专利名称：托特罗定及其酒石酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物托特罗定[(11)-1^^-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法。
背景技术：
托特罗定(tolterodine， l)是化合物(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯 基)-3-苯基丙胺的通用名称，其结构式为
托特罗定(tolterodine， 1)
托特罗定(tolterodine)是美国法玛西亚(Pharmacia)公司开发的对膀胱具有高 度选择性的竞争性M(毒覃碱)受体拮抗剂，能竞争性地与M受体结合，从而 阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合，可有效抑制逼尿肌的收縮，从而缓 解尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，其代谢产物对M受体的选择性更强。 由于其良好的疗效和较小的毒副作用而受到广泛应用。
例如，美国专利US5382600公开了 一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法， 以反式肉桂酸为起始原料，与对甲酚环合得到3， 4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯 并吡喃-2-酮，后经碘甲烷甲基化开环，氢化铝锂对酯基还原，羟基对甲苯磺酰 化，二异丙胺取代，三溴化硼脱甲基保护等6步反应得到消旋托特罗定，最后 用L- (+)酒石酸拆分得托特罗定酒石酸盐。专利WO9829402公开了一种与上述美国专利使用相同起始原料的制备方 法，该法也是先制得3， 4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后用二异丁 基氢化铝还原得6-甲基-4-苯基色满-2-醇，再在Pt/C存在下与二异丙胺还原胺 化等4步反应得消旋托特罗定游离碱，经L- (+)酒石酸拆分得目标产物。
专利WO2008020332公开了一种以3， 4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃 -2-酮为原料的合成方法，其用NaBH4还原可得2- (3-羟基-l-苯丙基)-4-甲基 苯酚，再经甲磺酰化，二异丙胺取代等四步反应制得消旋托特罗定，经拆分得 目标产物。
上述几种方法反应条件都很苛刻，且反应危险性高、操作难度大，使托特 罗定难以实现大规模的工业化生产。
专利EP1693361公开了一种以3-溴-N，N-二异丙基-3-苯基丙酰胺为原料的 合成方法，3-溴-N， N-二异丙基-3-苯基丙酰胺在碱性条件下与对甲酚醚化得N， 1^-二异丙基-3-苯基-3- (4-甲基苯氧基)丙酰胺，经重排，还原三步反应得消旋 托特罗定，拆分得目标产物。此路线不足之处是原料不易得，3-溴-N， N-二异 丙基-3-苯基丙酰胺的合成就要4步，且总收率较低。
专利WO2007138440公开了一种以肉桂醛为原料的的合成方法，肉桂醛在 N-甲基哌嗪作用下与对甲酚反应得6-甲基-4-苯基色满-2-醇，经还原胺化，拆 分得托特罗定酒石酸盐。此合成方法虽然步骤简短，但拆分所得的托特罗定酒 石酸盐的光学纯度仅有91%。
专利WO2007147547公开了一种以肉桂氯为原料的合成方法，其先与二异 丙胺取代得N， N-二异丙基苯丙烯胺，再与对甲酚用甲磺酸催化得消旋托特罗 定，拆分得目标化合物。此方法中所用的原料肉桂氯价格较高，增加了生产成 本，且胺取代的步骤在其反应条件下易生成醚化副产物，应用受到限制
发明内容
本发明所要解决的技术方案是提供一种化合物托特罗定[(R)-N，N-二异丙基 -3-(2羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法，该方法步骤 短，成本低、收率高，易于操作；且产品质量稳定，便于工业化生产。 为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现 一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤 A).将二异丙胺与化合物2活化后反应，经淬灭、酸化、有机溶剂提取， 然后减压浓縮，加入结晶溶剂，制得化合物3:
<formula>formula see original document page 6</formula>
B).化合物3被还原剂还原，经淬灭反应，萃取，制得化合物l托特罗定 游离碱
<formula>formula see original document page 6</formula>
C).化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特罗定 酒石酸盐。
所述步骤A)中的活化采用碱性金属试剂LiAlH4、 丁基锂或格式试剂中的一种来活化二异丙胺；淬灭剂为水、NH4Cl水溶液、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、 丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种；酸化过程采用盐酸、硫酸、甲酸、 乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种。
所述步骤A)中的活化采用Lewis酸A1C13、 ZnCl2、 BF3、 TiCl4、 Ti(Oi-Pr)4 或SnCU中的一种和它们的组合来活化化合物2及二异丙胺。
