杂环甲酰胺基取代巯基吡咯烷的培南化合物的制作方法

专利名称：杂环甲酰胺基取代巯基吡咯烷的培南化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及杂环甲酰胺基取代巯基吡咯烷的培南化合物、其药 学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、以及其酯或盐的水合物，这些化合 物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感 染性疾病的药物中的用途。
2背景技术：
碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类l3-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌 活性强，并对p-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉垸母核1位的硫被碳取代， 2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化P-内酰胺环的作用；6位羟 乙基侧链为反式构象。
目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。 由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的 碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且除多尼培南外半衰期都较 短，已经不能满足临床需要。
因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和dhp-i稳定性 的长效碳青霉烯类抗生素。
3
发明内容
本发明的技术方案如下
本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、 其水合物，以及其酯或盐的水合物
其中，W代表氢原子或羧基保护基； W代表氢原子或氨基保护基；
rM戈表被取代基取代或未被取代的以下基団
5所述取代基代表卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，被低级烷基取代的氨基， 被囱素原子、羟基、羧基、氨基、硝基或氰基取代或未被取代的低级烷基； R4和R5分别独立代表氢原子或低级垸基。 优选的化合物为
其中，W代表氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧 基甲基、甲硫甲基、节氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或
二苯基甲基；
W代表氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰 基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄
-乙酰氧基丙基或重氮基； R3代表被取代基取代或未被取代的以下基团
所述取代基代表卤素原子，羟基，羧基，氨基，被低级烷基取代的氨基，被卤素原子、 羟基、羧基或氨基取代或未被取代的低级烷基； R"和RS分别独立代表氢原子，甲基或乙基。 进一步优选的化合物为
其中，W代表氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄 基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
W代表氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基 羰基、叔丁氧羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基；
R3代表被取代基取代或未被取代的以下基团
NH
.N或'
:NH
N==/、 \==/ 、 Z 、N, 、 / 、N, — /、N成/、N
所述取代基代表氨基，被低级垸基取代的氨基，被卤素原子取代或未被取代的低级烷基;
W代表氢原子；
RS代表甲基。表l本发明的部分化合物
序号R1R2R3R4R5
1HHN^NH-CH3
2HHN^NH-CH3
3HHX) Z NH-CH3
4HHH-CH3
HHCF3 Z N, \CH3H-CH3
6HH， N、 l、CH3 CH3H-CH3
7HHN、 ￡ h瑪H-CH3
8HHN、 /^N 、CH3H-CH3
9HH、CH3H-CH3
10HHH-CH3
11HHH-CH3
12HHH-CH3
13HHCH3H-CH3
14HHH-CH3
15HHCH3 1 >=NHH-CH3
7本发明所述"卤素原子"为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述"低级烷基"为d-6直链或支链的垸基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁
基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例
包括甲基、乙基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴甲 基、2-呋喃甲基、2，2,2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅垸基乙基、2-甲硫基 乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎗基乙基、1,l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲 酰氨基)丙基、U二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚烷基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、 l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基苯基)乙基、 1,1-二甲基-2，2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲 基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉 桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N，-羟基哌啶基、4-(1,4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4,6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、对甲氧 基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、对硝基苄氧基羰基、邻硝基 苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、 对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯 基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-节基、N'-哌定基羰基、 N，-对甲苯磺酰基氨基羰基及N，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鑰、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯 