专利名称：(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，特别是涉及一种光学纯(S) -3-羟基4-丁内酯与(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法。 ，
背景技术：
(S) -3-羟基-Y-丁内酯是一种重要的有机合成中间体和手性源化合物，它是合成神经
调节剂(R) -Y-氨基-e-羟基丁酸的关键中间体，也是制备降血脂药物阿托伐他汀、神经介
质L-肉碱、HIV蛋白酶抑制剂氨普那韦和抗癌药物aplysistain的关键中间体，由它合成的(S) _3-羟基-4-溴丁酸为潜在的安定剂。
(S) -3-羟基4-丁内酯的合成方法主要有 1、以苹果酸为原料，[Chem. Lett., 1389-1392 (1984)]将苹果酸转化为苹果酸二甲酯或二乙 酯，采用金属硼化合物还原，再经酸催化合成(S) -3-羟基-￥-丁内酯，但这种方法存在不 可避免过度还原产物，且硼垸有毒，价格昂贵不宜操作。
OH OH OH
w _ NaBH4 _
人，COOH S0CI2 yCOOCH3——yCOOCH3
HOOC
MeOH
2、以麦芽糖[US6， 713， 290A]为原料经氧化、酸催化后合成(S) -3-羟基4-丁内酯，但是 这种方法反应混合物成分相当复杂，要从复杂的成分中分离出所需的内酯较为困难导致得到 的内酯含量低。
(S) -3-羟基四氢呋喃也是一种重要的有机合成中间体和手性源化合物。 (S) -3-羟基四氢呋喃是抗艾滋药物Amprenavir和Fosamprenavir的关键中间体，目前 报道较多的主要有两种合成路线
1、 以L-苹果酸为原料[J. Org. Chem. 1983， 48:2767-2769]，酯化后以四氢铝锂为还原剂进行 还原，再经环合反应合成(S) -3-羟基四氢呋喃，但是该路线采用了易燃易爆、不易保存、 价格昂贵的四氢铝锂，对工业生产不利。
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2、 以(S) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料[1^6， 359， 155]，经还原、脱氯化氢合成(S) -3-羟基四氢呋喃。该路线由于受原料的限制光学纯度不高同时产品提纯较为困难。
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发明内容
本发明的目的在于克服现有技术屮的不足，提供一种成本降低，提高效益，适合工业化 生产的(S) -3-羟基-Y-丁内酯和(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法。
本发明的技术方案概述如下
(S) -3-羟基-￥-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步挺
(1) 将L-苹果酸加入甲醇或乙醇中，加入无机酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1~3小 时，减压蒸千甲醇或乙醇，补加甲醇或乙醇和二氯亚砜加热回流1~2小时，调节pH至6 8， 过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯； .
(2) 将所述L-苹果酸酯与四氢呋喃混合，加入还原剂金属硼氢化物、催化剂Lewis进行还 原反应，检测原料消失即停止反应，蒸除溶剂，加入水，过滤除去固体，滤液过电渗析，分 别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液；
(3) 将所述(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇， 在对甲苯磺酸的催化下在14(TC 20(TC环合合成(S) -3-羟基四氢呋喃；将所述(S) -3、 4 一二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为0.5 3.0，回流1 3小时，蒸除水，用乙酸 乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到(S) -3-羟基-Y-丁 内酯。
步骤(1)优选的是将l质量份的L-苹果酸加入3 6质量份的甲醇或乙醇中，加入L-苹果酸的醇溶液的体积0.8 %~8%的浓盐酸或浓硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流3小 时，减压蒸千甲醇或乙醇，补加相当所述L-苹果酸2~4质量倍的甲醇或乙醇得到混合液， 再加入相当所述混合液的体积2% 10%的二氯亚砜，加热回流1~2小时，用氢氧化钠水溶液 或碳酸钠水溶液调节pH至6-8，过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯。
步骤(2)优选的是按摩尔比为i : io~20 : i.i~i.8 : o.8 i.i的比例将L-苹果酸酯加入
四氢呋喃中，加入还原剂金属硼氢化物、催化剂Lewis,在10 5(TC进行还原反应，TLC检 测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物8.0-15.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固 体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水 溶液；
步骤(3)优选的是将所述(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体 (S) -1， 2， 4-丁三醇，向所述液体(S) -1， 2， 4-丁三醇中加入所述液体(S) -1， 2， 4-丁三醇质量的3%~6%的催化剂对甲苯磺酸，在150 190。C环合合成(S) -3-羟基四氢呋喃， 将所述(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液或硫酸水溶液调节pH为0.5 1.5，回 流1 2小时，蒸除水，用18-22体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸 去溶剂，减压精馏得到(S) -3-羟基-Y-丁内酯。 金属硼氢化物可以选硼氢化钾或硼氢化钠。
