专利名称：用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及合成抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)的中间体及其制备方法 技术领域。
背景技术：
普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5- ( a -环丙羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，结构式如下式(l)所示，由日本Sankyo和礼来共同开 发，用于治疗血栓，目前已完成的III期临床结果表明普拉格雷与市场中最畅销的 抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。式(1)文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下:该方法存在如下缺点和不足制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大，劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A 和B縮合的收率仅30X，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于工业 化生产。
发明内容
本发明的目的之一就在于提供一种用于制备普拉格雷的新中间体化合物。 本发明的另一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。 为达上述目的，本发明所采用的技术方案如下 用于制备普拉格雷的中间体，其结构式如下
所说的垸基优选1一10个碳原子的垸基，最优选为甲基或乙基；所说的芳 基优选苯基、对甲苯基、对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。 上述用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，步骤包括 步骤(a)化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物
步骤(b)将式3化合物在氧化剂的作用下反应得到式4化合物步骤(c)式4化合物与磺酰氯在碱性条件下反应得到目的化合物式5其中R代表烷基或芳基。上述的步骤(a)中，所说的催化剂包括有机酸和无机酸，有机酸如甲磺酸、 对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐、醋酸等；无机酸如盐酸、硫酸等。优选甲 磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。反应温度一般在25 — 12(TC。上述的步骤(b)中，所说的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧 乙酸、次氯酸钠、高氯酸钠等。必要时还可以加入催化剂以加快反应速度，如 Mn、 Fe等离子与配体形成的金属配合物，配合物结构如式(7)所示<formula>formula see original document page 7</formula> (7)其中<formula>formula see original document page 7</formula>等。步骤(b)反应的温度在-40—6(TC均可，优选-30 — (TC;所用的溶剂为一般 的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙腈等。上述的步骤(c)中，所说的垸基优选1一10个碳原子的垸基，最优选为甲 基或乙基；所说的芳基优选苯基、对甲苯基、对硝基苯基等，最优选的是苯基或 对甲苯基。可以使用的碱包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡 啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。反应使用的溶剂包括卤代烃、酯类和芳烃，卤代烃如 二氯甲烷、氯仿、二氯乙垸等；芳烃如甲苯、苯等；酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙 烯酯、乙酸正丁酯等。优选二氯甲烷和甲苯。该反应在温度一20 10(TC均可行。 上述制备普拉格雷的中间体，在合成普拉格雷时包括如下两反应步骤 首先在碱性条件下，将式5化合物与式6化合物发生縮合反应得到式7化合物然后将式7化合物乙酰化得普拉格雷，即式8化合物本发明的有益效果和已有的方法相比较，利用本发明的药物中间体l-环 丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮制备普拉格雷所用原料及试剂均低毒而且价廉 易得，产生的三废较少，同时操作简单，收率较高，适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何 限制。熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl3); Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。 实施例1制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物) 将17. 8g (0. lmol)环丙基-2-氟苄基酮、120g (1. 2mo1 )醋酸异丙烯酯、5.7g (0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反应瓶中，加热回流反应，不断蒸出丙酮，反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸得红棕色油状物20. 9g，收率95.0%。W丽R (CDC13) S :7.00 — 7.59 ( m， 4H )， 6.28 ( s， 1H )， 2.05—2.23 (m，3H )， 1.90—94 ( m， 1H )， 0.73—0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H )。MS-ESI (m/z) : 243. 0 ( M+Na)。 实施例2制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物) 将15g (0.068mol) 1-环丙基_2-(2_氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL 二氯甲烷 中，冷却至一10。C后，分批加入16.6g (0.082mol)间氯过氧苯甲酸，搅拌反应 5h反应完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*4)， 无水NaS04干燥，旋蒸得9.8g油状物，可直接投下一步反应。收率75%。'廳R (CDC13) S :7.10 — 7.35 ( m， 4H ) ， 5. 60 ( s， 1H ) ， 4.33 (s， 1H )， 1.89 — 1.94 ( m， 1H)， 0.73 — 0.79 ( m， 2H)， 0.62 — 0.72 ( m， 2H ) 。 MS—ESI (m/z) : 217.0 ( M+Na)。 实施例3制备l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮将5g (0.023mol) 1-环丙基_2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入200mg [((phen)2(H20)Fem)2(//-0)](C104)4催化剂，冷却至一18。