专利名称：一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法
技术领域：
本发明属于医药中间体领域，涉及一种头孢菌素类抗生素中间体的合成方法，具体 涉及氨噻肟酸酰氯酸盐及一锅法制备方法。
背景技术：
氨噻肟酸酰氯酸盐是一种结构简单的稳定的晶态化合物，是一种重要的医药中间体， 尤其是应用于盐酸头孢吡肟头孢菌素类抗生素侧链的重要酰化剂，因为使用简单而无毒 的氯离子作为离去基团，在盐酸头孢吡肟的合成工艺中得到越来越广泛的使用。
捷克专利CZ238950和美国专利USP4203899公开了一种制备氨噻肟酸酰氯盐酸盐的 方法，该方法是以氨噻肟酸为原料，用五氯化磷为氯酰化剂经两步反应制备了氨噻肟酸 酰氯盐酸盐。但该工艺制备的氨噻肟酸酰氯盐酸盐不但颜色黄，并且在产品中都含有较 大比例的反式异构体，从而使合成出的头孢吡肟同时也含有比较多的反式异构体。
美国专利USP5698703公开了一种制备氨噻肟酸酰氯盐酸盐的方法，该方法首先在室 温下以氨噻肟酸为原料，通入HC1气体，制备氨噻肟酸盐酸盐；然后利用草酰氯与N，N-二甲基甲酰胺的混合物作为氯酰化剂，与氨噻肟酸盐酸盐反应制备了氨噻肟酸酰氯盐酸 盐。该工艺操作步骤多，设备投资大，中间产物氨噻肟酸盐酸盐需经分离，从而降低了 产品的收率，而且在工艺操作过程中使三废的处理难度加大。
5)77t力e"c Co顺"73J'ca"o/^， 1993， 23(18)， 2617 2622页报道了以氨噻躬酸为原 料，通入HC1气体，利用草酰氯与N，N-二甲基甲酰胺的混合物为氯酰化剂反应制备了氨 噻肟酸酰氯盐酸盐。但在该方法中需使用高压设备，反应条件较为苛刻。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种所需设备要求相对较低，工艺污染小，产品 收率高，易提纯的一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法。
本发明是一种一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法，其特征在于包括如下步骤-在有机溶剂存在下，将1. Omol的氨噻肟酸降温至一5。C 室温，在1 3h内通入
1. 5 2. 5mo1的卣化氢气体，反应体系在此条件下继续反应0. 5 3. 0h后，降温至一30 一15'C，在此温度下加入1.0 1.5mo1的氯酰化剂混合液，继续反应1.5 4.0h制备氨 噻肟酸酰氯酸盐。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈等有 机溶剂中的一种或几种；有机溶剂与氨噻肟酸的质量比为2 10:1。
所述的氯酰化剂是在相同的有机溶剂(与上述制备氨噻肟酸酰氯酸盐的有机溶剂相 同)中由氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷与N,N-二甲基甲酰胺在-10 6(TC制得的；氯化 亚砜、草酰氯或五氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.01 1. 10;有机溶剂与氯 酰化剂的质量比为2 8:1。氯酰化剂混合液是该有机溶剂与氯酰化剂的混合液。
以下为本发明典型的化学方程式
dJLa + H""^一n(^:3——^ [(ch3)2nchci]+ci-+so2
n^OCH3 n^OCH3
…JN""T^St。h HC1, 》N^r^iTOH [(ch3)2nchci〗+ci-
,乂J J — h"JT， -g ,HC|
本发明是利用氨噻肟酸与卤化氢气体进行反应合成氨噻肟酸酸盐，加入氯酰化剂制 备氨噻肟酸酰氯酸盐。相对于现有技术，本发明具有如下有益效果
1. 此一锅法工艺不需要分离中间产物氨噻肟酸酸盐，具有操作步骤少，产品收率高， 纯度好，易提纯的特点；
2. 整个工艺污染小，有利于治理"三废"，容易实现工业化生产。
图1为实施例1氨噻肟酸酰氯盐酸盐的工艺流程图。
具体实施例方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保 护的范围并不局限于实施例表示的范围。图1流程图中的原料是按照实施例1的原料标 注的，其它实施例按此流程图对应改变原料即可。
实施例l氨噻肟酸酰氯盐酸盐的制备
在1000L的反应釜Rl中加入660Kg的二氯甲垸，开启搅拌，加入82. 5Kg(0. 41Kmol) 的氨噻肟酸(AT)。将反应釜R1降温至一4^^—2°C,在lh内通入29.9Kg (0.82Kmol)
的HC1气体，反应体系在此条件下继续反应1.5h后，降温至-28 -25°C。同时开启 300L的反应釜R2，依次加入200Kg的二氯甲烷和30.6Kg (0.42Kmo1)的DMF，降温至5 °C。在100L的高位槽V1中，加入50Kg的二氯甲垸和48.8Kg (0.41Kmo1)的氯化亚砜 的混合溶液。保持反应釜R2温度5°C，在0.5h内滴加高位槽Vl中的混合溶液。滴加完 毕后，降温至-28 -25°C。将反应釜R2中的反应混合物放入到反应釜R1中，保持反 应釜中的温度在-28 -25°C，继续反应2.5h。反应结束后，反应体系经离心机M1甩 滤，依次用-15°C的75Kg二氯甲垸和200Kg石油醚洗涤。滤饼进行真空干燥，得89. 3Kg 氨噻肟酸酰氯盐酸盐，产率85.1%。
实施例2氨噻肟酸酰氯盐酸盐的制备