基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁 酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲酰基-苯基烷 基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基) 苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的 环亚酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰 基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(对氯苯氧基甲氧基)2,2，2,-三氟] 乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯 基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N'-氧化 物、5-二苯丙环庚垸基、N，,N，-二甲氨基亚甲基、N，-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、
对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、(酰基
8乙烯基)、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钩)像基、铜或锌螯合物、 硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、 二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2,4-二硝 基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲 基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺 酰基、重氮基等。
本发明所述的"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例 包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲 酰甲基、烯丙基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、 N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、甲基、乙基、二苯基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代 烷基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、 l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二 氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、 对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲 硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、 N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、0-酰 基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡垸、三正丁基锡烷；N，N'-二异丙基酰肼等。
更进一步优选的化合物如下
化学名称(411，58,68)-3-[(28，48)-2-甲酰[(9//-嘌呤-6-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物l，结构式如下
化学名称(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(嘧啶-2-基)氨基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟 乙蜀-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0據-2-烯-2_羧酸，以下简称化合物2，结构式如下
化学名称(411，53,68)-3-[(28，48)-2-甲酰[(5//-咪唑-2-基)氨基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物3，结构式如下<formula>formula see original document page 10</formula>
化学名称(411，53，63)-3-[(28，48)-2-甲酰[(17/-苯并[(1][1,2,3]三氮唑-1-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物4， 结构式如下
<formula>formula see original document page 10</formula>
化学名称(4R,5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物5， 结构式如下
<formula>formula see original document page 10</formula>
化学名称(411,53,68)-3-[(23,48)-2-甲酰[(9-甲基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物6，结构式 如下<formula>formula see original document page 10</formula>
化学名称(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-二甲胺基-咪唑-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物7，结构式 如下
<formula>formula see original document page 10</formula>化学名称(411，53，63)-3-[(23，48)-2-甲酰[(喹喔啉-6-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物8，结构式如下
COOH
化学名称(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4，5-二氢噻唑-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物9，结构式 如下
(IV)
反应步骤
步骤l中间体(II)的制备
在干燥的反应瓶中加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷(即原料1)，无水四氢呋喃。在氮气保护下，于室温加入1,1-羰基二咪唑反应，在0'C以下加入原料2的四 氢呋喃溶液，继续反应。然后滴加lmo1/1盐酸，以乙酸乙酯提取，有机相依次用水、饱和氯 化钠溶液洗涤，减压浓縮，残余物加入3mol/L的盐酸，搅拌，以稀碱溶液调节至碱性，析出 固体，固体以乙酸乙酯和丙酮(5: l)混合溶液重结晶，得中间体(II)。
步骤2中间体(m)的制备
于干燥反应瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(即原料3)的乙腈溶液，冷却，加入二异丙基乙胺 和中间体(II)的乙腈溶液，搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗， 有机层干燥、浓縮，得中间体(III)。
