2-(4-取代苯基-1,2,3-噻二唑-5-巯基)-n-取代苯基乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用的制作方法

专利名称：：2-(4-取代苯基-1,2,3-噻二唑-5-巯基)-n-取代苯基乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及2-(4-取代苯基-1,2，3-噻二唑-5-巯基)-,取代苯基乙酰胺类衍生物、制备方法与作为HIV-1非核苷类抑制剂的应用，属于抗HIV药物
技术领域：
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背景技术：
：人免疫缺陷病毒l型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然HAART的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶在病毒整个生命周期中起着关键作用，革巴向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。参见《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12。含N、S原子的五元杂环化合物具有广泛的抗HIV活性，它们在HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、Rev抑制剂等的研究中发挥重要作用。它们广泛应用于新型抗HIV先导化合物的发现及结构优化，一是作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求，二是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性。药物之所以依赖于杂环是因为杂环较脂肪或芳香化合物在体内更不易代谢分解，且与其具有更好的生物相容性。三唑及四唑巯乙酰胺类化合物是最近通过高通量筛选得到的一类新型、广谱高效的非核苷类HIV-l逆转录酶抑制剂，其先导化合物分别为A和B，结构及活性如下图所示。对该类结构骨架的抑制剂构效关系分析发现三唑或四唑杂环为维持分子的活性构象所必需，"S-CH2-C0-NH"链使分子具有一定的柔韧性，灵活调节在结合位点的构象；与五元杂环直接相连的苯环及与酰胺键相连的苯环上的取代基的种类及位置对活性有较大影响，参考①.王等，新型HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂巯基三唑衍生物的合计及活性评价，生物有机及药物化学快报，2006，16(16):4174-7.②.莫瑞哥里拉等，四唑巯乙酰胺衍生物具有抗野生型HIV逆转录酶及K103N突变株活性的非核苷类抑制剂，生物有机及药物化学快报，2006，16(10):2748-52.(①.WangZ,WuB,KuhenKL,BursulayaB,NguyenTN,NguyenDG,HeY.SynthesisandbiologicalevaluationsofsulfanyltriazolesasnovelHIV-1non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors.iWedC/zem2006,16(16):4174-7.②.MuragliaE,KinzelOD,LauferR,MillerMD,MoyerG,MunshiV，OrvietoF，PalumbiMC,PescatoreG,RowleyM,WilliamsPD,SummaV.Tetrazolethioacetanilides:potentnon-nucleosideinhibitorsofWTHIVreversetranscriptaseanditsK103Nmutant.S/oorgAfec/C/zew2006,16(10):2748-52.)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>虽然三唑及四唑巯乙酰胺类化合物对野生型及耐药毒株均具有较高的活性，但是它们仍具有体内代谢不稳定等缺点。因此，以该类骨架化合物为模板，利用构效关系的有效信息，进行广泛的结构修饰，对发现广谱高效、生物利用度好具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重大意义。