本发明以廉价的L-苹果酸为原料，生产出(S) -3-羟基-^-丁内酯和(S) -3-羟基四氢 呋喃，避免了现有技术中为防止过度还原反应而对操作的严格调控，降低了生产成本，可用 于大规模工业生产，本发明的生产过程中，先用无机酸为催化剂，再用二氯亚砜为催化剂， 极大的减少了二氯亚砜的用量，减少了由于废酸气体排出而造成的对环境的污染。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一歩的说明。 实施例1
制备L-苹果酸二甲酯，取50gL-苹果酸(0.373mol)溶于210ml甲醇中，加入3g浓硫 酸，升温回流3小时，减压蒸干甲醇，再加入160ml甲醇和10ml二氯亚砜，升温回流2小 时，用氢氧化钠水溶液调节pl^6.5，过滤减压蒸干甲醇，得到淡黄色液体59.7g，产率98.7%。 实施例2
制备L-苹果酸二乙酯，取50gL-苹果酸(0.373mol)溶于250ml乙醇中，加入3g浓硫 酸，升温回流3小时，减压蒸干溶剂，再加入180ml乙醇和12ml二氯亚砜，升温回流2小 时，用氢氧化钠水溶液调节pH:6.5，过滤减压蒸干乙醇，得到淡黄色液体68.9g，产率97.3%。 实施例3
制备(S) -3-羟基-Y-丁内酯和(S) -3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79 g (0.32mol)无水氯化锌、25.1g( 0.46mol)硼氢化钾、50g (0.31mol) L-苹果酸二甲酯， 15。C搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌，过滤 除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4一二羟基丁 酸钠水溶液；
将(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇，加 入对甲苯磺酸0.5g (2.9mmo1)，加热升温至175"C，减压精熘，得到9.8g (S) -3-羟基四氢 呋喃，收率36.2%;
将(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为1.0，回流2小时后蒸除水， 用20体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到19.3g (S) -3-羟基-Y-丁内酯，收率61.2%。
两歩总收率97.4%。 实施例4
制备(S) -3-羟基4-丁内酯和(S) -3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79 g (0J2mo1)无水氯化锌、25.1g ( 0.46mol )硼氢化钾、50g (0.31mol) L-苹果酸二甲 酯，45'C搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌， 过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4—二羟 基丁酸钠水溶液。
将(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇，加入 对甲苯磺酸0.8 g (4.6mmo1)，加热升温至175°C，减压精馏，得到20.7g (S) -3-羟基四氢 呋喃，收率76.2%。 '
(S)-3、 4一二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为1.5,回流3小时后蒸除水，用 20体积倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，^减压蒸去溶剂得到6.87g (S) -3-羟基-Y-丁内酯，收率21.8%。
两歩总收率98.0%。 实施例5
制备(S) -3-羟基-Y-丁内酯和(S) -3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79 g (0.32mol)无水氯化锌、25.lg ( 0.46mol )硼氢化钾、58,9g (OJlmol) L-苹果酸二 乙酯，l(TC搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌， 过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4—二羟 基丁酸钠水溶液。
将(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇，加入 对甲苯磺酸0.43 g (2.5mmo1)，加热升温至175。C,减压精馏，得到6.7g (S) -3-羟基四氢 呋喃，收率24.6%。 ，
(S)-3、 4一二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为0.5，回流2小时后蒸除水，用 20倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到23.1g (S) -3-羟基-^-丁内酯，收率73.1%。
两步总收率97.7%。 实施例6
制备(S) -3-羟基-￥-丁内酯和(S) -3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79 g (0.32mol)无水氯化锌、25.1g ( 0.46mol )硼氢化钾、58.9g (0.31mol) L-苹果酸二 甲酯，4(TC搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌， 过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4一二羟 基丁酸钠水溶液。
将(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇，加 入对甲苯磺酸0.8 g (4.6mrno1)，加热升温至170°C，减压精馏，得到18.8g (S) -3-羟基四 氢呋喃，收率69.2%。
(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为0.5 1.5，回流2 3小时后蒸除 水，用20倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到9.02g (S) -3-羟 基陽Y-丁内酯，收率29.1%。
两步总收率98.3%。 实施例7