步骤3发明化合物(IV)的制备
将中间体(III)溶于二氯甲垸中，加入苯甲醚和硝基甲烷，于低温下滴加lmol/L三氯化 铝的硝基甲垸溶液，搅拌，加入水，析出固体，过滤，将滤饼溶于THF和水的混合液中，加 入10%钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层。 再向THF中加入10M氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作。水相合并，慢慢滴入甲醇， 搅拌，过滤，滤饼重结晶，得白色晶体，即发明化合物(IV)。
以上反应方程式中的R3、 W和RS代表的基团如前文所述，发明化合物(IV)上的羧基 可以被羧基保护基保护，氮原子上的氢原子可以被氨基保护基保护，即通式(l)所示化合物。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐， 其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、 富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖； 无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。
这些酯可以是常规的，例如低级链垸酰氧垸基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸
基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低级垸氧羰基氧烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧
乙基酯、l-异丙基羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级
烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低级链垸酰基氨基甲基酯，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其
他的酯例如苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；
(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰萄-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基
酯；l-(乙酸萄乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(环己氧基潔基]
氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合
物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成。本发明所述异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用 一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上 该键将返入纸面中。式(1)化合物具有许多立体中心，B卩在4-位上、5-位上、6-位上等。
通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体可以是水合物 形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、 其水合物、或其酯或盐的水合物，与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、 倍他米隆。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物 组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有
效量的通式(1)所示的化合物0.05g 5g，可以为0.05g、 O.lg、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等。
本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或 盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 100ml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供静脉滴 注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适 宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷 雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的 无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。
最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性
溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配
制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、
pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂
包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的
13pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂 为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。 用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗 粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓 蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二垸 基硫酸钠、微粉硅胶等。
通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合 物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本 发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
本发明还提供了杂环甲酰胺基取代巯基吡咯烷的培南化合物在制备用于治疗和/或预防 感染性疾病的药物中的用途。本发明的培南化合物对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及 医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病， 如呼吸道感染和泌尿道感染。
本发明的培南化合物与现有技术相比，具有以下优点
(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；
(2) 本发明化合物抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌 均有较好的抗菌活性；