发明内容本发明提供了2-(4-取代苯基-1,2，3-噻二唑-5-巯基)-/^取代苯基乙酰胺类衍生物及其制备方法，本发明还提供了2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-f取代苯基乙酰胺类衍生物的活性筛选结果及其应用。本发明的技术方案如下1.2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-,取代苯基乙酰胺类衍生物本发明以三唑及四唑巯乙酰胺类化合物为先导化合物，根据生物电子等排体药物设计原理，用1，2，3-噻二唑杂环代替先导化合物中的三唑环或四唑环，同时在与1,2，3-噻二唑相连芳基为苯基、对甲氧基苯基、2，4-二氟苯基以及2，4-二氯苯基的情况下，在与酰胺相连的苯环上引入不同的取代基以考査其对HIV的抑制活性，由此设计合成了一系列新型2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-f取代苯基乙酰胺类衍生物，结构通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R'为H、F或Cl，W为H、F、Cl或0CH3，X为F、Cl、Br或N02，Y为H、CH3、C00CH:或C00C2H5。2.2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-JV-取代苯基乙酰胺类衍生物的合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>上述反应式中R'为H、F或C1，W为H、F、C1或0CH3，X为F、Cl、Br或N02，Y为H、CH3、C00CH^C00C2H5o试剂(i)Br2,A1C13;(ii)AlCl3，C1CH2C0C1,DCM;(iii)Na2C03,HSCH2C02Et,EtOH，rt;(iv)p-tosylhydrazine,toluene,reflux;(v)excessSOCl2;(vi)KOH-EtOH-H20,50-70°C;(vii)PC15,aniline,DCM,rt，1-2h。3.中间体2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6)的制备方法以苯乙酮(la)或取代苯(lb-Id)为原料，分别经卤代反应或付克反应得到2-卤代取代苯乙酮(2);将巯基乙酸乙酯溶于100mlEtOH，加入Na2C03搅拌2h;然后加入2-卤代取代苯乙酮(2);继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，水洗，干燥，浓縮得油状物3，将3溶于甲苯，加入对甲苯磺酰肼，加热回流，减压蒸除溶剂，EtOH重结晶或快速住分离得4;将4溶于二氯甲烷中，冰浴搅拌下，缓慢滴加SOCl2，滴加过程中，反应液逐渐变成红褐色；撤去冰浴后继续搅拌；减压蒸除溶剂，得红褐色油状物，加入二氯甲烷，5。/。NaOH水溶液洗至中性，有机层干燥，浓縮，得到5的粗品；将本批粗品用EtOH溶解，加入KOH水溶液，50-7(TC下搅拌，TLC检测水解完全；减压蒸干，加入水，二氯甲烷洗，水相用HCI调pIK5，析出大量红褐色固体，抽滤，干燥得中间体2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6)粗品，纯度足以进行下一歩反应，不必纯化。4.2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-7V-取代苯基乙酰胺类衍生物(7)的制备方法利用上述中间体2-(4-取代苯基-1,2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6)，通过与各种取代苯胺的酰化反应，然后经柱层析分离纯化得到2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-W-取代苯基乙酰胺类衍生物，具体步骤如下将中间体2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6)溶于无水乙醚，加入PCl5，室温搅拌；减压蒸除溶剂，得到黄色或红褐色油状物，用少量二氯甲烷溶解；将该溶液缓慢滴加到冰浴搅拌下的含有取代苯胺及三乙胺的二氯甲烷溶液中；撤去冰浴，室温搅拌至反应完全；水洗反应液，有机层干燥浓縮；快速柱层析，洗脱物浓縮，重结晶得目标化合物(7)。上述的各种取代苯胺是邻氯苯胺、邻硝基苯胺、邻氟苯胺、邻溴苯胺、邻溴对甲基苯胺、邻溴对乙氧羰基苯胺或邻溴对甲氧羰基苯胺。5.目标化合物的抗HIV-1活性和毒性实验对上述合成的25个化合物进行了抗HIV-1(mB)活性筛选，它们的抗HIV-1活性和毒性数据列于表1中，并以奈韦拉平(NVP)、地拉韦定(DLV)、依法韦伦(EFV)、AZT为对照。由表l可以看出，大多数化合物对HIV-l(IIlB)具有较高的活性及选择性指数，且部分化合物以达到上市药物及先导化合物的活性水平，其中活性最好的为7d2，EC5o为()05，，SI大于4883。