专利名称：一种n-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种N-(2，6- 二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法。
背景技术：
N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺是合成雷诺嗪的关键中间体。雷诺嗪化学名为(±)_^(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，是CV Therapeutics公司研制开发的哌嗪类新化学实体化合物，于2006年1月由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗慢性心绞痛，是近十年来FDA批准的首个治疗慢性心绞痛药物。 N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺可由2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰
胺和哌嗪縮合反应得到，其合成反应式如下式所示
GH3 双取代(副产物) EP 126449，US4567264公开了将2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺与大量无水哌嗪反应，以期避免哌嗪双取代副产物的生成。 但由于哌嗪两端仲胺结构对称，活性相同，故选择性差，在实际运用中无法避免同时有两种取代物的产生，产物中都存在一定量的哌嗪双取代物。 王海琴，朱航昌，陈国华.新型抗心绞痛药物雷诺嗪的合成工艺改进[J]，药学与临床研究，陆文超，李瑛琦，赵祥麟等，2007，15(4) : :282-284。雷诺嗪的合成[J]，中国医药工业杂志，李树春，黄河清，李中军，2004， 35 (11) :641-642。新型抗心绞痛药物雷诺嗪的合成研究[J]，中国药物化学杂志，2003，13(5) :283-285。上述文献均是报道采用乙醚重结晶法对产品进行纯化，精制N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺。但乙醚低沸点和加热爆炸的特性决定了其在生产中的不安全性，并且溶剂回收率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是本发明克服了现有的N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法使用的溶剂乙醚具有的低沸点且加热易爆炸的特性导致生产不安全，溶剂回收率低，不适合工业化生产的缺陷，提供了一种N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌
3嗪基)乙酰胺的纯化方法。该方法能够有效、简便地将副产物杂质去除，且操作简单，溶剂便于回收利用，成本低，易于大规模制备的工业化生产。 本发明人通过大量的试验摸索试图找到适用于N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺工业化生产的纯化方法。在实验中意外发现，在Q C5醇类溶剂中，单、双哌嗪两种取代物在其中的溶解度有较大的差异；其中，哌嗪单取代物能够在Q C5醇类溶剂中溶解，而双取代物在其中又极微溶，由于两者溶解度差异大，从而能通过简单的搅拌溶解过滤，达到分离纯化N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺的目的。进一步来说，考虑到过滤分离后便于除去溶剂，因而优选& C5的挥发性醇类溶剂来进行N_(2，6- 二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺的分离纯化。 因此，本发明通过下列技术方案来解决上述技术问题一种N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺(式I化合物)的纯化方法，其通过将式I化合物的粗反应物溶于& Cs挥发性醇类溶剂，搅拌，过滤，滤液浓縮即可。 其中，本发明所说的"式I化合物的粗反应物"或简称的"粗反应物"可以采用现有技术，如上述专利文献公开的合成路线以式III化合物2-氯-N- (2， 6- 二甲苯基)乙酰胺和哌嗪为原料合成的，反应结束后，将反应产物浓縮，加入氨水，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，再进行干燥浓縮的物质，为含有式I化合物和式II化合物的混合物。其反应如
下所示
具体而言，将式III化合物2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺和哌嗪溶解于乙醇中，回流反应2 5小时，冷却至室温，反应液减压浓縮，加入氨水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用水洗涤，减压蒸除溶剂，即得式I化合物的粗反应物。 其中，所述的d C5挥发性醇类溶剂为本领域常规所述的Q C5挥发性醇类，通常为Q C5—元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和叔丁醇等，优选Q C3的一元醇。鉴于溶剂的纯化效果以及生产成本，较佳的选择为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；鉴于溶剂的使用安全性，更佳的选用甲醇和/或乙醇。 其中，所述的Q C5挥发性醇类溶剂的用量较佳的按照哌嗪单取代物在具体的醇溶剂中的溶解度以及式I化合物的粗反应物的质量计算，较佳的为8 400ml的Q G挥发性醇类溶剂/g式I化合物的粗反应物。更佳地，所述的Q C5挥发性醇类溶剂为乙醇时，其配比量较佳的为18 27ml乙醇/g式I化合物的粗反应物；所述的Q C5挥发性醇类溶剂为甲醇时，其配比量较佳的为8 10ml甲醇/g式I化合物的粗反应物；所述的Q C5挥发性醇类溶剂为异丙醇时，其配比量较佳的为80 100ml异丙醇/g式I化合物的粗反应物；所述的Q C5挥发性醇类溶剂为叔丁醇时，其配比量较佳的为300 400ml叔丁醇/g式I化合物的粗反应物。 其中，所述的搅拌的温度较佳的为20 30°C，更佳的为室温25°C ;所述的搅拌的时间较佳的为3 6小时，更佳的为4小时。 其中，所述的滤液浓縮的方式较佳的通过减压浓縮来蒸除溶剂。 本发明中，上述的各技术特征的优选条件可以任意组合，得到较佳的技术方案用
于提纯制得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺。 本发明所用试剂和原料均市售可得。 本发明的积极进步效果在于本发明的一种N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法，其中使用的提取溶剂为& C5挥发性醇类溶剂，不仅能够有效、简便地将副产物杂质去除，产率较现有技术无明显降低，且操作简单，溶剂便于回收利用，成本低，适用于采用不同合成方法合成的粗反应物的纯化处理，易于大规模制备的工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。 式II化合物的粗反应物的合成与制备 按上述专利文献公开的US4567264公开方案操作2-氯_N_ (2， 6_ 二甲苯基)乙酰胺50g和无水哌嗪lOOg溶于无水乙醇500ml中，加热回流反应2小时。反应结束后，冷却至室温，反应液减压浓縮，加入氨水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用水洗涤，蒸除溶剂浓縮，得粗反应物60克。
实施例1 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入1. 20L乙醇，25t:搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N-(2，6- 二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺类白色固体45. 2g，收率72. l%，mp :101. 3 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例2 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入600ml甲醇，室温搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺43. 2g，收率70. 0 % ， mp :101. 1 103. 6t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例3 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入1. 62L乙醇，25t:搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺45. 5g，收率72. 6 % ， mp :101. 3 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例4 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入1. 08L乙醇，室温搅拌5小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N-(2， 6- 二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺44. 7g，收率71. 4% ，mp :101. 3 103. 5t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例5