(3) 本发明化合物对P-内酰胺酶和DHP-I具有高度稳定性，可用于P-内酰胺酶产生菌， 并且不需要与其它药物合用；
(4) 本发明化合物体内半衰期长，可以减少给药次数，提高患者的耐受性；
(5) 本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易进行大规模生产。 以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的杂环甲酰胺基取代巯基吡咯烷的培南化合物
的有益效果，但不应将此理解为本发明的培南化合物仅具有下列有益效果。 实验例本发明化合物的体外抗菌活性 供试菌种以下临床分离菌株
革兰阳性菌金黄色葡萄球菌13株、表皮葡萄球菌14株、肺炎链球菌17株、粪肠球菌
13株；
革兰阴性菌大肠埃希菌15株、肺炎克雷伯杆菌16株、奇异变形杆菌13株、阴沟肠杆 菌15株、铜绿假单胞菌16株、费氏拧檬酸杆菌14株。
供试品本发明化合物l-9，自制，化学名称和结构式如前文所述；
亚胺培南市购；美罗培南市购。
实验方法琼脂稀释法。
实验结果和结论
表2本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性
^^^^抗菌活性MIC90
、金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌粪肠球菌
亚胺培南0.0320.0160細1
美罗培南0.1250.1250細8
化合物l0雄0.008o細0.5
化合物20.0160細o細0.5
化合物30細0.004o細0.25
化合物40.0160細o細0.5
化合物50.0080.008o細0.25
化合物60馬0.004o細0.5
化合物70.0160細o細0.25
化合物80細0.008o細0.25
化合物90.0080細o細0.5相比，本发明化合物1-9对临床分离的供 试革兰阳性菌均有很好的抗菌活性。
表3本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性
\菌株抗菌活性MIC9()
大肠肺炎克雷奇异变形阴沟铜绿费氏柠
埃希菌伯杆菌杆菌肠杆菌假单胞菌檬酸杆菌
亚胺培南0.1250.2540.5160.5
美罗培南0扁0.0320.1250.063160.032
化合物10細0.0160扁0.03240馬
化合物20扁0駕0.0630.03220.016
化合物30.0040馬0.0630.01620細
化合物40.0080.0160.0630.03220扁
化合物50細0細0.0320.03240.008
化合物60.0040細0扁0.01620細
化合物70細0.0160.0320.01640.016
化合物80細0.0160.0320.03220.016
化合物90.0040扁0.0630.03220扁
由表3实验结果可见，与亚胺培南和美罗培南相比，本发明化合物l-9对临床分离的供 试革兰阴性菌均有很好的抗菌活性。
上述实验结果表明，本发明化合物对革兰阳性菌、阴性菌均具有强效抗菌作用，同最接 近的现有技术相比，抗菌活性相当或更好，且抗菌谱广，具有很好的临床应用潜力。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。
实施例1 (2S,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰l(9乐嘌昤-6-基)氨基卜吡咯烷的制备
在干燥的反应瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯烷5.7g (30mmo1)，无水四氢 呋喃100ml。在氮气保护下，于室温加入1,1-羰基二咪唑6.5g (40mmo1)，反应0.5h，在0 'C以下加入6.8g (5Ommo1) 6-氨基-9//-嘌呤的四氢呋喃溶液100ml，继续反应0.5h。然后滴 加lmol/l盐酸40ml，以乙酸乙酯(50 mlX2)提取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤， 减压浓縮，固体以丙酮溶液重结晶，得固体8.4g，收率91.0%。
实施例2 f2S,4S)-4-巯基-2-甲酰f嘧啶-2-基)氨基l-W叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
16在干燥的反应瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸8.7g(30mmo1)， 无水四氢呋喃100 ml。在氮气保护下，于室温加入l，l-羰基二咪唑6.5g(40mmo1)，反应0.5h， 在0'C以下加入4.8g (50mmo1) 6-氨基吡啶-2-磺酰胺的四氢呋喃溶液100ml，继续反应0.5h 。 然后滴加1 mol/1盐酸40ml，以乙酸乙酯(50 mlX2)提取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液 洗涤，减压浓縮，残余物加入3mol/L的盐酸100ml，搅拌2h，以稀碱溶液调节至碱性，析出 固体，固体以乙酸乙酯和丙酮(5: l)混合溶液重结晶，得固体7.9g，收率81.2%。
实施例3 (2S,4S)-4-乙酰硫基-2-甲酰f"-氨基-5好-咪唑-2-基)氨基l-吡咯烷的制备
参照实施例1制备方法，投(2S,4S)斗乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯烷5.7g(30mmo1)， 2,4-二氨 基-5/Z-咪唑4.9g (5Ommo1)。得产物6.8g，收率84.3%。
实施例4 (2S,4S)-4-巯基-2-甲酰a仏苯并dm,2,31三氮唑-l-基)氨基l-l-(叔丁氧羰基) 吡咯烷的制备
参照实施例2制备方法，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷 8.7g(30mmo1)， 1/Z-l-氨基-苯并[d][l，2,3]三氮唑6.7g (5Ommo1)。得产物9.7g，收率89.2%。
实施例5 OS,4S)-4-巯基-2-甲酰"-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基慮基l-:U叔丁氧羰基、 吡咯烷的制备
参照实施例2制备方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸 8.7g(30mmo1)， 2-氨基-4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶llg (50mmo1)。得产物9.7g，收率82.3%。 实施例6 (28.48)-4-巯基-2-甲酰(9-甲基-9乐嘌呤-6-基慮基1-1-(叔丁氧羰基、吡咯烷的制
备
参照实施例2制备方法，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷 8.7g(30mmo1)， 6-氨基-9-甲基-9//-嘌呤7.5g (50mmo1)。得产物9.1g，收率肌3%。
实施例7 08.48)-4-巯基-2-甲酰"-二甲胺基-咪唑-2-基)氨基卜1-淑丁氧羰基)吡咯烷的
制备
参照实施例2制备方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷 8.7g(30腿o1)， 2-氨基-4-二甲胺基-咪唑6.3g (50mmo1)。得产物9.2g，收率86.7%。 实施例8 f2S,4S)-4-巯基-2-甲船f喹喔啉-6-基)氨基l-l-f叔丁氧羰基)吡咯烷的制备 参照实施例2制备方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸 8.7g(30mmo1)， 6-氨基-喹喔啉7.3g (50mmo1)。得产物10.1g,收率89.5%。