其次为化合物7d6、7dl,EC5Q分别为为0.099|xM及0.118pM。这几种化合物的EC5。值均低于上市药物奈韦拉平与地拉韦定。2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-取代苯基乙酰胺类衍生物是一系列结构新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，其中化合物7d2、7d6、7dl等活性较高，且选择性较好，说明该类化合物具有进一步的研发价值，可作为抗HIV的先导化合物加以利用。本发明的2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-;V-取代苯基乙酰胺类衍生物可作为HIV-1非核苷类抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-7V-取代苯基乙酰胺类衍生物。表1化合物7a-f的结构及抗HIV-1(IIIb)的活性和毒性(MT-4细胞)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>7b2HOMeN02H0.99±0.172280.7822837b3HOMeFH>332.94>332.94NA7b4HOMeBrH3.19±0.07>286.46>907b5HOMeBrCH35.06±0.84249.24±11.95497b6HOMeBrC02C2H53.01±0.33>245.86>827b7HOMeBrC02CH32.00±1.25195.40±7.38977clFFClH1.23±0.10178.08±38.631467c2FFN02H4.14±1.08164.62±8.86407c3FFFH5.45±1.36147,88±26.90277c4FFBrH2,26±0,16144.47±9.291437c5FFBrCH31.45±0.22>273.92>1897dlClClClH0.118±0.03111.43±93.959437d2ClClN02H0.059±0.02>283.25>48837d3ClClFH0.135±0.1319.53±15.621457d4ClClBrH0.149±0.012146.887d5ClClBrCH30.204±0.02>255.50>12657d6ClClBrC02C2H50.099±0.01>228.41>2298NVP0.208>15.02>72DLV0.320>3.827>12EFV0.00440>6.336>1434AZT0.0151>93.55>6192aEC5Q:保护50。/。感染HIV-l的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；ACC5Q:使50%未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度；e选择性系数CC5o/EC5o的比值；A:无活性。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。实施例l.中间体2-(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6a)的制备将50g(0.42mol)苯乙酮(la)和50ml无水乙醚加入250ml三口烧瓶中(烧瓶置于冰浴中)。装上搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝管。开始搅拌，加入0.5g无水三氯化铝。从滴液漏斗加入67g(0.42mol)液溴。接近反应终点时，溶液呈粉红色。加溴毕，立即减压蒸除乙醚及溴化氢，析出棕黄色晶体。向反应瓶中加入10ml水和10ml石油醚的混合液，摇动以除去颜色。吸滤出结晶，用水-石油醚洗至白色。得到粗品2-溴苯乙酮(2a)。将粗品用30ml甲醇重结晶，得到55g白色2-溴代苯乙酮晶体(2a)，产率66%，熔点49-5(TC。将巯基乙酸乙酯12.2g(O.lmol)溶于100mlEtOH，加入Nam5.3g(0.05mol)搅拌大约10miri。然后加入2-溴苯乙酮(2a)0.lraol。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓縮得浅黄色油状物(3a)，不必进一步纯化，纯度足以进行下一步反应。将(3a)2.4g(约O.Olmol)溶于50ml甲苯，加入对甲苯磺酰肼l.9g(0.Olmol)，加热回流24h，减压蒸除溶剂，得亮黄色油状物，EtOH重结晶得白色晶体(4a)，Yield:62.3%，熔点158-160。C。