专利名称：一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法。
技术背景5-氯-7-氮杂吲哚是目前合成新型抗肿瘤新药一蛋白酶抑制剂类中常用的中 间体，WO2005095400报道的5-氯-7-氮杂吲哚的合成路线如下PdCI2/Ph3P/Cul该方法存在的不足是原料试剂价格昂贵，且反应收率低，总收率仅能达 到32%左右。发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，该方法原料易得、反应收率高、成本低。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤(1) 7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚；(2) 二氢-7-氮杂吲哚在盐酸/双氧水的作用下发生氯代反应生成二氢-5-氯-7-氮杂吲哚；(3) 二氢-5-氯-7-氮杂吲哚发生氧化脱氢反应生成5-氯-7-氮杂吲哚。 上述制备方法用化学反应方程式表示如下步骤(1)和步骤(3)可采用有机合成领域公知的任何方法进行。作为优选的实施方案，步骤(1)中所述的催化氢化反应在Raney-Ni/甲醇 体系，温度50 150"，压力1 10MPa下进行，反应时间为5 24h,其中， Raney-Ni与原料7-氮杂吲哚的质量比为1:2 20。最佳反应温度为100 120r,在压力4 6MPa下进行。步骤(2)中，二氢-7-氮杂吲哚、盐酸及双氧水的投料摩尔比优选为1:5 50:0.9 2,氯代反应的温度为0 50"。步骤(2)优选通过如下步骤完成控制温度小于20'C，将二氢-7-氮杂吲 哚溶解于浓盐酸中配成溶液，然后控制温度10 15"，缓慢滴加30%双氧水， 保温反应，至原料质量小于1%时结束反应。步骤(2)中，结束反应后，调节反应液pH大于12使二氢-5-氯-7-氮杂 吲哚固体析出，析出的固体经过滤，干燥后不需要纯化，直接应用于步骤(3) 中。步骤(3)中，氧化脱氢反应优选在二氧化锰/冰醋酸体系中进行，氧化脱 氢反应的温度为30 120r，最好在80 100X:下进行，二氢-5-氯-7-氮杂吲哚 与二氧化锰的投料质量比为1:0.5 3。由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点 本发明以7-氮杂吲哚为原料，依次经过催化氢化、氯代反应和氧化脱氢得 到5-氯-7-氮杂吲哚，催化氢化和氧化脱氢均为有机合成领域中比较成熟的反应，具有原料 易得、收率髙(大于等于60%)和成本低的优点；此外，本发明操作较简便，得到的产品 5-氯-7-氮杂吲哚纯度髙(大于等于99.5%)。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本 发明并不限于此实施例。一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，包括如下步骤 (1) 7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚IOOOL髙压釜中，抽入Raney-Ni 35Kg ,甲醇600Kg以及7-氮杂吲哚 120Kg，体系减压维持5分钟，充氢气至45atm,缓慢升温至IIOX:反应，维 持50atm/110t:，反应20h, HPLC监测控制原料<1%;冷却，氮气置换，压 出反应液，静置，上层清液(Raney-Ni套用一次)加硅藻土过滤；滤液减压浓縮至干(回收甲醇)，得粗产品120Kg(98.3%),粗产品可直接投入氯代反 应。粗产品重结晶，得产品107Kg即为二氢-7-氮杂吲哚，计算收率89.2%, 纯度99.61%。(2) 二氢-7-氮杂吲哚在盐酸/双氧水的作用下发生氯代反应生成二氢-5-氯-7-氮杂哼l哚控制温度在20"C以下，将二氢-7-氮杂吲哚120Kg溶解于浓盐酸1000Kg 中配成溶液。控制温度10 15'C,缓慢滴加30%双氧水120Kg;加完继续反 应5小时，HPLC监测控制原料<1%。向反应液中，加入20 L 10 %亚硫酸钠， 搅拌半小时后，盐水冷却，控制温度在25'C以下，以5N氢氧化钠调节pH>12; 过滤(离心)，水洗，离心0.5小时，干燥，得产品130 Kg即为二氢-5-氯-7-氮杂吲哚，计算收率86%。(3) 二氢-5-氯-7-氮杂吲哚发生氧化脱氢反应生成5-氯-7-氮杂吲哚。 向往反应釜中，加入130Kg 二氢-5-氯-7-氮杂吲哚、78Kg活性二氧化锰以及1300Kg冰醋酸，控制温度90±5匸，反应2小时，HPLC监测二氢-5-氯-7-氮杂吲哚< 1%,结束反应。将反应液冷却至约20'C，过滤(除去醋酸锰)，滤饼以冰醋酸(300Kg) 洗涤；滤液控制温度在60'C以下，减压浓縮至约400Kg;加500Kg水，控制 温度15t:左右，过滤，500Kg水洗，抽干，离心0.5小时，得粗品130Kg。重结晶所得粗品中加1300Kg甲苯，加热回流0.5小时，冷至80'C,加 13Kg活性炭脱色，回流0.5小时，冷却至80X:压滤，200Kg热甲苯洗涤，滤 液浓縮至约450L,冷却析出固体，过滤得产品100Kg即为目标产品5-氯-7-氮杂吲哚，计算收率77%，纯度99.5%。
权利要求
1、一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤(1)7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚；(2)所述二氢-7-氮杂吲哚在盐酸/双氧水的作用下发生氯代反应生成二氢-5-氯-7-氮杂吲哚；(3)所述的二氢-5-氯-7-氮杂吲哚发生氧化脱氢反应生成所述的5-氯-7-氮杂吲哚。
2、 根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于 步骤(1)中，所述的催化氢化反应在Raney-Ni/甲醇体系，温度50 150", 压力1 10MPa下进行，反应时间为5 24h,其中，Raney-Ni与原料7-氮杂 吲哚的质量比为1:2 20。
3、 根据权利要求2所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于 步骤(1)中，催化氢化反应在温度100 120'C,压力4 6MPa下进行。
4、 根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于 步骤(2)中，二氢-7-氮杂吲哚、盐酸及双氧水的投料摩尔比为l:5 50:0.9 2，氯代反应的温度为0 50'C。
5、 根据权利要求4所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于 步骤(2)具体步骤为控制温度小于20'C，将二氢-7-氮杂吲哚溶解于浓盐酸 中配成溶液，然后控制温度10 15'C，缓慢滴加30%双氧水，保温反应，至 原料质量小于1%时结束反应。
6、 根据权利要求5所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于 步骤(2)中，结束反应后，调节反应液pH大于12使二氢-5-氯-7-氮杂吲哚 固体析出，析出的固体经过滤，干燥后直接应用于步骤(3)中。
7、 根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于 步骤(3)中，氧化脱氢反应在二氧化锰/冰醋酸体系中进行，氧化脱氢反应的 温度为30 120r, 二氢-5-氯-7-氮杂吲哚与二氧化锰的投料质量比为1:0.5 3c
8、 根据权利要求7所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于 步骤(3)中，氧化脱氢反应在80 100'C下进行。
全文摘要
本发明涉及一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤(1)7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚；(2)二氢-7-氮杂吲哚在盐酸/双氧水的作用下发生氯代反应生成二氢-5-氯-7-氮杂吲哚；(3)二氢-5-氯-7-氮杂吲哚发生氧化脱氢反应生成5-氯-7-氮杂吲哚。本发明工艺路线设计合理，原料易得，收率高且成本低。
文档编号C07D471/00GK101402635SQ200810136270
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月20日 优先权日2008年11月20日
发明者林志刚, 彤 蔡 申请人:雅本化学(苏州)有限公司