专利名称：制备氯甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙基醚的方法
技术领域：
本发明涉及制备六氟异丙基醚的方法，特别是制备氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟异 丙基醚的方法，由1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇和1 ， 3， 5-三氧杂环己烷或低聚甲醛在以无 水氯化路易斯酸为主催化剂，含氯化合物为助催化剂的二元催化体系中发生反应生成氯甲 基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚。
背景技术：
氯甲基-1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟异丙基醚是合成氟甲基-1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟异丙基醚 的重要中间体。后者分子式(CF么CH0CH2F，简称七氟醚。在最近几年里，研究发现七氟醚具 有诱导麻醉和苏醒快速的特性，还可降低脑血管阻力、脑代谢率、脑耗氧量、心肌收縮功能 和血压，对呼吸道的剌激性明显低于其他吸入麻醉剂，尚未见其肝肾毒性。而这恰恰又是现 代吸入麻醉剂最需要的性质，七氟醚作为一种新型的吸入式麻醉剂，在国际上受到广泛的 关注和重视。 美国专利US4， 250， 334和US4， 469， 898描述了生产七氟醚的技术路线，都教导用 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(分子式为(CF3)2CH0H，以下简称HFIP)作为反应原料。美国 专利US4， 469， 898中，由HFIP同甲醛和氟化氢、质子化试剂、脱水试剂和氟化试剂反应生成 七氟醚；美国专利US4， 250， 334描述了另外一条技术路线，把HFIP加入到过量的多聚甲醛 和氟化氢中进行反应，同时用过量的硫酸来吸收反应过程中产生的水分。这二篇美国专利 所描述合成方法，由于副产物的存在都需要对产物进行纯化，而且这些副产物很难被除去； 生产中使用腐蚀性极强的氟化氢试剂和硫酸对设备的防腐蚀要求较高，在一定程度上提高 了七氟醚的生产成本。 美国专利US6， 469， 219教导直接氟化甲基六氟异丙基醚。直接反应需要使用极 其活泼的BrF3试剂来氟化甲基六氟异丙基醚。在这个反应中需要0.5-lmo1的BrF3来和 0. 67mol的甲基六氟异丙基醚反应，反应温度控制在20-5(TC之间。直接氟化还可以在氩气 保护下用氟气来直接进行氟化。美国专利US5， 705， 710教导用甲氧基丙二腈和强活性氧化 氟化剂三氟化溴来合成七氟醚。 在众多的研究七氟醚的专利中，美国雅培公司的专利US6， 100， 434、 US6， 245， 949B1、US6， 271， 422和US6， 303， 831所描述的生产七氟醚的技术路最为可行。其 中又以US6， 100，434中所描述的方法最为经济实用。该法用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇、 1，3，5-三氧杂环己烷或低聚甲醛和无水氯化铝反应20小时后，生成中间体氯甲基-1，1，1， 3， 3， 3-六氟异丙基醚和副产物H0A1C12，接着加入6N HC1分解去除副产物H0A1C12，最后由 中间体氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟异丙基醚与氟化试剂、溶剂反应来制取七氟醚。它的优 点在于原料价格低廉不带腐蚀性，对设备要求不高，操作简便。但是该法中的反应中间体氯 甲基-1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟异丙基醚收率比较低，纯度不高。 最近的国际专利申请，公开号W02008/037039教导通过加浓硫酸或发烟硫酸来得 到高纯度和高收率的氯甲基_1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚，但是浓硫酸或发烟硫酸对设备有很强烈的腐蚀性。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种氯甲基-1，1，1，3，3， 3-六氟异丙基醚的制备方法。该方法终产物产量高(至少87%)，纯度高(至少98%)，反 应过程简单、经济适用、无腐蚀性、符合环保要求。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是 采用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇和1，3，5-三氧杂环己烷或低聚甲醛在以无水 氯化路易斯酸为主催化剂，含氯化合物为助催化剂的二元催化体系中发生反应生成氯甲 基-1，1，1，3，3，3_六氟异丙基醚。 其中，氯化路易斯酸和含氯化合物的摩尔比为i : o.oi至i : 5。为了使反应更 好地进行，氯化路易斯酸和含氯化合物的摩尔比为应控制在i : o.oi至i : 2。 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇与1，3，5-三氧杂环己烷或低聚甲醛的摩尔比为
i : o.5至i : 5，最优摩尔比为i : o.5至i : 2。 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇与氯化路易斯酸的摩尔比为1 : 0. l至l : 5，最优
摩尔比为i : o. i至i : 2。 所述的氯化路易斯酸选自三氯化磷、三氯化铝、三氯化铁或者四氯化锡。 所述的含氯化合物选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、二氯亚砜、硫酰氯或者三氯化铝。 其中，反应时间控制在5至8小时。 本发明的优点在于利用价格低廉的二元催化体系，大幅度改善原有工艺，大幅縮 短了反应时间，且极大地提高氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚收率。氯甲基-1，1，1，3， 3， 3-六氟异丙基醚的纯度达到98%以上，收率达到87%以上。
