专利名称：制备纯阿曲汀的方法
技术领域：
本发明涉及纯化式(I)的阿曲汀的方法
背景技术：
(2E，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，通常已知为阿曲汀，为视黄酸的芳族衍生物，在单一疗法和 联合疗法中可以用于治疗严重的成人牛皮癣，或者在治疗后作为疾病稳 定剂。
在专利US 4,105,681的实施例1-3中，Hoffman-La Roche公开了 制备阿曲汀的方法，并且还提供了顺式-和反式-立体异构体的混合物。
在专利US 7,129,365中，Ranbaxy Labs. Ltd公开了制备基本上纯 的阿曲汀的方法，该方法包括使粗品阿曲汀在自由基清除剂如丁基化羟 基苯曱醚或丁基化羟基甲苯存在下与溶剂接触。
在国际专利申请WO 2007/017720的实施例1和2中，Glenmark Pharm. Ltd.也公开了 一种制备基本上纯的阿曲汀的方法，该方法包括形 成并回收粗品阿曲汀的钠盐或锂盐，随后用盐酸对盐进行水解，从而分
离所需的产物。
申请人现在发现了制备基本上纯的阿曲汀的另外一种方法，该方法 简便并且很容易扩大规模
发明内容
因此，本发明的目的是提供制备基本上纯的阿曲汀的方法，该方法
包括下列步骤
a) 在醇或水-醇溶剂存在下，用式(II)的胺使粗品阿曲汀成盐
R,R2R3N (II)
其中R,、 R2和R3相互独立为氢、Q-C6烷基、QrC8环烷基、苯基、 吗啉代或吡咬基，
b) 向步骤a)中获得的盐中加入有机酸。 步骤a)的反应混合物中任选加入氢氧化钾。
根据本发明，术语"粗品阿曲汀"包括任何形式的阿曲汀，例如，含 有各种顺式和反式异构体混合物杂质的阿曲汀。例如，可以根据 Hoffman-La Roche在专利US 4,105,681中所述的方法制备粗品阿曲汀。
根据本发明，术语"基本上纯的阿曲汀"指根据HPLC测定，阿曲 汀中含有不超过2%、优选不超过1%、最优选不超过0.5V。的不需要的 化学杂质。
根据本发明，术语"化学杂质"特别是指反式-立体异构体和阿曲汀 酯，如(2Z，4E，6E，8E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4,6，8-壬四烯酸和(2E，4E，6E，8E)-9-(4-曱氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3,7-二曱基 -2，4，6,8-壬四烯酸乙酯，见欧洲药典专著，第4a版，2002。
根据本发明，术语"C广C6烷基，，包括例如甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、正戊基和正己基。
根据本发明，术语"C3-Cs环烷基"包括例如环丙基、环丁基、环 戊基和环己基。
优选，在式(II)的胺中，Rp议2和R3相互独立为氢或直链C广C4 烷基；更优选，所述胺选自三乙胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺，最优 选所述胺选自三乙胺和二乙胺。
在步骤a)中使用的溶剂优选为水-醇溶剂，其中所述醇选自甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物，更优选所述醇选自乙醇和曱醇。
步骤b)中使用的有机酸优选为式R4COOH的脂族羧酸，其中R4 为氢或直链Cj-C4烷基，优选氢或甲基，即所述酸为曱酸或乙酸。根据本发明，步骤a)通常通过向醇或水-醇溶剂混合物中加入粗品 阿曲汀和上述式(II)的胺并搅拌至完全溶解进行。
根据本发明，步骤b)通常通过向步骤a)的溶液中加入上述有机酸 直至基本上纯的阿曲汀沉淀进行，然后回收所述基本上纯的阿曲汀。
根据本发明的优选方面，本发明涉及制备基本上纯的阿曲汀的方 法，该方法包括下列步骤
a) 在水-醇溶剂存在下，用上述式(II)的胺使粗品阿曲汀成盐，在
式(II)中，Rp R2和R3相互独立为氢或d-C6烷基，并且
b) 向步骤a)中获得的盐中加入式R4COOH的脂族羧酸，其中Rt为
氢或直链d-C4烷基。
根据最优选的方面，本发明涉及制备基本上纯的阿曲汀的方法，该 方法包括下列步骤
a) 在水-醇溶剂存在下，采用选自三乙胺和二乙胺的胺使粗品阿 曲汀成盐，并且
b) 向步骤a)中获得的盐中加入选自乙酸和甲酸的脂族羧酸。
具体实施例方式
通过下列实施例对本发明进行更详细地说明。
实施例
实施例1
在氮气气氛下，向260ml乙醇和60ml水的混合物中加入38g三乙胺。
在搅拌下，向混合物中倾入50g粗品阿曲汀，于15。C-25。C继续搅 拌至完全溶解。
向溶液中加入220 ml乙醇，并緩慢加入27g乙酸，冷却，从而使 阿曲汀沉淀。
在搅拌下将混合物放置2小时以上，过滤固体，用乙醇洗涤，得到 纯阿曲汀(平均46 g)。 实施例2在氮气气氛下，向400ml甲醇和60ml水的混合物中加入38 g三乙胺。
向混合物中倾入50g粗品阿曲汀，于15""C-25r搅拌至完全溶解。 向溶液中緩慢加入27 g乙酸。冷却，从而使阿曲汀沉淀，约2小 时后，通过过滤从反应混合物中分离，得到约45g纯阿曲汀。
权利要求
1. 制备基本上纯的阿曲汀的方法，该方法包括下列步骤a)在醇或水-醇溶剂存在下，用式(II)的胺使粗品阿曲汀成盐R1R2R3N (II)其中R1、R2和R3相互独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、吗啉代或吡啶基，b)向步骤a)中获得的盐中加入有机酸。
2. 根据权利要求1的方法，其中在式(II)的胺中，R，、 112和R3相 互独立为氢或d-C6烷基，并且所述有机酸为式R4COOH的脂族羧酸， 其中R4为氢或直链C,-Ct烷基。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述式(II)的胺为二乙胺或三乙胺， 并且所述式R4COOH的脂族羧酸为乙酸或甲酸。
4. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤a)中采用的溶 剂为水-醇溶剂。
5. 根据权利要求4的方法，其中所述水-醇溶剂中的醇选自甲醇、 乙醇、丙醇和异丙醇。
6. 根据权利要求l-5中任一项的方法，其中向步骤a)的反应混合物 中加入氩氧化钾。
全文摘要
本发明涉及制备纯阿曲汀的方法，该方法包括下列步骤a)在醇或水-醇溶剂存在下，用式(II)的胺使粗品阿曲汀成盐R<sub>1</sub>R<sub>2</sub>R<sub>3</sub>N(II)，其中R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>相互独立为氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、苯基、吗啉代或吡啶基，并且b)向步骤a)中获得的盐中加入有机酸。
文档编号C07C51/487GK101429116SQ200810176009
公开日2009年5月13日 申请日期2008年11月6日 优先权日2007年11月7日
发明者C·派勒加塔, R·皮左卡洛 申请人:索尔麦格股份公司