC检测基本无原料。减压蒸除溶剂，加入 20ml的水及15*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，将有机相减压蒸干， 乙酸乙酯石油醚溶剂系统重结晶得淡黄色结晶1.55克，NMR确认为2-乙烯基-6-溴喹啉，收率67.1%。
'H-NMR(CDC13， 300MHz)8: 8.03(d， JN8.7Hz， 1H)' 7.94(s， 1H), 7.92 (d， J=8.7Hz， 1H), 7.75 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.7Hz， 1H), 7.00(dd， J=17.7Hz， 10,8Hz， 1H)。
权利要求
1、一种乙烯基喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤2-甲基喹啉类化合物(I)和甲醛反应直接得到2-乙烯基喹啉类化合物(II)。
2、根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的2-甲基喹啉类化合物(I)选自 2-甲基-7-氣喹啉、2, 6-二甲基喹啉、2-甲基"6"乙氧基二喹啉、2-甲基-6, 7-二瓶喹 啉、2-甲基+氟-7-氣喹啉、2-甲基+甲氧基喹啉、2-甲基A氣喹啉和2-甲基A溴 喹啉。
3、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的2-乙 基喹啉类化合物(H) 选自2-乙烯基-7-氣喹啉、2-乙烯基_6~甲基喹啉、2-乙烯基4乙諷基喹啉、2-乙烯 基-6， 7-二瓶喹啉、2-乙烯基"6"氣-7-氣喹啉、2-乙烯基+甲氧基喹啉、2-乙烯基^6 氣喹啉和2-乙烯基4-溴喹啉。
4、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的甲醒和2-甲基喹啉类化合物 的摩尔当量比为1.1-1.5: 1。
5、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的反应在有机碱存在的条件下 进行。
6、 根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的有机碱是三乙胺。
7、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的反应在二级胺无机酸盐存在 的条件下进行。
8、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的二级胺无机酸盐是二乙胺盐
9、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的反应的溶剂是乙醉。
10、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度是501C-70TC。
11、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的反应时间是3.5-6.0小时。
全文摘要
本发明公开了一种2-乙烯基喹啉类化合物的合成方法，此种方法是用2-甲基喹啉类化合物和甲醛加热直接得到产物2-乙烯基喹啉类化合物；反应优选在二级胺盐酸盐及少量的有机碱存在下进行。本发明操作简单，收率较高。这种方法缩短了治疗支气管哮喘LTD4拮抗剂药物孟鲁斯特的合成步骤。
文档编号C07D215/04GK101591291SQ20081011284
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月26日 优先权日2008年5月26日
发明者冯文化, 宋子兰, 强 李, 青 李, 邓愉凤 申请人:中国医学科学院药物研究所