具体实施方式
技术方案的反应为放热反应。当使用1，3，5-三氧杂环己烷时，反应进行得比较缓 慢，过程可以得到比较平稳的控制；而当使用低聚甲醛时，反应进行得比较迅速、但放热现 象来得比较剧烈。理论上两者都可以使用，但需按照具体情况和要求而定。而在反应中加 入氯化路易斯酸是用来激活1，3，5_三氧杂环己烷或低聚甲醛，并作为一种氯化基团来使 用的。在反应中加入的HFIP(纯度99X)与1，3，5-三氧杂环己烷或者低聚甲醛摩尔比为
i : 0.5至i : 5 ;HFiP与氯化路易斯酸的摩尔比为i : o. i至i : 5。其中氯化路易斯酸
是三氯化磷、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡中的一种。该反应可以控制在-2(TC -S(TC温度 条件下进行。含氯化合物为氯化钠、氯化钾、氯化锂、二氯亚砜、硫酰氯、三氯化铝中的一种。
氯化路易斯酸和含氯化合物的摩尔比为i : o.oi至i : 5。为了使反应更好地进行，氯化 路易斯酸和含氯化合物的摩尔比为应控制在i : o.oi至i : 2。
低聚甲醛或 1，3，5-三氧杂环己烷
〇CH2CI CF3CHCF3
CF3CHCF3
二元催化剂
反应中生成的副产物H0AlC^对氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟异丙基醚具有一定的 毒性，会导致氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟异丙基醚的降解。特别是产物中的氯离子会作为 一种路易斯酸，而造成氯甲基-l，l，l，3，3，3-六氟异丙基醚的降解。所以，最好除去产生的 H0A1C12。除去的方法也很简单，采用现有技术的方法，例如可以加入稀盐酸使其分解，回收 后的H0A1C12又可以通过进一步的反应来制备反应所需的原料氯化路易斯酸。
实施例1 250ml干燥三口瓶中加入27. Og(O. 20mol)无水AlCls和8. 5g(0. 20mol) LiCl，搅拌 冷至_5°C ，滴加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间10分钟)。滴完 后，续搅15分钟，加入9. Og (0. 30mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室温搅拌白色混合物8小时。反 应完后，降温至_5°C ，滴加100ml 5N盐酸和20ml水，搅拌1小时后静置。分离有机相(下 层)，得37. 9g无色液体，收率为88. 1 % 。气相色谱分析其纯度为99. 3% 。
实施例2 250ml干燥三口瓶中加入27. Og (0. 20mol)无水A1C13，搅拌冷至_5 °C ，滴 加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间10分钟)。然后滴加 28. 4ml (0. 40mol) 二氯亚砜。滴完后，续搅15分钟，加入9. Og (0. 30mol)低聚甲醛，移掉冷 浴，室温搅拌白色混合物6小时。反应完后，降温至_5°C ，滴加100ml 5N盐酸和40ml水，搅 拌l小时后静置。分离有机相(下层)，得37.2g无色液体，收率为87.2X。气相色谱分析 其纯度为98. 2% 。
实施例3 250ml干燥三口瓶中加入27. 5g(0. 20mol)无水PC13和0. 75g(0. Olmol)KCl，搅拌 冷至_5°C ，滴加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间10分钟)。滴完 后，续搅15分钟，加入9. Og (0. 30mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室温搅拌白色混合物8小时。反 应完后，降温至-5t:，滴加150ml 5N盐酸和20ml水，搅拌1小时后静置。分离有机相(下 层)，得37. 9g无色液体，收率为88. 1 % 。气相色谱分析其纯度为99. 3% 。
实施例4 1000ml干燥三口瓶中加入86. 3g(0.65mo1)无水八化13和1. 2g (0. 02mol)氯化钠， 搅拌冷至-10°C ，滴加58. 9ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间20分钟)。 滴完后，续搅30分钟，加入19. 6g(0. 65mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室温搅拌白色混合物8小 时。反应完后，降温至-l(TC，滴加150ml 6N盐酸和100ml水，搅拌1小时后静置。分离有 机相(下层)，得105. 2g无色液体，收率为87. 8%，气相色谱分析其纯度为98. 6% 。
实施例5 1000ml干燥三口瓶中加入100. lg(0.75mo1)无水A1C13和1. 4g(0. Olmol)硫酰 氯，搅拌冷至-10。C，滴加59. 3ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间30分 钟)。滴完后，续搅30分钟，加入61. 3g (0. 29mol) 1， 3， 5-三氧杂环己烷，移掉冷浴，室温搅 拌混合物8小时。反应完后，降温至-10°C ，滴加200ml 6N盐酸和200ml水，搅拌1小时后 静置。分离有机相(下层)，得107.8g无色液体，收率为89. 1%，采用气相色谱分析其纯度 为98. 5%。
实施例6 1000ml干燥三口瓶中加入31. 3g(0. 12mol)无水SnCl4和80. 1 (0. 60mol)无水
5A1C13，搅拌冷至_5°C ，滴加60. 0ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间30分 钟)。滴完后，续搅30分钟，加入25. 5g(0. 85mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室温搅拌混合物6 小时。反应完后，降温至-5t:，滴加200ml 6N盐酸和200ml水，搅拌1小时后静置。分离有 机相(下层)，得106. 6g无色液体，收率为88. 1 % ，采用气相色谱分析其纯度为98. 2 % 。
