专利名称：：一种地西他滨的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种可用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的化合物的制备方法，主要涉及一种地西他滨的制备方法。
背景技术：
：本发明涉及的地西他滨(decitabine)化合物是一种核糖腺苷类衍生物，它通过抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生，主要用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)以及急性白血病等。现有地西他滨的制备技术之一是以2_卤代-3-羟基-4羟甲基呋喃为起始原料，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶反应，经水解和层析柱提纯制得，参见"A.Piskala，F.Sorm，Nucl.AcidChem.，1978，1，435"禾口"M.W.Winkley，R.K.Robins,J.Org.Chem.，1970，35，491"。该方法的起始原料不容易从市场获得，且收率低，生产成本高，也不适合工业化生产。现有地西他滨的制备技术之二是以2-脱氧-D-核糖为起始原料，经乙酰基保护后，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶，在大量的TMSOTf作用下反应，生产的产物经水解，层析柱提纯和甲醇重结晶制得地西他滨，参见"季竞竞等，地西他滨的合成，中国医药工业杂志，2007，38，7，468"。该方法收率低，且生产成本高，原因之一是催化剂TMSOTf的用非常量大，并且地西他滨产物需使用层析柱进行提纯，因此不适合大规模工业化生产。
发明内容本发明的目的是提供一种新的地西他滨的制备方法，解决现有地西他滨生产技术中制备工艺收率低、生产成本高、且不适合大规模工业化生产等问题。本发明采用的技术方案是提供一种地西他滨的制备方法，所述制备方法以2-脱氧-D-核糖为原料，经特戊酰基保护后，在适量的催化剂TMSOTf的作用下，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶反应，再经水解制得地西他滨粗品，无需层析柱提纯，在适当的溶剂条件下重结晶，制得纯的地西他滨。发明人惊喜地发现使用特戊酰基保护2-脱氧-D-核糖，使在后续的反应中，大幅减少了催化剂TMSOTf的用量，且反应选择性更高，从而也大大提高了反应收率。在寻找更适合工业化生产的制备方法中，发明人意外发现使用适当比例的匿SO和甲醇条件下重结晶，而不需使用层析柱提纯就能得到纯的地西他滨。以下是本发明中所提及的名称的释义Piv是特戊酰基；TMSOTf是三氟甲磺酸三甲基硅酯；地西他滨是decitabine。本发明提供的具体技术方案是提供一种新的地西他滨制备方法，所述制备方法包括以下步骤a、2-脱氧-D-核糖(式i)1当量，用吡啶溶解，05°C下滴加入35当量的C2-C10酸或其酸酐，升温至反应温度为204(TC下反应23小时，除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，有机层除去溶剂，制得如式iiO的化合物，所述酸酐优选c4-c6带支链酸酐，特别优选特戊酸酐，其产物如式ii的化合物为1，3，5-三-0-特戊酰基_2-脱氧-D-核糖；PivO'OPiv式i式iiOPiv0式MR是甲酰基或C2_C1Q酰基，优选C4_C6带支链酰基，特别优选特戊酰基；b、5-氮杂胞嘧啶(式iii)l当量加入六甲基二硅胺烷24当量，溶剂为吡啶，完全溶解后，加入催化量三甲基氯硅烷，升温至回流温度，反应34小时，除去溶剂，得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)。NH2!)JHSiMe3Me3SiO'c、式ii0化合物1当量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)l1.5当量，共同溶解于二氯甲烷中，完全溶解后，冷却至05t:下滴加TMS0Tf0.10.3当量，滴加完毕升温至154(TC下反应23小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶剂制得如式v0的化合物；NHSiMe3I^HSiMe3PivO'式ii0R是C2_C1Q酰基，优选C4_C6带支链酰基，特别优选特戊酰基(如式V的化合物)；d、式v0化合物用甲醇溶解，加入25%的甲醇钠溶液，204(TC下反应1624小时，过滤，制得地西他滨(式vi)粗品；e、地西他滨粗品lg，加入DMS03mL，升温至80690°C溶解，分批缓慢加入无水甲醇，自然降温，搅拌1624小时，制得纯的地西他滨(式vi);所述无水甲醇加入的体积是匿S0体积的15倍，优选23倍，特别优选2.5倍。提供本发明的制备工艺路线，能更清楚的描述本发明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本发明提供的制备方法具有原材料易得、制备工艺总收率高、中间体无需分离、产品成本低和更适合大规模工业化生产等明显有益的技术效果。具体实施例方式下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例11，3，5-三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)的制备2-脱氧-D-核糖20g(149.llmmol)的无水吡啶100mL溶液加至250mL三口瓶中，05t:氮气保护下缓慢滴加特戊酸酐104.97mL(517.41mmo1)，滴加完毕升至室温反应23小时。TLC检测原料2-脱氧-D-核糖反应完全(二氯甲烷甲醇=8:1V/V)。减压蒸除溶剂，残渣溶于400mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(200mLX2)，饱和盐水洗涤两次(200mLX2)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，制得1，3，5-三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)57.06g(收率99.01%)，直接用于下步反应。实施例22-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)的制备5-氮杂胞嘧啶19.94g(177.89mmol)，新蒸六甲基二硅胺烷90.14mL(427.27mmo1)和无水吡啶99.70mL加至500mL三口瓶中，室温搅拌1015min。室温下加入催化量的三甲基氯硅烷1.12mL(8.89mmo1)，逐渐升温至110120°C回流状态，保温反应34小时，自然降至室温，减压蒸除溶剂，加入无水二氯甲烷200mL，常压蒸馏带走残留的溶剂。制得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪44.71g(收率98.01%)，直接用于下步反应直接用于下步反应。实施例31-(3，5-二-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)_5_氮杂胞嘧啶(式v)的制备如实施例1所得的1，3，5_三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)57.06g(147.64mmol)和如实施例3所得的2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式iv)40.51g(157.98mmol)溶于二氯甲烷360mL中，室温搅拌1015min，之后降温至05°C，510min内滴力口TMS0Tf5.34mL(29.53,1)，同时控制反应温度在152(TC，滴加完毕，自然升至室温，并继续反应2.53h，TLC检测原料1，3，5-三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖反应完全(石油醚乙酸乙酯=3:lv/v)。