专利名称：一种合成塔斯品碱的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成塔斯品碱的方法。
背景技术：
塔斯品碱(l-[2-(Dime勿lamino) ethyl]- 3,8-dimethoxy [1] benzopyrano [5，4,3-cde] [1]benzopyran-5，10-dione,Taspine)是一种阿朴菲类生物碱，具有 多种药理作用，如抑菌作用、促进伤口愈合作用、细胞毒性作用、抗病毒 作用、免疫抑制作用、抑制乙酰胆碱酯酶作用、以及抑制肿瘤血管生成作用。 T. Ross Kelly等人于1998年首次报道了塔斯品碱的全合成方法(T.Ross Kelly, Roger L. Xie, Total Synthesis of Taspine, J. Org. Chem. 1998, 63， 8045-8048)，但是他们的合成方法反应条件复杂，反应过程不易控制，且用到了多 种昂贵的有机金属试剂，总产率较低(9.6%)。
发明内容
针对现有技术所存在的上述问题，本发明提供了一种合成塔斯品碱的新 方法。
本发明所述方法是以异香草醛为原料，依次经过溴代、苄基保护、氧化、 酯化得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然后经过乌尔曼反应得到苄 基保护的联苯双酯化合物，再经钯/碳催化脱去苄基，对其中一个羟基选择性 烯丙基醚化，再经克莱森重排，双键氧化成醛，以及还原胺化得到塔斯品碱。 合成路线如下
步骤I :异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛; 步骤II:将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧 基_2-溴苯甲醛；步骤III:在弱酸性(pH=5-6)条件下，用亚氯酸钠和双氧水的二元氧化 体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯 甲酸；
步骤IV:将4-甲氧基-3-节氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流，酯化 反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；
步骤V: 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯经过乌尔曼反应，得到苄 基保护的联苯双酯化合物5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二苄氧基联苯-2， 2' 二羧酸甲酯；
步骤VI:联苯双酯化合物经过钯/碳催化脱去苄基，得到带有两个羟基的 联苯双酯化合物5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二羟基联苯-2， 2' 二羧酸甲酯；
步骤VE:以DMF (N，N-二甲基甲酰胺)为溶剂，将带有两个羟基的联苯 双酯化合物、烯丙基溴和无水碳酸钾控温6(TC反应，对其中一个羟基选择性 烯丙基醚化得到化合物4, 9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c] 色烯-l-羧酸甲酯；
步骤VDI: 4， 9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸 甲酯经过克莱森重排反应，反应温度为160-23CTC,得到3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[1]苯并吡喃-5， 10-二酮；
步骤IX:以二氯甲烷、水、叔丁醇为混合溶剂，用四氧化锇和高碘酸钠 的二元氧化体系，将3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮氧化成醛3， 8-二甲氧基-l- (2-氧代乙基) [1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[1]苯并吡喃-5， lO-二酮；
步骤X :将上一步骤的醛经过还原胺化反应，最终得到塔斯品碱1-[2_ (2-二甲氨基)乙基]-3， 8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l] 苯并吡喃-5， 10-二酮。
本发明所提供的合成塔斯品碱的新方法具有反应条件温和，反应过程操 作简单，所用试剂便宜易得，总产率较高(16.5%)的优点。
图1是本发明涉及的塔斯品碱的合成路线。图中1、塔斯品碱；2、异 香草醛；3、 2-溴代异香草醛；4、 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；5、 4-甲氧基-3-节氧基-2-溴苯甲酸；6、 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；7、 5， 5， -二甲氧基-6， 6， -二苄氧基联苯-2， 2， 二羧酸甲酯；8、 5， 5， -二 甲氧基-6, 6， -二羟基联苯-2， 2， 二羧酸甲酯；9、 4， 9-二甲氧基-10-烯丙 氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-l-羧酸甲酯；10、 3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯 基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮；11、 3， 8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， IO-二酮。
具体实施例方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步的详细说明。 实施例一
步骤I :化合物3的制备
25. Og(O. 164mol)异香草醛、26. 94g(0. 325mol)乙酸钠、0. 75g(0. 015mol) 铁粉置于1000ml三颈瓶中，加入150ml冰乙酸，室温搅拌30min。9ml(0.18mol) 液溴与40ml冰乙酸配成溶液，控温23-25'C滴加到上述体系中。滴完后控温 23-25'C继续搅拌3h。体系中加入325ml冰水，搅拌lh。过滤，固体蒸干， 乙醇重结晶，得灰白色2-溴代异香草醛固体产品30.0g，产率79.3%。 mp: 206國207。C; IR (KBr， cm-1): 3235， 2890， 1669， 1593; MS (m/e): 230.9 (M+l)