将(4a)8.13g(0.02mol)溶于30ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，缓慢滴加14.6mlS0Cl2(0.2mol)，滴加过程中，反应液逐渐变成红褐色。撤去冰浴后搅拌约24h。减压蒸除溶剂，得红褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，5。/。NaOH水溶液洗至中性，有机层干燥，浓縮，得到(5c)的粗品。将本批粗品用20mlEtOH溶解，加入含有O.03molKOH(2.0g，82%)的水溶液10ml，50-70。C下搅拌约10h，TLC检测水解完全。减压蒸干，加入100ml水，3X30ml二氯甲垸洗，水相用4NHCl调pH〈5，析出大量红褐色固体，抽滤，干燥得2-(4-苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6a)粗品，纯度足以进行下一步反应，不必纯化。实施例2.AM2-氯代苯基)-2-(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酰胺(7al)的制备将O.25g(6a)(0.001mol)溶于10ml无水乙醚，加入O.25g(0.0012mol)PC15，室温搅拌3h。减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，用5ml二氯甲烷溶液。将该溶液缓慢滴加到冰浴搅拌下的含有邻氯苯胺(O.OOlmol)、三乙胺(0.001niol)的二氯甲烷溶液中10ml中。撤去冰浴，室温搅拌至反应完全。水洗反应液，有机层干燥浓縮。柱层析(乙酸乙酯/石油醚(60-90)=1/4)，洗脱物浓縮，EtOH重结晶得目标化合物(7al)0.15g，浅黄色针状晶体，产率42.5%，mp:228.7-229.9°C。产物光谱分析数据'H-NMR(CDC13,ppm)S:8.6(s，1H'NH)，8.27(d，1H，/=8.4Hz，PhH)，7.94(d，2H，/=7.2Hz，PhH),7.34(d，1H，/=7.8Hz，PhH),7.29(d,1H，/=7.2Hz，PhH)，7.56-7.07(m，4H，PhH):3.90(s，2H，CH2);"C-薩R(CDC13，ppm)S:163.56(C=0)，41.87(S_CH2);IR(KBr,cm—1)3251(uNH)，1659(uc=。)，1586OC=N)，1533(S冊).EI-MS:/n/z362.2(M+)，364.2(M+2).C16H12C1N30S2(361.01).实施例3.中间体2-(4-(4-甲氧基苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6b)的制备于烧瓶中加入42.3g(0.39mol)苯甲醚(lb)，置冰浴中搅拌，分次加入三氯化铝37.8g(0.385mol)，然后慢慢滴加16.6g(0.143raol)氯乙酰氯，约10rain内滴毕。继续搅拌约12h。将反应液慢慢倾入含有18ml浓盐酸的200ml冷水中(放热，倾入速度过快会有液体飞溅!)，静置有絮状物析出。抽滤得灰浅黄色固体(2b)，不必纯化，纯度足以进行下一步反应。将巯基乙酸乙酯12.2g(0.lmol)溶于100mlEtOH，加入^20)35.3g(0.05mol)搅拌大约10min。然后加入2-溴-l-(4-甲氧基苯基)乙酮(2b)0.lmol。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓縮得浅黄色油状物(3b),不必进一步纯化，纯度足以进行下一步反应。将中间体(3b)5.4g(约0.02mol)溶于50ml甲苯，加入对甲苯磺酰肼3.8g(0.02mol)，加热回流24h，减压蒸除溶剂，得亮黄色油状物，为含有中间体(4b)的混合物。将上述含有中间体(4b)的混合物溶于30ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，缓慢滴加14.6mlS0Cl2(0.2mol)，滴加过程中，反应液逐渐变成红褐色。撤去冰浴后搅拌约24h。减压蒸除溶剂，得红褐色油状物，加入50ml二氯甲垸，5。/。NaOH水溶液洗至中性，有机层干燥，浓縮，得到中间体(5d)的粗品。将本批粗品用20mlEtOH溶解，加入含有O.03molKOH(2.Og，82%)的水溶液10ml，50-7CTC下搅拌约10h，TLC检测水解完全。减压蒸干，加入100ml水，3X30ml二氯甲垸洗，水相用4NHCl调pH〈5，析出大量红褐色固体，抽滤，干燥得中间体2-(4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6b)粗品，纯度足以进行下一步反应，不必纯化。