所述步骤B)中的还原剂为金属氰化物、硼的氰化物中的一种或所述氰化物 与路易斯酸的组合；淬灭剂为水；萃取的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲垸。
所述步骤B)中的还原剂为LiAlH4、红铝、DIBAL-H、 BH3及其络合物 BH3'(CH3)2S、 BH3'(CH2)40中的一种。
所述步骤B)中的还原剂为NaBH4、 KBH4及其与硫酸、路易斯酸A1C13、 ZnCl2、三氟化硼乙醚、12中的一种的组合。
本发明的化合物2 (3， 4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮)，参照文 献[Journal of the South African Chemical Institute, 1949, (2)， 165-71制备而 成。
本发明的制备方法，步骤短、成本低、收率高，易于操作，后处理简单； 且产品质量稳定，便于工业化生产。
具体实施例方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解， 下面结合具体图示，进一步阐述本发明。
(一)、化合物N， >^-二异丙基-3-苯基-3- (2-羟基-5-甲基苯基)丙胺
的合成
实施例1
在N2保护下，于100ml三口瓶中将Mg屑(1.0g， 0.042mol)加热至65。C， 半小时后，加入四氢呋喃30ml，将溴乙烷(4.6g， 0.042mol)用10ml四氢呋喃稀释(2滴溴乙烷引发反应)，缓慢滴入反应瓶，保持回流温度(65°C)。待 Mg屑完全消失后加入二异丙胺(6.4g, 0.063mol)，回流1小时，加入化合物 2的四氢呋喃溶液(5g， 0.021mol溶于10ml四氢呋喃)，保持温度(65°C)回 流过夜。待反应完全后，加入10ml水淬灭反应，并用HCl调节pH值-3，加 入50ml乙酸乙酯分液，有机相水洗(30ml*3)，干燥。减压蒸除溶剂，残余物 加入10体积甲醇结晶。得固体产品。 MS(ESI, m/z): [M+]+340.3 。
!H画NMR(400mHz,CDCl3): S7.31 (m， 5H); 6.84 (s， 2H， )； 6.63 (s， 1H， 7=7.6Hz); 4.99 (t， 1H); 4.05 (m, 1H); 3.45 (s, 1H); 3.11 (d， 2H); 2.11(s， 3H); 1.07-1.37(m， 12H)。
实施例2
在N2保护下，于50ml三口瓶中将二异丙胺(0.85g， 0.0084mol)溶于10ml 四氢呋喃，冷却至-8(TC，加入丁基锂(3.36ml， 0.0084mol)，保持温度小于-60。C 搅拌30分钟，制得LDA溶液。将化合物2 (lg， 0.0042mol)溶于10ml四 氢呋喃，并加入制好的LDA溶液，3小时后反应完全。加入5mlNH4Cl淬灭 反应，并用HC1调节pH值-3，加入10ml乙酸乙酯分液，有机相水洗(10ml*3), 干燥，减压蒸除溶剂，残余物经甲醇结晶得产品。
实施例3
常温下于50ml三口瓶中将AlCl3 (1.7g， 0.013mol)溶于10ml二氯甲院， 降至(TC。并将二异丙胺(2.8g， 0.028mol)溶于10ml 二氯甲垸加入A1C13的 二氯甲垸溶液中，控制温度小于2(TC。自然升至室温。将化合物2 (2g， 0.0084mol)溶于10ml 二氯甲烷加入反应瓶。反应完全后加入50ml水淬灭， 过滤，分液，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经甲醇结晶得产品。
(二)、化合物1托特罗定游离碱的合成-实施例4
在N2保护下将LiAlH4加入20ml四氢呋喃，并将化合物3C0.8g， 0.0024mol) 溶于10ml四氢呋喃加入反应瓶，加热至回流(65°C)，过夜。反应完全后，反 应由10ml乙酸乙酯和2ml水淬灭反应，过滤，有机相水洗(10mP3),干燥。 减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
^-丽R(400mHz,CDCl3): S7.38 (m， 5H); 6.89 (m， 2H); 6.65 (s， 1H， 7=7.6Hz); 4.57 (dd， 1H); 3.28 (m， 2H); 2.78 (m， 1H); 3.42 (m， 2H); 2.16(s， 3H); 2.10(m， lH)U8(dd， 12H)。
实施例5
在N2保护下将NaBH4(0.033g， 0.0009mol)加入5ml四氢呋喃，并将化合物 3 (O.lg， 0.0003mol)加入反应瓶，搅拌，冷却至(TC，加入H2S04 (0.044g， 0.00045moD，半小时后加热至回流(65°C)，过夜。反应完全后，用5ml水淬 灭反应，加入5ml乙酸乙酯，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相， 并用2mol/LHCl调节PH为1，加热至70°C， 2小时后降至室温，用20%NaOH 调节pH值为12，分液，有机相水洗(5mP3),干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状 产品。
实施例6