步骤II:化合物4的制备
取15. 0g (0. 065mol) 2-溴代异香草醛悬浮于150ml无水乙醇中，向体 系中加入27g C0.196mo1)无水碳酸钾和11.3ml (0.098mol)苄基氯，回流 4h。冷却至室温，过滤，母液减压蒸去乙醇，加入200ml乙酸乙酯萃取。依 次用水、lmol/LNaOH溶液、2mol/L盐酸、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干 燥后减压蒸去溶剂，得淡黄色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛粗品23. 05g， 定量反应。
7mp: 79-81°C; IR(KBr, cm-1): 2940， 2839, 1713， 1593; MS (m/e): 319.9 (M)
步骤III:化合物5的制备
取20.87g (0. 065mol) 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛溶于200ml THF (四氢呋喃)里，向体系中加入60ml蒸馏水和4.68g (0. 039mol) NaH2P04， 室温搅拌均匀。19.40gNaC102 (0.215 mol)和14. 8ml 30%H202 (0. 143mol) 溶于60ml蒸馏水配成溶液，室温滴加到上述体系中。滴完后再室温搅拌3h。 减压蒸去THF，加入200ml乙酸乙酯萃取。用水洗涤2次，用2 mol/LNaOH 溶液洗至有机相无吸收，水相用浓盐酸酸化，有大量白色固体析出。过滤， 烘干，得白色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸固体产品21.94g，定量反应。 mp: 159-161°C; IR (KBr， cm"): 2940, 2639， 1695; MS (m/e): 335.9 (M)
步骤IV:化合物6的制备
冰水浴冷却下，向300ml甲醇中滴加10.5ml (0. 147mol)乙酰氯，滴完 后室温搅拌30min。 24.75g (0.074mol) 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸加 入到上述体系中，回流4h。冷却至室温，减压蒸去甲醇，加300ml氯仿萃取。 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压 蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=5: 1)得 淡黄色油状液体4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯22. 97g，产率89. 1%。 MS (m/e): 350.0 (M)
步骤V:化合物7的制备
22. 32g (0.064mol) 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯溶于150ml无 水DMF(N， N-二甲基甲酰胺)中，置于500ml三颈瓶中，加入40. 81g(0. 64mol) 新处理的铜粉，氮气保护，油浴控温150-16(TC回流4小时。冷却至室温， 过滤，母液减压蒸去DMF，加300ml氯仿萃取。依次用2mol/L盐酸、盐水洗 涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗 脱剂石油醚乙酸乙酯=5: 1)得白色5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二苄氧基
联苯-2， 2' 二羧酸甲酯固体产品14.6g，产率84.6%。mp: 124.5-125。C; IR (KBr， cm-1): 3023， 2947， 2841， 1711， 1592; iHNMR (300MHz， CDC13)， 5 7.88 (d， J=8.6Hz,2H， Ar-H)， 7.16-6.93 (m， 12H，
Ar-H)， 4.85 (s， 2H)， 4.71 (s， 2H)， 3.92 (s， 6H), 3.58 (s， 6H); MS (m/e): 542.1 (M)
步骤VI:化合物8的制备
10. 53g化合物7溶于200ml四氢呋喃，加入3. 16g的钯/碳，氢气密闭 体系，室温搅拌至无原料。滤过钯/碳，依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙 酯、DMF洗钯/碳。减压蒸去溶剂得灰白色5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二羟基 联苯-2， 2' 二羧酸甲酯固体粗产品7.13g，定量反应。
mp: 165誦202。C分解；IR (KBr， cm-1): 3374， 2944， 1710， 1607; !HNMR (300MHz， DMSO-d6)， 5 7.43 (d， J=8.5Hz, 2H， Ar-H)， 6.96 (d, J=8.6Hz， 2H， Ar-H)， 3.87 (s， 6H)， 3.46 (s， 6H); MS (m/e): 362.1 (M);元素 分析(C18H1808):计算值C， 59.67H， 5.01，实测值C， 59.23 H， 4.69
步骤vn:化合物9的制备
lg (2. 8翻1)化合物8溶于30ml匿，加入0. 58g (4. 2画1)无水碳酸 钾，0.29ml (3.3mmo1)烯丙基溴，氮气保护体系，水浴控温6(TC搅拌至无 原料。过滤，母液减压蒸去DMF，加100ml氯仿萃取。依次用水、2mol/L盐 酸、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱 层析分离(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=5: 1)得白色4， 9-二甲氧基-10-烯 丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯固体产品0. 57g，产率55. 9%。 mp: 161画162。C; IR(KBr， cm"): 2946， 2844， 1729， 1597; 1HNMR(300MHz， CDC13)， S8.19 (d， J=8.7Hz， 1H, Ar-H)， 7.63 (d， J=8.5Hz， 1H， Ar-H)， 7.20 (m,lH， Ar-H)， 7.03 (d， J=8.6Hz， 1H， Ar-H)， 5.81 (m, 1H)， 5.03 (m， 2H)， 4.23 (d， J=6.2Hz， 2H)， 4.01 (s， 3H)， 4.00 (s， 3H)， 3.75 (s， 3H); MS (m/e): 370.1 (M);元素分析(C20H18O7):计算值C， 64.86 H， 4.90，实测值C， 64.86 H， 4.63