取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入1. 38L乙醇，25t:搅拌3小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺44. 9g，收率71. 7 % ， mp :101. 3 103. 6t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例6 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入480ml甲醇，室温搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺43.3g，收率70. l%，mp :101. 3 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例7 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入540ml甲醇，22t:搅拌3小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺43. Og，收率69. 8 % ， mp :101. 3 103. 6t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例8 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入6. OOL异丙醇，室温搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺43. 6g，收率70. 3 % ，mp :101. 3 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例9 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入4.80L异丙醇，27t:搅拌6小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺43. Og，收率69. 8 % ，mp :101. 4 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例10 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入5. 40L异丙醇，室温搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺43. 4g，收率70. 1 % ，mp :101. 3 103. 6t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例11 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入18L叔丁醇，20°C搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺43. 5g，收率70. 2 % ， mp :101. 3 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例12 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入24L叔丁醇，室温搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N-(2， 6- 二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺43. 7g，收率70. 4% ，mp :101. 3 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例13 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入6. OL异丙醇，3(TC搅拌5小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N- (2， 6- 二甲苯基)-2- (1-哌嗪基)乙酰胺43. 8g，收率70. 5 % ， mp :101. 5 103. 5t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
实施例14 取上述方法制备得到的粗反应物60克，加入20L叔丁醇，28 °C搅拌4小时，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得N-(2，6-二甲苯基)-2-(l-哌嗪基)乙酰胺43.4g，收率70. l%，mp :101. 6 103. 7t:，产品经LC-MS显示未检测到二取代副产物。
权利要求
一种式I化合物N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法，其特征在于将式I化合物的粗反应物溶于C1～C5挥发性醇类溶剂，搅拌，过滤，滤液浓缩即可。F2008102043519C0000011.tif
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的式I化合物的粗反应物为按照下述方法制备的以式III化合物2-氯-N-(2， 6- 二甲苯基)乙酰胺和哌嗪为原料合成的，反应结束后，将反应产物浓縮，加入氨水，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，再进行干燥浓縮的物质，为含有式I化合物和式II化合物的混合物。
3. 如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的& C5挥发性醇类溶剂的用量为8 400ml的Q C5挥发性醇类溶剂/g式I化合物的粗反应物。
4. 如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的Q C5挥发性醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种。
5. 如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于所述的甲醇的配比量为8 10ml甲醇/g式I化合物的粗反应物；所述的乙醇的配比量为18 27ml乙醇/g式I化合物的粗反应物；所述的异丙醇的配比量为80 100ml异丙醇醇/g式I化合物的粗反应物；所述的叔丁醇的配比量为300 400ml叔丁醇/g式I化合物的粗反应物。
6. 如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的搅拌的温度为20 30°C。
7. 如权利要求6所述的纯化方法，其特征在于所述的搅拌的温度为室温25t:。
8. 如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的搅拌的时间为3 6小时。
9. 如权利要求8所述的纯化方法，其特征在于所述的搅拌的时间为4小时。
10. 如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的滤液浓縮的方式为减压浓縮蒸除溶剂。其特征在于将式I化合物的粗反应物溶于C:浓縮即可。c5挥发性醇类溶剂，搅拌，过滤，滤液
全文摘要
本发明公开了一种式I化合物N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法，其将式I化合物的粗反应物溶于C1～C5挥发性醇类溶剂，搅拌，过滤，滤液浓缩即可。本发明能够有效、简便地将副产物杂质去除，且操作简单，溶剂便于回收利用，成本低，易于大规模制备的工业化生产。
文档编号C07D295/15GK101747294SQ20081020435
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者孙文劼, 益兵, 肖旭华, 蒋翠莺, 顾飞军, 马维勇 申请人:上海医药工业研究院