(S) -3-羟基4-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤 (1 )将1质量份的L-苹果酸加入6质量份的甲醇中，加入L-苹果酸醇溶液的体积0.8 %的 浓盐酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1小时，减压蒸干甲醇，补加相当所述L-苹果酸2 质量倍的甲醇得到混合液，再加入相当混合液的体积6%的二氯亚砜，加热回流2小时，用 氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，过滤，减压蒸干甲醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2) 按摩尔比为l : io : 1.5: i.o的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钾、
无水氯化锂，在l(TC进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残 留物12.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三 醇水溶液和(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液；
(3) 将所述(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇， 加入所述液体(S) -1， 2， 4-丁三醇质量的3%的催化剂对甲苯磺酸，在150'C环合合成(S)
-3-羟基四氢呋喃；将所述(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为3.0， 回流1小时，蒸除水，用20体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去 溶剂得到(S) -3-羟基-Y-丁内酯。 实施例8
(S) -3-羟基4-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤
(1) 将1质量份的L-苹果酸加入3质量份的甲醇中，加入L-苹果酸的醇溶液体积8%的浓 盐酸为催化剂，升温使固体溶解并回流2小时，减压蒸干甲醇，补加相当L-苹果酸3质量 倍的甲醇得到混合液，再加入相当混合液的体积2%的二氯亚砜，加热回流l小时.，用碳酸 钠水溶液调节pH至7，过滤，减压蒸干甲醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2) 按摩尔比为l : 20 : i.i : i.o的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钠、，
无水三氯化铝，在5(TC进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入 残留物10.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4一二轻基丁酸钠水溶液；
(3) 将所述(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇， 加及所述液体(S) -1， 2， 4-丁三醇质量的6%的催化剂对甲苯磺酸，在190'C环合合成(S) -3-羟基四氢味喃；将所述(S) -3、 4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为3.0， 回流3小时，蒸除水，用20体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去 溶剂得到(S) -3-羟基-丫-丁内酯。
实施例9
(S) -3-羟基-Y-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤 (1 )将1质量份的L-苹果酸加入3质量份的乙醇中，加入L-苹果酸的醇溶液的体积0.8 %的浓硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流3小时，减压蒸干乙醇，补加相当L-苹果酸2 质量倍的乙醇得到混合液，再加入相当混合液的体积10%的二氯亚砜，加热回流2小时，用 氢氧化钠水溶液调节pH至8，过滤，减压蒸干乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2)按摩尔比为l : 15 : 1.8 : 0.8的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钾、
无水氯化锌，在3(TC进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残 留物15.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三 醇水溶液和(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液；
(3)将所述(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1, 2， 4-丁三醇， 加入所述液体(S) -1， 2， 4-丁三醇质量的4%的催化剂对甲苯磺酸，在16(TC环合合成(S) -3-羟基四氢呋喃；将所述(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为1.5， 回流2小时，蒸除水，用22体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去 溶剂得到(S) -3-羟基々-丁内酯。 实施例10
(S) -3-羟基-丫-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤 (1)将1质量份的L-苹果酸加入6质量份的乙醇中，加入L-苹果酸的醇溶液体积8%的浓 硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1小时，减压蒸干乙醇，补加相当L-苹果酸4质量
倍的乙醇得到混合液，再加入相当混合液的体积5%的二氯亚砜，加热回流l小时，用碳酸 钠水溶液调节pH至6，过滤，减压蒸干乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2) 按摩尔比为i : 14 : 1.6 : i.i的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钠、
无水氯化锂，在4(TC进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残 留物8.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三 醇水溶液和(S) -3、 4一二羟基丁酸钠水溶液；