实施例9 OS,4S)-4-巯基-2-甲酰f"-亚氨基-4,5-二氢噻唑-2-基慮基l-吡咯烷的制备 参照实施例1制备方法，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-吡咯烷5.7g(30mmo1)， 2-氨基-4-
亚氨基-4，5-二氢噻唑5.8g (50mmo1)。得产物6.5g，收率75.5%。实施例10 f2S,4S)-4-巯基-2-甲酰(9-叔丁氧羰基-9ff-嘌呤-6-基)氨基l-l-f叔丁氧羰基)吡
咯烷的制备
于反应瓶中加入(2S,4S)斗乙酰硫基-2-甲酰[(9/Z-嘌呤-6-基)氨基]-吡咯烷7.7g (25mmo1) 的二氯甲垸80ml溶液冰浴冷至5'C下，加入三乙胺10ml,搅拌5min后滴加15g(Boc)20的二 氯甲烷100ml溶液，搅拌lh。冰水冷却下加入100ml水，分出水层，水层再用50mlX3的二 氯甲烷提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、浓縮至干，残余物加入2mol/L的盐酸100ml， 搅拌2h，以稀碱溶液调节至碱性，析出固体，固体以乙腈和丙酮(2: l)混合溶液重结晶，得 产物10.6g，收率91.5%。
实施例11 OS,4SV4-巯基-2-甲酰ff4-叔丁氧羰基氨基-5ff-咪唑-2-基)氨基l-l-叔丁氧羰基 吡咯烷的制备
参照实施例10制备方法，投(25,48)-4-乙酰硫基-2-甲酰[(4-氨基-5//-咪唑-2-基虔基]-吡咯 烷6.7g(25mmo1)。得产物9.3g，收率86.9%。
实施例12 (2S,4S)-4-巯基-2-甲酰K4-叔丁氧羰基亚氨基-4,5-二氢噻唑-2-基)氨基l-l-叔丁 氧羰基吡咯烷的制备
参照实施例10制备方法，投(23，48)-4-巯基-2-甲酰[(4-亚氨基-4，5-二氢噻唑-2-基)氨基]-吡咯垸7.2g(25mmo1)。得产物8.8g，收率79.5%。
实施例13 "R,5S,6S)-3-f2S,4S、-2-甲酰f9-叔丁氧羰基-9ff-嘌呤-6-基、氨基l-l-f叔丁氧羰 基)吡咯烷-4-基l硫基-6-iaR)-l-羟乙基M-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基 苄酯的制备
于干燥反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g (60mmo1)的乙腈400ml溶液冷至-2(TC以下， 加入二异丙基乙胺161111和(23,48)-4-巯基-2-甲酰[(9-叔丁氧羰基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-1-(叔丁氧 羰基)吡咯烷30.2g (65mmo1)的乙腈200ml溶液，0'C搅拌24h。反应完毕后，加乙酸乙酯600ml 稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得固体34.1g，收率70.4%。
实施例14 (4R,5S,6S)-3-ff2S,4S)-2-甲酰[滩啶-2-基)氨基l-;U叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基l 硫基-6-faR)-l-羟乙基M-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.88(6011111101)， (2S，4S)-4-巯基-2-甲酰[(嘧 啶-2-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷21.1g(65tnmo1)。得产物29g，收率72.3%。
实施例15 (4R,5S,6S)-3-"2S,4S)-2-甲酰"-叔丁氧羰基氨基-5好-咪唑-2-基)氨基l-l-叔丁 氧羰基吡咯烷-4-基疏基-6-(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3.2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-卜氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.88(6011111101)， (23,48)-4-巯基-2-甲酰[(4-叔丁氧羰基氨基-5//-咪唑-2-基)氨基]小叔丁氧羰基吡咯烷27.8§(6511111101)。得产物30g，收率 64.8%。
实施例16 "R,5S,6S)-3-(2S,4S、-2-甲酰fl乐苯并dm,2,31三氮唑-l-基、氨基l-l-(叔丁氧 羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝
基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)小羟乙基]-4-甲基 -7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmo1)， (23,43)-4-巯基-2-甲酰[(1//-苯并[d][l，2,3]三氮唑-l-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸33.6g(65mmo1)。得产物29.1g，收率 68.5%。
实施例17 (4R,5S,6S)-3-OS,4S、-2-甲酰f4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基、氨基l-W叔 丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-KlR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环43,2,0據-2-烯-2-羧酸
对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8§(6011111101)， (28,43)-4-巯基-2-甲酰[(4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨蜀-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷29.7g(65mmo1)。得产物29g，收率.. 62.4%。
实施例18 f4R,5S,6S)-3-〖f2S,4SV2-甲酰f9-甲基-9g-嘌呤-6-基、氨基l-l-f叔丁氧羰基)吡 咯垸-4-基l硫基-6-flR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯 的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基H-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.88(6011111101)， (28，43)-4-巯基-2-甲酰[(9-甲基-9/f-嘌呤-6-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸24.6g(65mmo1)。得产物32.2g，收率74.3%。
