专利名称:一种制备3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐的方法
技术领域:
本发明涉及盐酸曲马朵衍生物的制备方法,具体涉及一种3-(2-二甲基氨甲
基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐的制备方法。
背景技术:
随着社会日新月异的发展,人们的物质生活得到了很大提高,但同时,面临 的各种压力,尤其精神压力也越来越大,当这一压力超过一定限度,抑郁症也随 之出现。2002年全球重症抑郁病患者己有8900多万人,而全球的抑郁症患者己 达3. 4亿。在年满20岁的成年人口中,抑郁症患者正以每年11. 3%的速率增加。 2005年,抑郁症发病率在发达国家上升到8 10%,到2020年重症抑郁症而导 致功能残疾的排名将升至疾病总类的第2位,仅次于缺血性心脏病。抑郁症在我 国正式出现的时间并不长,但是发病率已经超过4%。抑郁症作为一种现代精神 方面的疾病,治疗抑郁症的药物并不多,且大多有不小的副作用,如对药物产生 依赖性。德国的格吕伦塔尔有限公司发明的1-苯基-2-二甲基氨甲基环己烷化合 物有着较好的抗抑郁症、疼痛和失禁的效果,但其合成的路线却过于冗长而复杂, 总共前后需要近十个步骤,由于每个步骤中的原料和产物不可避免的损失,使得 产物的产率不高,原料大量浪费,成本变高,直接导致产品价格高,增加病人的 负担。唯一效果明显的盐酸曲马多容易使患者对药物产生依赖性。据药理结构和 理论分析,卜苯基-2-二甲基氨甲基环己烷的酯衍生物3-(2-二甲基氨甲基-环己 基)-苯酚乙酸酯盐酸盐及其衍生物有着同样治疗抑郁症、疼痛和失禁的效果,甚 至比1-苯基-2-二甲基氨甲基环己烷的效果更好。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、产率高、原料的利用率高、成本低廉的 制备3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐的方法。
为达上述目的,我们进行了一系列实验,得到了一条易于规模化生产,成 本低廉的合成路线。
实现本发明的技术方案如下
以式(I)表示的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐按照如下步骤获得:
(I)
A. 3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(III)的制备
先量取盐酸曲马朵(II):无水乙腈二l: 8-15质量比,然后将它们放在反 应器中,搅拌溶解后,再加入三甲基氯硅烷,三甲基氯硅烷的加入量为盐酸曲马朵 (II)的4-8倍摩尔比,然后再继续搅拌溶解后加入碘化钠,碘化钠的加入量和 三甲基氯硅垸的加入量摩尔比相同,最后加入正己烷,正己垸的加入量为盐酸曲
马朵(II)的4-8倍质量比,室温条件下搅拌进行反应20-30小时,然后加入水 萃灭反应,水的加入量为盐酸曲马朵(II)的10倍质量比,再用乙酸乙酯萃取, 乙酸乙酯的用量为50ralX2,分液后合并乙酸乙酯层,依次用重量百分比浓度为 10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂 无水硫酸钠后,滤液升温至9(TC蒸馏除去乙酸乙酯,得到的残余物为3-(2-二甲 基氨甲基-环己基)-苯酚(III)粗品,不需要纯化可直接用于下一步反应;
(III)
B. 3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐(I)的制备 量取3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(III):乙酸酐=1: 10—15重量比, 然后将它们放在反应器中,搅拌溶解后加入高氯酸镁,高氯酸镁的加入量为 3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(ffl)的0.5-1.5倍质量比.然后在室温下搅 拌反应2-3小时,再加入甲苯,甲苯的加入量为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚(III)的8-15倍质量比,然后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,再用无水硫酸钠干燥,然后过滤除去干燥剂无水硫酸钠,滤液中缓慢通入干燥的氯化氢气 体,缓慢通入的目的是使通入氯化氢气体的过程中,能保持滤液温度不超过30°C, 直至滤液的pH值为2,然后停止通入气体,过滤,收集固体,得到的固体用少量石 油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐(1)。
本发明的优点
1. 由于本发明先以盐酸曲马朵作为起始原料制备3-(2-二甲基氨甲基-环己 基)-苯酚,然后再通过乙酰化两歩反应得到3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯船 乙酸酯盐酸盐,因此工艺简单,原料的利用率高,产率高,成本低。
2. 本发明采用的主要原料为盐酸曲马朵,来源广泛,供应充足,便于规模 量制备,价格相对较低,具有市场竞争力。
3. 与市场上最主要的抗抑郁症药物盐酸曲马朵相比,本发明合成的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐(I),具有成瘾性小,并且副作用更小 的优点。
具体实施例方式
实施例1
A. 3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚的制备