C后再加入25mL过氧乙酸，搅拌反应5min;反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机 相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，旋蒸得3. 2g油状物可直接投 下一步反应。收率72%。 实施例4制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮将5g (0. 023mo1) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于lOmL乙腈中，加 入150mg [Mn11 (phen)2] (CF3S03)2催化剂，冷却至一18t:后再加入25mL过氧化氢， 搅拌反应5min;反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机相用饱和食盐水 洗涤(20mL*4)，无水NaS(X干燥，蒸除溶剂得3. 0g油状物(y=70%)。实施例5制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮室温下将5g (0.023mol) l-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL甲苯 中，加入100mg [Mn"(bipy)2] (CF3S0丄催化剂和7g (0.035mol)间氯过氧苯甲 酸后，室温搅拌2小时后再于60。C反应10小时；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，蒸除溶剂得4. lg 油，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.0g目标物(y=45%)。实施例6制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮室温下将5g (0. 023mol) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL乙腈 中，冷却至(TC后加入200mg [((m印)(H20)Fe111)2(//-0)](C104)4催化剂和2.3g (0.035mol) 30%双氧水后，同温搅拌0.5小时；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，蒸除溶剂得4. 2g 油，柱层析(乙酸乙酯石油醚=1: 10)得2.9g目标物(y=65%)。制备2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯(式5化合物) 将1.94g (O.Olmol) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于20mL二氯甲 垸，加入2,02g(0. 02mol)三乙胺。降温至0。C，慢慢滴加溶有1. 36g (0. 012mol) 甲磺酰氯的5mL 二氯甲烷，滴加完，自然升至室温反应0.5h。反应完全，反应 液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得产品2.9g，收率95%。 'H醒R(CDCl3) S :7. 10—7.43 ( m， 4H ), 6. 36 ( s， 1H ) ， 3.07 (s, 3H)， 2.00 _2. 04 ( m， 1H )， 0.89 — 1.19 ( m， 4H ) 。 MS-ESI(m/z): 295.0 ( M+Na)。 实施例8制备2-环丙基-卜(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯将35 g (0. 18mol) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于200mL 二氯甲 烷，加入27. 3g (0. 27mol)三乙胺。降温至(TC，慢慢滴加溶有25. 2g (0. 22mol) 甲磺酰氯的50mL二氯甲烷，滴加完后，自然升至室温反应lh。反应完全，反应 液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得49g油状物。收率95. 0%。iHNMR(CDCl3)5:7.10 7.43 (m， 4H), 6.36 ( s, 1H )， 3.07 (s， 3H )， 2.00 2,04 (m, 1H), 0.89~1.19 ( m, 4H )。 MS-ESI(m/z): 295.0 (M+Na)。实施例9制备2-环丙基-1- (2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯 20g(0. lmol) l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于200mL二氯甲烷，加 入20g C0.2mo1)三乙胺。降温至0。C，慢慢滴加溶有22. 9g (0. 12m。l)对甲苯 磺酰氯的lOOmL二氯甲垸，滴加完毕，自然升至室温反应0.5h反应完全。反应 液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得32. 7g油状物。收率94%。1HNMR(CDC13)S:7.10 7.8 ( m, 8H ), 6.34 ( s, 1H ), 2. 35 (s， 1H) ， 1.95 2.0 ( m, 1H), 0.89~1.2 ( m， 4H )。 MS-ESI(m/z): 371 ( M+Na)。 实施例10制备5- ( a -环丙羰基-2-氟苄基)_2-氧-2, 4, 5， 6， 7， 7a-四氢噻吩并[3， 2-c] 吡啶氩气保护下，将19. lg (0. lmol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻吩并 [3， 2-c]吡啶盐酸盐溶于200ml乙腈中，加入25g (0.25mol)无水碳酸氢钾， 加热到40°C，滴加30g (0. llmol) 2-环丙基_1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯， 保温反应20h，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物粗品，异丙醇重结晶 得固体23.8g，收率72.0%。熔点123 — 125。C。i醒R(CDCl3) S :7. 12 —7. 34 ( m， 4H )， 6. 00和6. 02 ( d， 1H)， 4. 82和 4.86 (d， 1H)， 4. 08—4. 12和3. 89 —3. 92 ( m， 2H)， 2.85 (d， 1H)， 3.10 ( d， 1H)， 2.25 — 2.45 (m， 1H)， 2.47 — 2.62 (m, 1H)， 2.10—2.12 (m, 1H)， 1.85 —1.94 (m， 1H)， 0.99 — 1.14 ( m， 2H)， 0. 83—0. 89(m， 2H ) 。 MS—ESI(m/z): 354. 0 ( M+Na)。实施例11制备5- ( a -环丙羰基-2-氟节基)-2-氧-2, 4, 5， 6， 7， 7a-四氢噻吩并[3， 2-c] 吡啶氩气保护下，将15g (0.078mol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻吩并 [3， 2-c]吡啶盐酸盐溶于180ml乙腈中，加入19. 8g (0.20mol)三乙胺，加热 到40。C，滴加23.4g (0.086mol) 2-环丙基-1-(2-氟苯基)_2-羰乙基甲磺酸酯，保温反应3h，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物粗品，异丙醇重结晶得21.2g固体。收率82.4%。 