实施例4.N-(2-氯代苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酰胺(7bl)将O.55g(6b)(0.002mol)溶于10ml无水乙醚,加入O.50g(0.0024mol)PC15,室温搅拌2.5h。减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，用5ml二氯甲垸溶液。将该溶液缓慢滴加到冰浴搅拌下的含有邻氯苯胺(0.002mo1)、三乙胺(0.002mol)的二氯甲垸溶液中10ml中。撤去冰浴，室温搅拌至反应完全。水洗反应液，有机层干燥浓縮。柱层析(乙酸乙酯/石油醚(60-90)^l/4)，洗脱物EtOH重结晶得目标化合物(7bl)0.46g，浅黄色针状晶体，收率58.7%，mp:244.8-245.9'C。产物光谱分析数据'H-NMR(CDC13，卯m)S:8.27(s，1H,NH)，8.26(d,1H，/=7.8Hz，PhH)，7.88(dd，2H，/尸3.OHz,/尸9.6Hz，PhH)，7.34(dd，lH,/尸1.2Hz，/尸7.8Hz,PhH),7.29-7.05(m，4H,PhH);3.89(s,2H'CH2),3.88(s'3H,0CH3);13ONMR(CDC13，卯m)5:163.68(00),160.48,159.15(thiadiazole)，142.66(thiadiazole)，133.48，130.23(2，—C)，129.14，127.85，125.60，123.27，122.60，121.53,114.32(3，-C)，55.40(OCH3),41.83(S-CH2);IR(KBr'cm—1)3284(uN),2907'2835(uCH3)'1668(uc=0)，1588(>C=N)，1522(SN)，1443，1372(SCM).EI-MS:392.1(M+)，393.8(M+2).C,7H14C1N302S2(391.02).实施例5.中间体2-(4-(2,4-二氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6c)的制备在反应瓶中加入11.4g(0.lmol)间二氟苯(lc)，无水三氯化铝14.6g(0.llmol)，于室温搅拌下，滴加氯乙酰氯13g(0.lmol)，于50-55。C继续搅拌5h后，缓慢加入二氯甲烷40ml，冷却至室温，分出有机层，水洗至pH7，静置，分出有机层，减压回收尽溶剂。冷却，析出淡黄色固体，得粗品(2c)。用正己垸重结晶，得到(2c)13.9g(73。/。)。将巯基乙酸乙酯12.2g(0.lmol)溶于100mlEtOH，加入Nam5.3g(0.05mol)搅拌大约10min。然后加入2-氯-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(2c)19g(0.lmol)。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物(3c)，不必进一步纯化，纯度足以进行下一步反应。将(3e)5.5g(约0.02mol)溶于50ml甲苯，加入对甲苯磺酰肼3.8g(0.02mol)，加热回流24h，减压蒸除溶剂，得亮黄色油状物，为含有中间体(4c)的混合物。将上述含有(4c)的混合物溶于30ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，缓慢滴加14.6mlS0Cl2(0.2mol)，滴加过程中，反应液逐渐变成红褐色。撤去冰浴后搅拌约24h。减压蒸除溶剂，得红褐色油状物，加入50ml二氯甲垸，5y。NaOH水溶液洗至中性，有机层干燥，浓縮，得到(5c)的粗品。将本批粗品用20mlEtOH溶解，加入含有0.03mo1KOH(2.0g,82%)的水溶液10ml，50-7(TC下搅拌约10h，TLC检测水解完全。减压蒸干，加入100ml水，3X30ml二氯甲垸洗，水相用4NHCU周pH〈5，析出大量红褐色固体，抽滤，干燥得中间体2-(4-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6c)粗品，纯度足以进行下一步反应,不必纯化。实施例6.氯代苯基)-2-(4-(2，4-二氟苯基)-l，2，3_噻二唑-5-巯基)乙酰胺(7cl)的制备将0.58g(6e)(0.002mol)溶于10ml无水乙醚，加入0.50g(0.0024mol)PC15，室温搅拌2h。减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，用5ml二氯甲垸溶液。将该溶液缓慢滴加到冰浴搅拌下的含有邻氯苯胺(0.002mo1)、三乙胺(0.002mol)的二氯甲烷溶液中10ml中。撤去冰浴，室温搅拌至反应完全。水洗反应液，有机层干燥浓缩。