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入盐酸曲马多30.0g (O.lmol)和乙睛200ml.在磁力搅拌下使其溶解,然后加入90.0g (0.6mol)碘 化钠,搅拌使其溶解后,然后迅速加入三甲基氯硅烷77ml(0.6mo1),最后再加入 100ml正己烷,搅拌均匀后在室温下搅拌反应24小时,颜色由白色变为棕黑色。 然后加入300ml水稀释,再用乙酸乙酯(50mlX2)萃取,分液后合并乙酸乙酯层, 依次用100ml重量百分比浓度为10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤, 再用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液升温至90'C蒸馏除去 乙酸乙酯,得到的残余物为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚粗品14.9g ,收率 63.9%.产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B. 3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐的制备 在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入A步制得的3-(2-二甲基氨甲 基-环己基)-苯酚粗品23.3g(0.10mol)和乙酸酐(300ml),搅拌溶解后加入高氯酸镁(15.0g),加毕后在室温下搅拌反应,2小时后,加入甲苯(250ml),然后反 应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,然后无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水 硫酸钠后,滤液中缓慢通入干燥的氯化氢气体,缓慢程度的调节是以通入气体的 过程中,能保持滤液温度不超过3(TC为标准,直至滤液的pH值为2,然后停止通入 氯化氢气体,过滤,收集固体,得到的固体用少量石油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐22.1g,收率70.9%。
'H-丽R(D-DMSO) :5 1. 44-1. 91 (8H), 1. 99-2. 03(1H), 2. 17-2. 45(11H),
2. 71-2. 75 (1H), 7. 13-7. 35 (4H). MS (EI) , m/z 313 (M+H)。
上述所用的原料中盐酸曲马多购于武汉百思图精细化工有限公司。
其余原料均为市售的试剂级。
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚的制备方法如下
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入盐酸曲马多30.0g (O.lmol)和乙睛200ml.在磁力搅拌下使其溶解,然后加入60.0g (0.4mol)碘 化钠,搅拌使其溶解后,然后迅速加入三甲基氯硅烷51.4ml(0.4mo1),最后再加 入100ml正己垸,搅拌均匀后在室温下搅拌反应24小时,颜色由白色变为棕黑 色。然后加入300ml水稀释,再用乙酸乙酯(50mlX2)萃取,分液后合并乙酸乙 酯层,依次用100ml 10%重量百分比浓度的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗 涤,再用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液升温至90'C蒸 馏除去乙酸乙酯,得到的残余物为3- (2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚粗品11.2g , 收率48.1%.产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚的制备方法如下
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入盐酸曲马多30.0g (O.lmol) 和乙睛200ml.在磁力搅拌下使其溶解,然后加入120.0g (0.8mol)碘化钠,搅 拌使其溶解后,然后迅速加入三甲基氯硅垸103ml(0.8mo1),最后再加入100ml正己垸,搅拌均匀后在室温下搅拌反应24小时,颜色由白色变为棕黑色。然 后加入300ml水稀释,再用乙酸乙酯(50mlX2)萃取,分液后合并乙酸乙酯层,依 次用100ml重量百分比浓度为10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤, 再用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液升温至9(TC蒸馏除 去乙酸乙酯,得到的残余物为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)~苯酚粗品15.3g ,收 率65.7%.产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚的制备方法如下
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入盐酸曲马多30.0g (O.lmol)和乙睛400ir丄在磁力搅拌下使其溶解,然后加入90.0g (0.6mol)碘 化钠,搅拌使其溶解后,然后迅速加入三甲基氯硅垸77ml(0.6mo1),最后再加入 100ml正己烷,搅拌均匀后在室温下搅拌反应24小时,颜色由白色变为棕黑色。 然后加入300ml水稀释,再用乙酸乙酯(50mlX2)萃取,分液后合并乙酸乙酯层, 依次用100ml重量百分比浓度为10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤, 再用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液升温至9(TC蒸馏除 去乙酸乙酯,得到的残余物为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚粗品15.1g ,收 率64.8%.产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚的制备方法如下
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入盐酸曲马多30.0g (O.lmol)和乙睛200ml.在磁力搅拌下使其溶解,然后加入90.0g (0.6mol)碘 化钠,搅拌使其溶解后,然后迅速加入三甲基氯硅垸77ml(0.6mo1),最后再加入 100ml正己烷,搅拌均匀后在室温下搅拌反应20小时,颜色由白色变为棕黑色。 然后加入300ml水稀释,再用乙酸乙酯(50mlX2)萃取,分液后合并乙酸乙酯层, 依次用100ml重量百分比浓度为10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤, 再用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液升温至9(TC蒸馏除去乙酸乙酯,得到的残余物为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚粗品13.7g ,收 率58.8%.产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。 实施例6