在N2保护下将NaBH4(0.033g， 0.0009mol)加入5ml四氢呋喃，并将化合物 3 (O.lg， 0.0003mol)加入反应瓶，搅拌，冷却至0。C，加入AlCl3的四氢呋喃 溶液(0.048g， 0.00036mol，溶于5ml四氢呋喃)，半小时后加热至回流(65°C )。 反应完全后，用5ml水淬灭反应并用HC1调节pH值为3，加入5ml乙酸乙酯， 分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用HC1调节pH=l，加热 至7(TC， 2小时后降至室温，用20% NaOH调节pH值42，分液，有机相水 洗(5mP3)，干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例7将化合物3 (O.lg， 0.0003mol)溶于5ml四氢呋喃冷却至0°C，取3ml硼 烷二甲硫醚络合物(0.003mol)溶于5ml四氢呋喃加入反应瓶，控制温度小于 5°C。反应完全后，用5ml水淬灭反应并用HCl调节pH值3，加入5ml乙酸 乙酯，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用HCl调节pH4， 加热至70'C， 2小时后降至室温，用20% NaOH调节pH值42，分液，有机 相水洗(5mP3)，干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例8
于三口瓶中加入5ml甲苯，通N2半小时后加入lg(0.003mol)红铝溶液，冷 却至0'C，将化合物3 (O.lg， 0.0003mol)溶于5ml甲苯加入反应瓶，滴加完 毕后升温至回流反应IO小时。反应物降至室温并缓慢加入的NaOH调节pH 值=12，加入10ml二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，用10ml水洗涤3次，干燥。
减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
(三)、化合物4托特罗定L-酒石酸盐的合成
实施例9
将托特罗定游离碱1 (13g， 0.04mol)溶于80ml丙酮，加热至回流(58°C)， 并将L- (+)酒石酸(6.64g， 0.44mol)溶于回流的40ml甲醇，将其在回流状 态下加入托特罗定的丙酮溶液，保持回流1小时。降温至0'C并保温1小时。 过滤，得白色固体产品。旋光值[a]D^28.5。C，文献值[cc]D^27.4。C。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业 的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中 描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明 还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本 发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1. 一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A). 将二异丙胺与化合物2活化后反应，经淬灭、酸化、有机溶剂提取，然后减压浓缩，加入结晶溶剂，制得化合物3B). 化合物3被还原剂还原，经淬灭反应，萃取，制得化合物1托特罗定游离碱C). 化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特罗定酒石酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤A)中的活化 采用碱性金属试剂LiAlH4、 丁基锂或格式试剂中的一种来活化二异丙胺；淬灭剂为水、NH4C1水溶液、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种；酸化过程采用盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤A)中的活化采用Lewis酸A1C13、 ZnCl2、 BF3、 TiCU、 Ti(0-i-Pr)4或SnCl4中的一种和它 们的组合来活化化合物2及二异丙胺。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤B)中的还原 剂为金属氰化物、硼的氰化物中的一种或所述氰化物与路易斯酸的组合；淬灭 剂为水；萃取的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
5. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述步骤B)中的还原 剂为LiAlH4、红铝、DIBAL-H、 BH3及其络合物BH3.(CH3)2S、 BH3.(CH2)40 中的一种。
6. 根据权利要求l或4所述的制备方法，其特征在于所述步骤B)中的 还原剂为NaBH4、 KBH4及其与硫酸、路易斯酸AlCl3、 ZnCl2、三氟化硼乙醚、 12中的一种的组合。
全文摘要
本发明涉及一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤A)将二异丙胺与化合物2(3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮)活化后反应，经淬灭、酸化、有机溶剂提取，然后减压浓缩，加入结晶溶剂结晶，制得化合物3；B)化合物3被还原剂还原，经淬灭、分离纯化，制得化合物1托特罗定游离碱；C)化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特罗定酒石酸盐。本发明步骤短、成本低、收率高，易于操作，后处理简单；且制得的产品质量稳定，便于工业化生产。
文档编号C07C215/54GK101445462SQ200810208229
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月29日 优先权日2008年12月29日
发明者何训贵, 张景忠, 元 王, 刚 王 申请人:药源药物化学(上海)有限公司