(3) 将所述(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S) -1， 2， 4-丁三醇， 加入所述液体(S) -1， 2， 4-丁三醇质量的5%的催化剂对甲苯磺酸，在19(TC环合合成(S) -3-羟基四氢呋喃；将所述(S) -3、 4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为0.5， 回流3小时，蒸除水，用18体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去 溶剂得到(S) -3-羟基4-丁内酯。
本发明的合成路线如下
权利要求
1.(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，其特征是包括如下步骤(1)将L-苹果酸加入甲醇或乙醇中，加入无机酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1～3小时，减压蒸干甲醇或乙醇，补加甲醇或乙醇和二氯亚砜加热回流1～2小时，调节pH至6～8，过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；(2)将所述L-苹果酸酯与四氢呋喃混合，加入还原剂金属硼氢化物、催化剂Lewis进行还原反应，检测原料消失即停止反应，蒸除溶剂，加入水，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；(3)将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，在对甲苯磺酸的催化下在150℃～200℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将所述(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为0.5～3.0，回流1～3小时，蒸除水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
2. 根据权利要求1所述的(S) -3-羟基-Y-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法， 其特征是所述步骤(1)为将l质量份的L-苹果酸加入3 6质量份的甲醇或乙醇中，加入 L-苹果酸的醇溶液的体积0.8 %~8%的浓盐酸或浓硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流3 小时，减压蒸干甲醇或乙醇，补加相当所述L-苹果酸2 4质量倍的甲醇或乙醇得到混合液， 再加入相当所述混合液的体积2%~10%的二氯亚砜，加热回流1~2小时，用氢氧化钠水溶液 或碳酸钠水溶液调节pH至6 8，过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯。
3.根据权利要求l所述的(S) -3-羟基-^-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法，其特征是所述步骤(2)为按摩尔比为i : io~20 : i.i i.8: o.8~i.i的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入还原剂金属硼氢化物、催化剂Lewis,在10 50。C进行还原反应，TLC 检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物8.0 15.0质量倍的水，搅拌，过滤除去 固体，滤液过电渗析，分别得到(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液和(S) -3、 4一二羟基丁酸钠 水溶液。
4. 根据权利要求1所述的(S) -3-羟基4-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产方法， 其特征是所述步骤(3)为将所述(S) -1， 2， 4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液 体(S) -1， 2， 4-丁三醇，向所述液体(S) -1， 2， 4-丁三醇中加入所述液体(S) -1, 2， 4-丁三醇质量的3%~6%的催化剂对甲苯磺酸，在160 19(TC环合合成(S) -3-羟基四氢呋喃， 将所述(S) -3、 4—二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液或硫酸水溶液调节pH为0.5 L5，回 流1 2小时，蒸除水，用18-22体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸 去溶剂，减压精馏得到(S) -3-羟基4-丁内酯。
5. 根据权利要求1或3所述的(S) -3-羟基-^-丁内酯、(S) -3-羟基四氢呋喃联合生产 方法，其特征是所述金属硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。
全文摘要
本发明公开了(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，步骤为(1)将L-苹果酸加入甲醇中，加无机酸催化，使固体溶解并回流，减压蒸干，补加甲醇和二氯亚砜加热回流，得L-苹果酸酯；(2)将L-苹果酸酯与四氢呋喃混合，加还原剂、催化剂反应分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4-二羟基丁酸钠水溶液；(3)将(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水，催化环合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将(S)-3、4-二羟基丁酸钠水溶液调pH，回流，蒸除水，用乙酸乙酯萃取，得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。本发明的方法原料廉价，减少二氯亚砜用量，对环境污染减小。
文档编号C07D307/20GK101367780SQ20081015134
公开日2009年2月18日 申请日期2008年9月17日 优先权日2008年9月17日
发明者万屹东, 华文松, 汤玉亮, 芮新生, 顾松林 申请人:常茂生物化学工程股份有限公司