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(200mLX2)，所得水相用二氯甲烷萃取三次(100mLX3)，合并的萃取液用饱和盐水洗涤两次(200mLX2)，减压蒸干，制得1_(3，5-二-0-特戊酰基_2_脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(式v)52.69g(收率90.03%)，直接用于下步反应。实施例4地西他滨(式vi)粗品的制备如实施例3所得1-(3，5-二-0-特戊酰基-2-脱氧_D_核糖)_5_氮杂胞嘧啶(式v)52.69g(132.91mmo1)，甲醇250mL和25%甲醇钠的甲醇溶液5g，加至500mL三口瓶中，室温下搅拌过夜，过滤，用甲醇洗涤。固体真空干燥，得到地西他滨(式vi)粗品27.39g(收率90.32%)。实施例5地西他滨(式vi)的精制氮气保护下，地西他滨粗品27.39g(120.02mmol)加入DMSO90mL，升温至809(TC，完全溶解，分批缓慢加入无水甲醇215mL，自然降至室温，搅拌过夜，过滤，用适量无水甲醇洗涤，真空干燥，制得地西他滨(式vi)纯品16.47g(60.12%)。HPLC:大于99%;[a]D20=77.42°(0.125mol/L，水)；熔点191.5192.0°C;H-NMR(DMSO)S:1.852.05(m，2H)，3.2(s，1H)，4.0(s，1H)，4.75(bs，1H)，4.85(bs，1H)，5.71(s，2H)，5.86(d，J=11.1Hz，1H)，7.5(bs，2H)，8.35(s，1H)。实施例6-7如实施例5操作过程，改变无水甲醇的加入体积。实施例5-7对比如下。表1不同溶剂比例对重结晶的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求一种地西他滨的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、2-脱氧-D-核糖(式i)1当量，用吡啶溶解，0～5℃下滴加入3～5当量特戊酸酐，升温至反应温度为20～40℃下反应2～3小时，除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，二氯甲烷萃取液除去溶剂，制得1，3，5-三-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)，和b、5-氮杂胞嘧啶(式iii)1当量加入六甲基二硅胺烷2～4当量，溶剂为吡啶，加入催化量三甲基氯硅烷，升温至回流温度，反应3～4小时，除去溶剂，得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式vi)，和c、1，3，5-三-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)1当量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式vi)1～1.5当量，共同溶解于二氯甲烷中，冷却至0～5℃下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯0.1～0.3当量，滴加完毕升温至15～40℃下反应2～3小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶剂制得1-(3，5-二-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(式v)，和d、1-(3，5-二-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(式v)用甲醇溶解，加入25％的甲醇钠溶液，20～40℃下反应16～24小时，过滤，制得地西他滨(式vi)粗品，和e、地西他滨粗品用1g，加入DMSO3mL，升温至80～90℃溶解，分批缓慢加入无水甲醇，无水甲醇加入的体积是DMSO的1～5倍，自然降温，搅拌16～24小时，制得纯的地西他滨(式vi)。F2008102008623C0000011.tif,F2008102008623C0000012.tif,F2008102008623C0000013.tif,F2008102008623C0000021.tif2.根据权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于所述步骤c中所述的三氟甲磺酸三甲基硅酯加入量为0.2当量。3.根据权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于所述步骤e中所述的无水甲醇加入体积是匿S0体积的2.5倍。4.根据权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、2-脱氧-D-核糖(式i)1当量，用吡啶溶解，05t:下滴加入3.5当量特戊酰酐，升温至反应温度为204(TC下反应23小时，除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，二氯甲烷萃取液除去溶剂，制得1，3，5-三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>b、5-氮杂胞嘧啶(式iii)l当量加入;量三甲基氯硅烷，升温至回流温度，反应3甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式vi)，,2式ii;硅胺烷2.5当量，溶剂为吡啶，加入催化4小时，除去溶剂，得2-三甲基硅氨基-4-三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>c、l，3，5-三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)l当量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式vi)l.1当量，共同溶解于二氯甲烷中，冷却至05。C下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯0.2当量，滴加完毕升温至1540。C下反应23小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶剂制得1-(3，5-二-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(式v)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>d、1-(3，5-二-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(式v)用甲醇溶解，加入25%的甲醇钠溶液，204(TC下反应1624小时，过滤，制得地西他滨(式vi)粗品，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>HOe、地西他滨粗品用lg，加入匿S03mL，升温至809(TC溶解，分批缓慢加入无水甲醇，无水甲醇加入的体积是匿S0体积的2.5倍，自然降温，搅拌1624小时，制得纯的地西他滨(式vi)。全文摘要本发明公开了一种地西他滨的制备方法，所述制备方法包括以2-脱氧-D-核糖为原料，经特戊酰基保护后，在适量的催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶反应，再经水解制得地西他滨粗品，无需层析柱提纯，在适当的溶剂条件下重结晶制得纯的地西他滨。本发明地制备方法大幅提高了总收率，大大降低产品了成本，且更适合大规模工业化生产。文档编号C07H19/12GK101712708SQ20081020086公开日2010年5月26日申请日期2008年10月7日优先权日2008年10月7日发明者吴晓毅,吴波峰,方项,杜狄峥申请人:上海秀新臣邦医药科技有限公司