实施例7 1000ml干燥三口瓶中加入75. Og(O. 56mol)无水八化13和48. Og(l. 12mol)LiCl，搅 拌冷至_5°C ，滴加59. 2ml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间25分钟)。滴 完后，续搅30分钟，加入15.0g(0.65mo1)低聚甲醛，移掉冷浴，室温搅拌混合物6小时。反 应完后，降温至_5°C ，滴加200ml 5N盐酸和150ml水，搅拌1小时后静置。分离有机相(下 层)，得107. 7g无色液体，收率为88. 9% 。气相色谱分析其纯度为98. 5% 。
实施例8 1000ml干燥三口瓶中加入87. 0g (0. 66mol)无水A1C13搅拌冷至-10 °C ， 滴加20. 6ml (0. 2mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间10分钟)。然后滴加 60. 2ml (0. 5mo1) 二氯亚砜。滴完后，续搅30分钟，加入30. 0g (1. Omol)低聚甲醛，移掉冷 浴，室温搅拌混合物8小时。反应完后，降温至_5°C ，滴加150ml 6N盐酸和200ml水，搅拌 l小时后静置。分离有机相(下层)，得38. 0g无色液体，收率为88.3X，采用气相色谱分析 其纯度为98. 8%。
实施例9 1000ml干燥三口瓶中加入134. Og(l. Omol)无水A1C13和240. 6ml (2. 02mol) 二氯 亚砜，搅拌冷至_5°C ，滴加20. 5ml (0. 20mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间10分 钟)。滴完后，续搅30分钟，加入25. 0g(0. 84mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室温搅拌混合物7 小时。反应完后，降温至-5t:，滴加250ml 5N盐酸和150ml水，搅拌1小时后静置。分离有 机相(下层)，得37.8g无色液体，收率为88.0X。气相色谱分析其纯度为99. 1%。
实施例10 1000ml干燥三口瓶中加入7. 5g(0. 06mol) FeCl3和86. 5g(0. 65mol)无水八化13，搅 拌冷至_5°C ，滴加60. Oml (0. 56mol) 1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇(滴加时间30分钟)。滴 完后，续搅30分钟，加入25. 5g(0. 84mol)低聚甲醛，移掉冷浴，室温搅拌混合物5小时。反 应完后，降温至_5°C ，滴加250ml 5N盐酸和150ml水，搅拌1小时后静置。分离有机相(下 层)，得105. 7g无色液体，收率为87. 3% 。气相色谱分析其纯度为98. 8% 。
权利要求
一种制备氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚的方法，由1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇与1，3，5-三氧杂环己烷或低聚甲醛反应生成，其特征在于所述反应在以无水氯化路易斯酸为主催化剂，含氯化合物为助催化剂的二元催化体系中进行。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氯化路易斯酸和含氯化合物的摩尔比为i : o. oi至i : 5。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氯化路易斯酸和含氯化合物的摩尔比为i : o. oi至i : 2。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇与1 ， 3， 5-三氧杂环己烷或低聚甲醛的摩尔比为i : 0.5至i : 5。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于1 ， 1 ， 1 ， 3， 3， 3-六氟-2-丙醇与1 ， 3， 5-三氧杂环己烷或低聚甲醛的摩尔比为i : 0.5至i : 2。
6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于1， 1， 1，3，3，3-六氟-2-丙醇与氯化路易斯酸的摩尔比为i : o. i至i : 5。
7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于1， 1， 1，3，3，3-六氟-2-丙醇与氯化路易斯酸的摩尔比为i : o. i至i : 2。
8. 根据权利要求1-7任何一项所述的方法，其特征在于所述氯化路易斯酸选自三氯化磷、三氯化铝、三氯化铁或四氯化锡。
9. 根据权利要求l-7任何一项所述的方法，其特征在于所述含氯化合物选自氯化钠、 氯化钾、氯化锂、二氯亚砜、硫酰氯或三氯化铝。
10. 根据权利要求1-9任何一项所述的方法，其特征在于所述反应的反应时间为5至 8小时。
全文摘要
本发明涉及制备氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚的方法，由1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇和1，3，5-三氧杂环己烷或低聚甲醛在以无水氯化路易斯酸为主催化剂，含氯化合物为助催化剂的二元催化体系中反应生成氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚。优点在于利用廉价的二元催化体系，大幅改善原有工艺，缩短反应时间，极大地提高氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚收率。其纯度达98％以上，收率达87％以上。
文档编号C07C41/01GK101735026SQ20081017763
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者刘潇, 卢长娟, 孙飘扬, 李迎宾, 梅杰, 童达君 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司