比较例1 (现有合成方法)制备5- ( a -环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-四氢噻吩并[3， 2-c] 吡啶2.84g (11. 13腿o1)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基 甲酰胺中，依次加入2. 14g (11.13mraol)的2-氧代-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻 吩并[3， 2-c]吡啶盐酸盐和3.38g (24.45画1)无水碳酸钾，室温搅拌5h;反 应完全后，向反应液中加入甲苯，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物 l.lg，收率30%。实施例12制备2-乙酰氧基-5-( a -环丙羰基-2-氟苄基)-4, 5， 6, 7-四氢噻吩并[3， 2-c] 吡啶26 g (78腿o1) 5- ( a -环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2, 4， 5， 6， 7, 7a-四氢噻吩 并[3, 2-c]吡啶溶于100ml N， N-二甲基甲酰胺和50ml醋酑的混合液中；降温至0 'C加入3.5g (86mmol)氢化钠，同温反应20min，自然升温至室温再反应3h。反 应完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml饱和食盐水洗涤4次。分液，有机相用 无水硫酸钠干燥过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状产物，加入50ml甲苯重结晶得 18. 9g白色固体，收率65%。'H丽R(CDCl3) 5 :7.。8 — 7.49 ( m， 4H)， 6.25 ( s， 1H)， 4.81 (s, 1H)， 3.46 —3.57 (m， 2H)， 2, 75—2. 940 ( m， 4H )， 2,24—2.91 ( m， 3H )， 1.00 — 1.05 (m, 2H )， 0.81—0.86 ( m, 2H ) 。 MS-ESI(m/z): 396.0 ( M+Na)。以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的 技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述 的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各 种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保 护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.用于制备普拉格雷的中间体，其结构式如下 id="icf0001" file="A2008102025450002C1.tif" wi="32" he="19" top= "42" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R代表烷基或芳基。
2. 如权利要求1所述的用于制备普拉格雷的中间体，其特征在于所说的烷基 为1一10个碳原子的垸基。
3. 如权利要求2所述的用于制备普拉格雷的中间体，其特征在于所说的烷基 为甲基或乙基。
4. 如权利要求1所述的用于制备普拉格雷的中间体，其特征在于所说的芳基 包括苯基、对甲苯基和对硝基苯基。
5. 如权利要求4所述的用于制备普拉格雷的中间体，其特征在于所说的芳基 为苯基或对甲苯基。
6. 权利要求1 5所述的任一用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其步骤包括步骤(a)化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物步骤(b)将式3化合物在氧化剂的作用下反应得到式4化合物步骤(c)式4化合物与磺酰氯在碱性条件下反应其中R代表垸基或芳基。
7. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤(a)中所说的催化剂为有机酸和无机酸，有机酸包括甲磺酸、对甲苯磺 酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐和醋酸；无机酸包括盐酸、硫酸。
8. 如权利要求7所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于 步骤(a)中所说的催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或 醋酸。
9. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于 步骤(b)中所说的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、次氯 酸钠和高氯酸钠。
10. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤(b)还可以加入催化剂DT(L)x(H20)y]，其中M:Fe, Mn; n=2， 3; x=l—4;"0 — 2; L=m印 bipy phen terpy 。
11. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于-步骤(b)的反应温度为0 -3(TC。
12. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于: 步骤(b)所用的溶剂为二氯甲烷、甲苯或乙腈。
13. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤(c)中，R代表l一10个碳原子的烷基。
14. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于步骤(c)中，R代表苯基、对甲苯基或对硝基苯基。
15. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于-步骤(c)中，使用的碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳 酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
16. 如权利要求15所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于 步骤(c)中，使用的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
17. 如权利要求6所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于 步骤(c)中，使用的溶剂包括卤代烃、酯类和芳烃，卤代烃包括二氯甲烷、 氯仿和二氯乙垸；芳烃包括甲苯和苯；酯类包括乙酸乙酯、乙酸异丙烯酯和 乙酸正丁酯。
18. 如权利要求17所述的用于制备普拉格雷的中间体的制备方法，其特征在于 步骤(c)中，使用的溶剂为二氯甲烷或甲苯。
全文摘要
本发明涉及抗血栓药物普拉格雷的中间体及其制备方法技术领域。本发明所述的用于制备普拉格雷的中间体结构式如右其中R代表烷基或芳基。和已有的方法相比较，利用本发明的药物中间体制备普拉格雷所用原料及试剂均低毒而且价廉易得，产生的三废较少，同时操作简单，收率较高，适用于工业生产。
文档编号C07C303/00GK101402593SQ20081020254
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月11日 优先权日2008年11月11日
发明者于振鹏, 建 侯, 孙志国, 王国平, 强 邹 申请人:上海现代制药股份有限公司;上海医药工业研究院