实施例19 f4R,5S,6S)-3-(2S,4S、-2-甲酰f(4-二甲胺基-咪唑-2-基)氨基l-l-f叔丁氧羰基)吡 咯垸-4-基l硫基-6-f(lR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3工01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯 的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8§(60!1111101)， (23,43)-4-巯基-2-甲酰[(4-二甲胺基-咪唑-2-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸23.1g(65mmo1)。得产物27.8g，收率66.3%。实施例20 (4R,5S,6S)-3-『(2S,4S)-2-甲酰(喹喔啉-6-基)氨基1-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基1 硫基-6-iaR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基 ;氧小氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmo1)， (2S,4S)-4-巯基-2-甲酰[(喹 喔啉-6-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸24.3g(65mmo1)。得产物32.5g，收率75.4%。
实施例21 (4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰K4-叔丁氧羰基亚氨基-4,5-二氢噻唑-2-基)氨 基l-l-叔丁氧羰基吡咯烷-4-基l硫基-6-aR、-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例13。投(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35^(6011111101)， (28，48)-4-巯基-2-甲酰[(4-叔丁氧羰基亚氨基-4,5-二氢噻唑-2-基)氨基]-l-叔丁氧羰基吡咯烷21.1g(65mmo1)。得产物 30.2g，收率63.7%。
实施例22 "R,5S,6S)-3-f(2S,4S)-2-甲酰f(9i7-嘌昤-6-基)氨基卜吡咯烷-4-基1硫基 -6-(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物l)的制备
将(411,58,68)-3-[(25,43)-2-甲酰[(9-叔丁氧羰基-9//-嘌呤-6-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)卩比咯 垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯 16.2g( 20mmo1 )溶于80ml二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲烷30ml ，于-50'C下滴力Blmol/L 三氯化铝的硝基甲垸溶液200ml， -3(TC搅拌4h，加入水300ml，析出固体，过滤，将滤饼溶于 600mlTHF和水50ml的混合液中，加入10M钯-炭5g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭， 滤液中加入THF150ml，分层，收集水层。再向THF中加入l(^/。氯化镁水溶液20ml，静置，分 出水层，重复操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇50ml， -l(TC搅拌lh，过滤，滤饼重结晶， 得白色晶体4.7g，收率49.6%。 分子式C2qH23N705S 分子量473.51
元素分析
实测值C, 50.43%; H,5.09%; N, 20.65%;S,6.62% 理论值C， 50.73%; H， 4.90%; N，20.71%;S,6.77%
实施例23 (4R,5S,6S)-3-f2S,4S)-2-甲酰f嘧啶-2-基)氨基卜吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-f3,2,0條-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制备
具体制备方法参考实施例22。投(4R,5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(嘧啶-2-基)氨基]-l-(叔丁氧
羰基)卩比咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯16.2g(20mmo1)。得目标产物4.3g，收率49.5%。 分子式C19H23N505S 分子量433.48
元素分析C, 52.41%; H， 5.53%; N, 16.07%;S，7.22% (计算:C, 52.64%; H, 5.35%; N，16.16%;S，7.40%
实施例24 "R,5S,6S)-3-K2S,4S>-2-甲酰K5乐咪唑-2-基)氨基1-吡咯烷-4-基1硫基 -6-(111)-1-羟乙勘-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-〖3,2，01庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制备
具体制备方法参考实施例22。投(4R，5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-叔丁氧羰基氨基-5/f-咪唑 -2-基)氨基]-1-叔丁氧羰基吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0] 庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.4g(20mmo1)。得目标产物3.6g，收率41.2%。 分子式C18H24N605S 分子量436.49 元素分析
实测值C， 49.41%; H, 5.87%; N， 19.04%;S，7.22% 理论值C， 49.53%; H， 5.54%; N，19.25%;S，7.35%
实施例25 (4仏58,68)-3-〖(28,48)-2-甲酰(1凡苯并[训1,2,31三氮唑-1-基、氨基卜吡咯烷-4-基l硫基-6-[aR)-l-羟乙勘-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-13,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制备
具体制备方法参考实施例22。投(4&58,63)-3-[(28，48)-2-甲酰[(1//-苯并[(1][1,2，3]三氮唑-1-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0〗 庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.1g(20mmo1)。得目标产物4.2g，收率44.5%。 分子式C21H24N605S 分子量472.52 元素分析
实测值C， 53.07%; H, 5.37%; N， 17.55%;S，6.83% 理论值C, 53.38%; H, 5.12%; N，17.79%;S,6.79%
实施例26 "R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰ff4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基l-吡咯烷 -4-基硫基-6-〖(仪)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)的制 备