在1000L的反应釜R1中加入165Kg的甲苯，开启搅拌，加入82.5Kg (0.41Kmo1) 的氨噻肟酸。将反应釜R1降温至-5°C，在lh内通入22.4Kg (0.62Kmo1)的HC1气体， 反应体系在此条件下继续反应3.0h后，降温至-30°C。同时开启300L的反应釜R2，依 次加入250Kg的甲苯和30.2Kg (0.42Kmo1)的DMF，降温至0 2°C。在100L的高位槽 VI中，加入100Kg的甲苯和52. 1Kg的草酰氯(0.41Kmo1)的混合溶液。保持反应釜R2 温度-10°C，在0.5h内滴加高位槽V1中的混合溶液。滴加完毕后，降温至-30°C。将反 应釜R2中的反应混合物放入到反应釜R1中，保持反应釜中的温度在-30'C，继续反应 4.0h。反应结束后，反应体系经离心机M1甩滤，依次用-15°C的75Kg甲苯和200Kg石 油醚洗涤。滤饼进行真空干燥，得77.4Kg氨噻肟酸酰氯盐酸盐，产率73.8%。
实施例3氨噻肟酸酰氯氢溴酸盐的制备
在1000L的反应釜Rl中加入825Kg的氯仿，开启搅拌，加入82. 5Kg (0.41Kmo1) 的氨噻肟酸。将反应釜R1降温至室温，在3h内通入80.9Kg (l.OKmol)的HBr气体， 反应体系在此条件下继续反应0.5h后，降温至-15°C。同时开启300L的反应釜R2，依 次加入200Kg的氯仿和46. 0Kg (0. 63Kmo1)的DMF，降温至0 2°C。在100L的高位槽 VI中，加入50Kg的氯仿和128. 9Kg (0.62Kmo1)五氯化磷的混合溶液。将反应釜R2温 度升至60'C，在0.5h内滴加高位槽Vl中的混合溶液。滴加完毕后，降温至-15°C。将 反应釜R2中的反应混合物放入到反应釜R1中，保持反应釜中的温度在-15°C:，继续反应 1.5h。反应结束后，反应体系经离心机M1甩滤，依次用-15°C的75Kg二氯甲烷和200Kg 石油醚洗涤。滤饼进行真空干燥，得79.2Kg氨噻肟酸酰氯氢溴酸盐，产率64.3%。
实施例4氨噻肟酸酰氯盐酸盐的制备
在1000L的反应釜Rl中加入660Kg的二氯甲垸，开启搅拌，加入82. 5Kg(0. 41Kmo1) 的氨噻肟酸。将反应釜Rl降温至-3'C，在lh内通入29. 9Kg (0. 82Kmo1)的HC1气体， 反应体系在此条件下继续反应1.5h后，降温至一25'C。同时开启300L的反应釜R2，依 次加入400Kg的二氯甲垸和32. 9Kg (0. 45Kmo1)的DMF，降温至0'C 。在100L的高位槽 VI中，加入125Kg的二氯甲垸和48.服g (0.41Kmo1)的氯化亚砜的混合溶液。保持反应 釜R2温度(TC，在0.5h内滴加高位槽V1中的混合溶液。滴加完毕后，降温至一25'C。 将反应釜R2中的反应混合物放入到反应釜R1中，保持反应釜中的温度在一25'C，继续 反应3.0h。反应结束后，反应体系经离心机M1甩滤，依次用一15。C的75Kg二氯甲烷和 200Kg石油醚洗涤。滤饼进行真空干燥，得85.4Kg氨噻肟酸酰氯盐酸盐，产率81.4%。
权利要求
1、一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法，其特征在于包括如下步骤在有机溶剂存在下，将1.0mol的氨噻肟酸降温至-5℃～室温，在1～3h内通入1.5～2.5mol的卤化氢气体，反应体系在此条件下继续反应0.5～3.0h后，降温至-30～-15℃，在此温度下加入1.0～1.5mol的氯酰化剂混合液，继续反应1.5～4.0h制备氨噻肟酸酰氯酸盐。
2、 根据权利要求1所述的一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法，其特征在于所述氨 噻肟酸酰氯酸盐具有下面的结构式其中X为Cl或Br。
3、 根据权利要求1所述的一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法，其特征在于所述的 卤化氢气体为氯化氢或溴化氢气体。
4、 根据权利要求1所述的一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法，其特征在于所述的 有机溶剂选自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈等有机溶剂中的 一种或几种。
5、 根据权利要求1所述的一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法，其特征在于所述的 有机溶剂与氨噻肟酸的质量比为2 10:1。
6、 根据权利要求1所述的一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法，其特征在于所述的 氯酰化剂是在相同的有机溶剂中由氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷与N, N-二甲基甲酰胺在 -10 60'C制得的，氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为 1:1. 01 1. 10，有机溶剂与氯酰化剂的质量比为2 8:1。
全文摘要
本发明公开了一种用于医药的中间体——氨噻肟酸酰氯酸盐的一锅法制备工艺。该方法是在有机溶剂存在下，将1.0mol的氨噻肟酸降温至-5℃～室温，在1～3h内通入1.5～2.5mol的卤化氢气体，反应体系在此条件下继续反应0.5～3.0h后，降温至-30～-15℃。在此温度下加入1.0～1.5mol的在有机溶剂中由氯化亚砜、草酰氯或五氯化磷与N，N-二甲基甲酰胺制得的氯酰化剂混合液，继续反应1.5～4.0h制备氨噻肟酸酰氯酸盐。此一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐制备工艺具有操作步骤少，产品收率高，纯度好，易提纯的特点；整个工艺污染小，有利于治理“三废”，容易实现工业化生产。
文档编号C07D277/40GK101362734SQ20081014023
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月16日 优先权日2008年9月16日
发明者刚 刘, 刘承平, 鹏 尹, 赵叶青 申请人:山东金城医药化工股份有限公司