柱层析(乙酸乙酯/石油醚(60-90)=1/4)，洗脱物浓縮，Et0H重结晶得目标化合物(7cl)0.35g，浅黄色针状晶体，收率44.3%，卿258.7-259.3°C。产物光谱分析数据'H-隨R(CDCUppm)S:8.57(s,1H，NH),8.27(dd,1H，/尸0.朋z，/尸9.0Hz，PM)，7.65-7.00(m，5H，PhH),7.36(dd，1H，/尸0.6Hz,/尸9.OHz,PhH)，3.87(s，2H，S_CH2);13C-隨R(CDC13,卯m)S:163.70(C=0)，163.22，161.10,159.41，154.12(thiadiazole)，147.76(thiadiazole)，133.44,132.80,129.17，127.90，125.67，123.24，121.54，114.17，112.14(户21.45Hz),41.70(S—CH2);IR(KBr,cm—1)3236O冊)，1658(uc=。)，1589(u问)，1539(SNH)，1127(Ar—F).EI-MS:498.3(M+),400.1(M+2).d孔。ClF美0S2(3%.99).实施例7.中间体2-(4-(2,4-二氯苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6d)的制备在干燥反应瓶中加入14.7g(0.10mol)间二氯苯(ld)，无水三氯化铝16g(0.12mol)，于室温搅拌下，滴加氯乙酰氯12.3g(0.109)，滴毕，于5(TC左右搅拌3h。反应毕，将反应液倒入适量冰水中，析出固体，过滤，依次用水、2%氢氧化钠溶液洗涤，水洗至pH7，干燥，得粗品2，4，"-三氯苯乙酮(2d)粗品。用EtOH重结晶，得(2d)16.8g，收率75%，mp50-54°C。将巯基乙酸乙酯12.2g(0.lmol)溶于100mlEtOH，加入^20)35.3g(0.05mol)搅拌大约10min。然后加入2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(2d)22.3g(0.lmol)。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲垸，水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物(3d)，不必进一步纯化，纯度足以进行下一步反应。将(3d)6.15g(约0.02mol)溶于50ml甲苯，加入对甲苯磺酰肼3.8g(0.02mol)，加热回流24h，减压蒸除溶剂，得亮黄色油状物，为含有中间体(4d)的混合物。将上述含有(4d)的混合物溶于30ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，缓慢滴加14.6mlS0Cl2(0.2mol)，滴加过程中，反应液逐渐变成红褐色。撤去冰浴后搅拌约24h。减压蒸除溶剂，得红褐色油状物，加入50ml二氯甲垸，5%NaOH水溶液洗至中性，有机层干燥，浓縮，得到(5d)的粗品。将本批粗品用20mlEtOH溶解，加入含有0.03molKOH(2.0g，82%)的水溶液10ml，50-70。C下搅拌约10h，TLC检测水解完全。减压蒸干，加入100ml水，3X30ml二氯甲烷洗，水相用4NHC1调pH〈5，析出大量红褐色固体，抽滤，干燥得2-(4-(2，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6d)粗品，不必纯化，纯度足以进行下一步反应。实施例8.N-(2-氯代苯基)-2-(4-(2，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酰胺(7dl)将0.64g(6d)(0.002mol)溶于10ml无水乙醚，加入0.50g(0.0024raol)PC15，室温搅拌约2-4h。减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，用5ral二氯甲垸溶液。将该溶液缓慢滴加到冰浴搅拌下的含有取代苯胺(0.002mo1)、三乙胺(0.002mol)的二氯甲垸溶液中10ml中。撤去冰浴，室温搅拌至反应完全。水洗反应液，有机层干燥浓縮。柱层析(乙酸乙酯/石油醚(60-90)=1/4)，洗脱物浓缩，EtOH重结晶得目标化合物(7d)0.58g，浅黄色针状晶体，收率67.5%，mp:258.4-259.2°C。