具体制备方法参考实施例22。投(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶 -2-基)氨基]-1-(叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环
-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯16.28(2011111101)。得目标产物6.8g，收率42.9%。分子式C24H30F3N5O5S 分子量557.59
元素分析
实测值C， 51.54%; H， 5.73%;F，10.36; N, 12.31%;S，5.48% 理论值C， 51.70%; H， 5.42%;F,10.22; N，12.56%;S,5.75%
实施例27 (4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰"9-甲基-9仏嘌呤-6-基)氨基l-吡咯烷-4-基l硫基 -6-(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物6)的制备
具体制备方法参考实施例22。投(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(9-甲基-97Z-嘌呤-6-基)氨 基]-1-(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.5g(20mmo1)。得目标产物4.3g，收率43.8%。 分子式C21H25N705S 分子量487.53 元素分析
实测值C， 51.65%; H, 5.23%; N， 20.15%;S，6.430/0 理论值C, 51.73%; H， 5.17%; N，20.11%;S，6.58%
实施例28 "R,5S,6S)-3-f2S,4S)-2-甲酰〖(4-二甲胺基-咪唑-2-基)氨基l-吡咯烷-4-基l硫基 -6-(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-13,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物7)的制备
具体制备方法参考实施例22。投(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-二甲胺基-咪唑-2-基)氨 基]-1-(叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.0g(20mmo1)。得目标产物4.7g，收率50.5%。 分子式C2QH28N605S 分子量464.54 元素分析
实测值C， 51.60%; H， 6.31%; N, 18.25%;S,6.61% 理论值C, 51.71%; H， 6.08%; N，18.09%;S,6.90%)
实施例29 (4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰f(喹喔啉-6-基)氨基1-吡咯烷-4-基1硫基 -6-(111)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物8)的制备
具体制备方法参考实施例22。投(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(喹喔啉-6-基)氨基]-l-(叔丁 氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基H-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0谏-2-烯-2-羧酸对 硝基苄酯14.4g(20mmo1)。得目标产物5.0g，收率51.9%。 分子式C23H25N505S分子量483.54 元素分析
实测值C, 57.05%; H, 5.46%; N, 14.32%;S,6.51% 理论值C， 57.13%; H， 5.21%; N，14.48%;S，6.63%
实施例30 (4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰l(4,5-二氢噻唑-2-基)氨基卜吡咯垸-4-基l硫基 -6-(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-13,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物9)的制备
具体制备方法参考实施例22。投(411,53,63)-3-[(28，48)-2-甲酰[(4-叔丁氧羰基亚氨基-4,5-二氢噻唑-2-基)氨基]-l-叔丁氧羰基吡咯垸-4-萄硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双 环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15.8g(20mmo1)。得目标产物4.1g，收率44.9%。 分子式C18H23N505S2 分子量453.54 元素分析
实测值C, 47.54%; H， 5.41%; N, 15.32%;S,14.02% 理论值C， 47.67%; H， 5.11%; N，15.44%;S,14.14% 实施例31本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方 处方l:
—化合物1 9或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)
处方2:
处方3:
处方4:
共制备1000支
化合物1 9或其衍生物中的任意_一种500g(以化合物计)
共制备1000支
化合物1 9或其衍生物中的任意_一种1000g(以化合物计)
共制备1000支
化合物l 9或其衍生物中的任意-一种2000g(以化合物计)
共制备1000支
2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折 算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入 库。
实施例32本发明化合物片剂的制备 1、处方处方l:
化合物1 9或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2%HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠__
共制备 画片
处方2:
化合物1 9或其衍生物中的任意一种125g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2%HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠__
共制备 薩片
2、制备工艺将原料粉碎过IOO目筛，其余辅料分别过IOO目筛，备用；按照处方量称 取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；将化合物1 9或其衍生物、 预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2%HPMC水溶液适量，搅 拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入 硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化 验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