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚的制备方法如下在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入盐酸曲马 多30.0g (O.lmol)和乙睛200ml.在磁力搅拌下使其溶解,然后加入90.0g (0.6mol)碘化钠,搅拌使其溶解后,然后迅速加入三甲基氯硅烷77ml(0.6mo1), 最后再加入100ml正己垸,搅拌均匀后在室温下搅拌反应30小时,颜色由白色变 为棕黑色。然后加入300ml水稀释,再用乙酸乙酯(50mlX2)萃取,分液后合并 乙酸乙酯层,依次用100ml重量百分比浓度为10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐
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其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚的制备方法如下
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入盐酸曲马多30.0g (O.lmol)和乙睛200ml.在磁力搅拌下使其溶解,然后加入90.0g (0.6mol)碘 化钠,搅拌使其溶解后,然后迅速加入三甲基氯硅垸77ml(0.6mo1),最后再加入 200ml正己烷,搅拌均匀后在室温下搅拌反应24小时,颜色由白色变为棕黑色。 然后加入300ml水稀释,再用乙酸乙酯(50mlX2)萃取,分液后合并乙酸乙酯层, 依次用100ml重量百分比浓度为10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤, 再用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液升温至90'C蒸馏除 去乙酸乙酯,得到的残余物为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚粗品14.5g ,收 率62.2%.产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例8
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚乙酸酯盐酸盐的制备方法如下在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入A步制得的3-(2-二甲 基氨甲基-环己基)-苯酚粗品23.3g(0.10mol)和乙酸酐(300ml),搅拌溶解后加入 高氯酸镁(35.0g),加毕后在室温下搅拌反应,2小时后,加入甲苯(250ml),然后 反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,然后无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无 水硫酸钠后,滤液中缓慢通入干燥的氯化氢气体,通入气体的过程中,保持滤液温 度不超过30'C,直至滤液的pH值为2,然后停止通入氯化氢气体,过滤,收集固体, 得到的固体用少量石油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚 乙酸酯盐酸盐23.2g,收率74.5%。
实施例9
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯
配、7船而^土h敝土h66生l1々七、、/土+n"C
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入A步制得的3-(2-二甲 基氨甲基-环己基)-苯酚粗品23.3g(0.10mol)和乙酸酐(300ml),搅拌溶解后加入 高氯酸镁(11.7g),加毕后在室温下搅拌反应,2小时后,加入甲苯(250ml),然后反 应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,然后无水硫酸钠干燥,然后无水硫酸钠干燥, 过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液中缓慢通入干燥的氯化氢气体,通入气体的 过程中,保持滤液温度不超过30。C,直至滤液的pH值为2,然后停止通入氯化氢气 体,过滤,收集固体,得到的固体用少量石油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基氨 甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐21.4g,收率68.7%。
实施例10
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚乙酸酯盐酸盐的制备方法如下
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入A步制得的3-(2-二甲 基氨甲基-环己基)-苯酚粗品23.3g(0.10mol)和乙酸酐(240ml),搅拌溶解后加入 高氯酸镁(15.0g),加毕后在室温下搅拌反应,2小时后,加入甲苯(250ml),然后 反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,然后无水硫酸钠干燥,然后无水硫酸钠干 燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液中缓慢通入干燥的氯化氢气体,通入气体 的过程中,保持滤液温度不超过30'C,直至滤液的pH值为2,然后停止通入氯化氢气体,过滤,收集固体,得到的固体用少量石油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基 氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐21.7g,收率69.7%。 实施例11