产物光谱分析数据'H-NMR(CDC13,ppm)S:8.53(s，1H'NH),8.27(d，1H,/=8.4Hz，PhH),7.57(d，1H，/=2.4Hz,PhH)，7.44-7.10(m，5H，PhH)，3.84(s,2H，S-CH2);13C-NMR(CDC1:,，ppm)S:163.73(C=0)，156.84(thiadiazole)，148.28(thiadiazole)，136.78，135.12，133.44，132.80，130.12，129.19,127.91，127.51，127.45'125.67，123.23，121.53，41.64(S-CH2);IR(KBr，cm—1)3355OJ，1698O问)，1592(uC=N)，1528(5NH).EI-MS:历/z430.2(M+)，432.2(M+2)，434.2(M+4)CwH^Cl^OSz(428,93)权利要求1.2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代苯基乙酰胺类衍生物，其结构通式如下其中R1为H、F或Cl，R2为H、F、Cl或OCH3，X为F、Cl、Br或NO2，Y为H、CH3、COOCH3或COOC2H5。2.权利要求1所述的2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-A^取代苯基乙酰胺类衍生物的制备方法，利用中间体2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6)，通过与取代苯胺的酰化反应，然后经柱层析分离纯化得到2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-,取代苯基乙酰胺类衍生物，具体步骤如下将中间体2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6)溶于无水乙醚，加入PCls，室温搅拌；减压蒸除溶剂，得到黄色或红褐色油状物，用少量二氯甲烷溶解；将该溶液缓慢滴加到冰浴搅拌下的含有取代苯胺及三乙胺的二氯甲垸溶液中；撤去冰浴，室温搅拌至反应完全；水洗反应液，有机层干燥浓縮；快速柱层析，洗脱物浓縮，重结晶得目标化合物(7);上述的取代苯胺是邻氯苯胺、邻硝基苯胺、邻氟苯胺、邻溴苯胺、邻溴对甲基苯胺、邻溴对乙氧羰基苯胺或邻溴对甲氧羰基苯胺。3.权利要求2所述的2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-f取代苯基乙酰胺类衍生物的制备方法，其中，中间体2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸的制备步骤如下以苯乙酮(la)或取代苯(lb-ld)为原料，分别经卤代反应或付克反应得到2-卤代取代苯乙酮(2);将巯基乙酸乙酯溶于100mlEtOH，加入^20)3搅拌2h;然后加入2-卤代取代苯乙酮(2);继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，水洗，干燥，浓縮得油状物3，将3溶于甲苯，加入对甲苯磺酰肼，加热回流，减压蒸除溶剂，EtOH重结晶或快速住分离得4;将4溶于二氯甲垸中，冰浴搅拌下，缓慢滴加S0Cl2，滴加过程中，反应液逐渐变成红褐色；撤去冰浴后继续搅拌；减压蒸除溶剂，得红褐色油状物，加入二氯甲垸，5%Na0H水溶液洗至中性，有机层干燥，浓縮，得到5的粗品；将本批粗品用EtOH溶解，加入K0H水溶液，50-70。C下搅拌，TLC检测水解完全；减压蒸干，加入水，二氯甲烷洗，水相用HC1调pH〈5，析出大量红褐色固体，抽滤，干燥得中间体2-(4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)乙酸(6)粗品。4.权利要求1所述的2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-l取代苯基乙酰胺类衍生物作为HIV-1抑制剂的应用。5.权利要求1所述的2-(4-取代苯基-1，2,3-噻二唑-5-巯基)-A^取代苯基乙酰胺类衍生物在制备抗HIV的药物中的应用。6.—种抗HIV药物组合物，包括权利要求1的2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-l取代苯基乙酰胺类衍生物。全文摘要本发明提供了2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代苯基乙酰胺类衍生物，结构通式如右式，其中R¹为H、F或Cl，R²为H、F、Cl或OCH₃，X为F、Cl、Br或NO₂，Y为H、CH₃、COOCH₃或COOC₂H₅。本发明的衍生物是新颖的结构骨架，具有较高的抑制HIV活性，可作为先导化合物用于抗HIV药物的制备。文档编号C07D285/00GK101362737SQ200810157249公开日2009年2月11日申请日期2008年9月27日优先权日2008年9月27日发明者刘新泳,鹏展申请人:山东大学