权利要求
1、通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其酯或盐的水合物其中，R1代表氢原子或羧基保护基；R2代表氢原子或氨基保护基；R3代表被取代基取代或未被取代的以下基团或所述取代基代表卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，被低级烷基取代的氨基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基或氰基取代或未被取代的低级烷基；R4和R5分别独立代表氢原子或低级烷基。
2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水 合物，以及其酯或盐的水合物其中，R'代表氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧 基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或 二苯基甲基；W代表氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰 基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄 氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；R3代表被取代基取代或未被取代的以下基团所述取代基代表卤素原子，羟基，羧基，氨基，被低级垸基取代的氨基，被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代或未被取代的低级烷基； W和RS分别独立代表氢原子，甲基或乙基。
3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水 合物，以及其酯或盐的水合物其中，RM戈表氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄 基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；RM戈表氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基 羰基、叔丁氧羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基；R3代表被取代基取代或未被取代的以下基团<formula>formula see original document page 3</formula>所述取代基代表氨基，被低级烷基取代的氨基，被卤素原子取代或未被取代的低级烷基； W代表氢原子； RS代表甲基。
4、如权利要求3所述的化合物，选自(411，53,63)-3-[(28,43)-2-甲酰[(9//-嘌呤-6-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)小羟乙基]-4-甲基_7-氧小氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(嘧啶-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲 基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(411，53，65)-3-[(23,48)-2-甲酰[(5//-咪唑-2-基)氨基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(l/f-苯并[d][l，2,3]三氮唑-l-基)氨基]-吡咯烷-4-基〗硫基 -6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基]-吡咯垸-4-基]硫基 -6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(9-甲基-9i7-嘌呤-6-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟 乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(4-二甲胺基-咪唑-2-基)氨基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟 乙基]-4-甲基-7-氧-l -氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(411,58，63)-3-[(28,48)-2-甲酰[(喹喔啉-6-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7_氧_1_氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，或者(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(4，5-二氢噻唑-2-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l -羟乙 基]_4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其酯或盐的水合物。
5、 权利要求1 4任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、 有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀 酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括 葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
6、 权利要求1 4任一项所述的化合物，其易水解的酯为可在生物体内水解成相应羧酸 的酯，包括低级链垸酰氧垸基酯，低级烷氧羰基氧烷基酯，内酯基酯，低级烷氧基甲基酯， 低级链烷酰基氨基甲基酯，苄基酯，氰基甲基酯。
7、 包括权利要求1 4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其 异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
8、 如权利要求7所述的药物组合物为药学上可接受的任一剂型。
9、 如权利要求7所述的药物组合物含有权利要求1 4任一项所述的化合物、其药学上 可接受的盐，其易水解的酯及其异构体、其水合物，或者其酯或盐的水合物0.05g 5g作为 必需的活性成分。
10、 权利要求1 4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构 体、其水合物，或其酯或盐的水合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(1)所示的杂环甲酰胺基取代巯基吡咯烷的培南化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其酯或盐的水合物其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
文档编号C07D477/20GK101450948SQ20081012895
公开日2009年6月10日 申请日期2008年6月20日 优先权日2007年6月22日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司