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚乙酸酯盐酸盐的制备方法如下
在装有磁力搅拌装置和回流冷凝管的三颈瓶种加入A步制得的3-(2-二甲 基氨甲基-环己基)-苯酚粗品23.3g(0.10mol)和乙酸酐(360ml),搅拌溶解后加入 高氯酸镁(15.0g),加毕后在室温下搅拌反应,2小时后,加入甲苯(250ml),然后 反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,然后无水硫酸钠干燥,然后无水硫酸钠干 燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液中缓慢通入干燥的氯化氢气体,通入气体 的过程中,保持滤液温度不超过3(TC,直至滤液的pH值为2,然后停止通入氯化氢 气体,过滤,收集固体,得到的固体用少量石油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基 氨甲基-环己基〉-苯酚乙酸酯盐酸盐22.0g,收率70.7%。
实施例12
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚乙酸酯盐酸盐的帝i]备方法如下
在装有磁力搅拌禁置和回流冷凝管的三颈瓶种加入A步制得的3-(2-二甲 基氨甲基-环已墓)-苯酚粗品23.3g(0.10mol)和乙酸酐(300ml),搅拌溶解后加入 高氯酸镁(11.7g),加毕后在室温下搅拌反应,2小时后,加入甲苯(360ml),然后反 应混合物用饱粕碳酸氢钠溶液洗涤,然后无水硫酸钠牛燥,然后无水硫酸钠干燥, 过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液中缓慢通入干燥的氯化氢气体,通入气体的 过程中,保持滤液温度不超过30。C,直至滤液的pH值为2,然后停止通入氯化氢气 体,过滤,收集固体,得到的固体用少量石油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基氨 甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐21.9g,收率70.5%。
权利要求
1. 一种制备3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐的方法,其特征在于以式(I)表示的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐按照如下步骤获得,A. 3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(III)的制备先量取盐酸曲马朵(II)无水乙腈=18-15质量比,将它们放在反应器中搅拌溶解后,再加入三甲基氯硅烷,三甲基氯硅烷的加入量为盐酸曲马朵(II)的4-8倍摩尔比,然后继续搅拌溶解后再加入碘化钠,碘化钠的加入量和三甲基氯硅烷相同,最后加入正己烷,正己烷的加入量为盐酸曲马朵(II)的4-8倍质量比,室温条件下搅拌反应20-30小时,然后加水萃灭反应,水的加入量为盐酸曲马朵(II)的10倍质量比,再用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯的用量为50ml×2,分液后合并乙酸乙酯层,依次用重量百分浓度为10%的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂无水硫酸钠后,滤液升温至90℃蒸馏除去乙酸乙酯,得到的残余物为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(III)粗品;B. 3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐(I)的制备量取3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(III)乙酸酐=110—15重量比,然后将它们放在反应器中,搅拌溶解后加入高氯酸镁,高氯酸镁的加入量为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(III)的0.5-1.5倍质量比,然后在室温下搅拌反应2-3小时,再加入甲苯,甲苯的加入量为3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚(III)的8-15倍质量比,接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物,无水硫酸钠干燥,然后过滤除去干燥剂无水硫酸钠,再将干燥的氯化氢气体缓慢通入滤液中,缓慢通入的目的是使通入氯化氢气体的过程中,滤液保持温度不超过30℃,直至滤液的pH值为2,然后停止通入气体,过滤,收集固体,得到的固体用石油醚洗涤,干燥后得到3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐(I)。
全文摘要
一种制备3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐的方法,涉及一种盐酸曲马朵衍生物的制备方法。通过两步反应得到3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐,先以盐酸曲马朵作为起始原料制备3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚;然后再通过乙酰化反应制备得到3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚乙酸酯盐酸盐。本发明采用的所有原料均为市售,来源广泛、充足,价格便宜、工艺简单,各步反应均为常规操作,并且产率高,成本相对较低,便于规模量制备,可以产生较高的经济效益。
文档编号C07C219/00GK101412681SQ20081020328
公开日2009年4月22日 申请日期2008年11月25日 优先权日2008年11月25日
发明者李铃春, 辉 段, 明 湛, 蒋忠良, 靳向乐 申请人:同济大学