步骤wi:化合物io的制备
0.57g化合物9置于250ml梨形瓶中，上加冷凝管，氮气保护体系，油浴控温210-22(TC缓慢搅拌50分钟。停止反应冷却至室温，残留物经硅胶柱 层析分离(洗脱剂氯仿)得白色3， S-二甲氧基-l- (2-丙烯基)[l]苯并 吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮固体产品0. 49g，产率94. 2%。 mp: 275-290。C分解；IR (KBr， cm"): 1748， 1603; 'HNMR (300MHz， CDC13)， 3 8.21 (d， J=8.7Hz， 1H， Ar-H)， 7.31 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.14 (s， 1H， Ar-H)， 6.06 (m， 1H), 5.13 (m， 2H)， 4.12 (m， 2H，部分 隐藏于芳环甲氧基峰内)，4.11 (s， 3H)， 4.10 (s， 3H); MS (m/e): 338.1 (M)
步骤IX:化合物ll的制备
240mg(0. 7mmol)化合物10悬浮于100ml二氯甲烷水叔丁醇(3: 1: 1)的混合溶剂中，加入9mg (0.035mmo1)四氧化锇，室温下避光搅拌30分 钟。向体系中加入600mg (2.8mmo1)高碘酸钠，室温下继续避光搅拌20小 时。加200ml二氯甲烷萃取，依次用水、0.5%亚硫酸氢钠溶液、盐水洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱
剂氯仿甲醇=50: 1)得白色3， 8_二甲氧基-1_ (2-氧代乙基)[l]苯并
吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮固体产品164mg，产率67. 8%。 mp: 220。C颜色开始变黄，278。C分解；IR (KBr， cm"): 2917， 1738， 1601; 1HNMR (400MHz， DMSO-d6)， S 9.69 (s， 1H)， 8.05 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.56 (d， J=9.2Hz， 1H， Ar-H)， 7.32 (s， 1H), 4.27 (s， 2H)， 4.04 (s， 3H)， 4.03 (s， 3H); MS (m/e): 340.9 (M+l)
步骤X:终产品塔斯品碱1的制备
60mg (0. 18ramo1)化合物11悬浮于60ml 二氯甲垸中，氮气保护体系。 加入O. 18ml (0.21mmo1) 二甲胺的四氢呋喃溶液，室温下搅拌20分钟。分 批加入47mg (0.21腿o1)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌4小时。减 压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿甲醇二10: 1)得白 色塔斯品碱固体产品50. 2mg，产率77. 1%。
mp: 365。C分解；IR (KBr， cm"): 2950， 1742， 1601; 1HNMR (400MHz， CDC13)， S8.19 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.30 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)，
107.19 (s， 1H， Ar-H)， 4.11 (s, 6H)， 3.51 (t， J=8.0Hz， 2H)， 2.68 (t， J=7.6Hz， 2H)， 2.41 (s， 6H); 13CNMR (100MHz， CDC13)， 5 158.585 ， 157,560， 151.108， 150.812， 144.287， 137.675， 136.569， 126.843， 118.924， 118.209， 116.465， 113.569， 111.338， 109.002， 60.152, 56.541， 56.446， 45.180， 32.927; MS (m/e): 370.1 (M+l)
实施例二
除以下不同外，其余同实施例一
步骤II的苄基保护反应中，化合物3:苄基氯无水碳酸钾的投料摩尔
比为=0.065: 0.065: 0.13。步骤III中的氧化反应，化合物4: H202: NaC102: NaH2P04投料摩尔比^0.065: 0.13: 0.195: 0.065。步骤W的酯化反应中所用 的催化剂为浓硫酸，将19.8g (59mmo1)化合物5溶于200ml甲醇，加2ml 浓硫酸，回流反应10h。步骤V的乌尔曼反应中，铜粉与化合物6的摩尔比 为0.32: 0.064。步骤VI的脱苄基反应中，钯/碳用量2. lg。歩骤VH的选择性
烯丙基醚化反应中，化合物8:烯丙基溴无水碳酸钾的投料毫摩尔比为=2. 8: 2.8: 8.4。步骤IX的氧化反应中，化合物10:四氧化锇高碘酸钠的投料毫 摩尔比=0.7: 0.007: 1.4。步骤X还原胺化反应中，化合物(11): 二甲胺
三乙酰氧基硼氢化钠投料毫摩尔比二O. 18: 0.18: 0.36。
实施例三
除以下不同外，其余同实施例一
步骤II的节基保护反应中，化合物3:苄基氯无水碳酸钾的投料摩尔
比为=0.065: 0.13: 0.13。步骤III的氧化反应中，化合物4: H202: NaC102: NaH2P04投料摩尔比i.065: 0.185: 0.26: 0.065。步骤W的酯化反应中所用 的催化剂为氯化氢，lg (3mmo1)化合物5溶于10ml甲醇，室温下通氯化氢 气体，薄层色谱监控至反应完全。步骤V的乌尔曼反应中，铜粉与化合物6 的摩尔比为0.448: 0.064。步骤Vn的选择性烯丙基醚化反应中，化合物8: 烯丙基溴无水碳酸钾的投料毫摩尔比为=2.8: 5.6: 2.8。步骤IX氧化反应
ii中，化合物10:四氧化锇高碘酸钠的投料毫摩尔比二0.7: 0.021: 2.1。步 骤X还原胺化反应中，化合物(ll): 二甲胺三乙酰氧基硼氢化钠投料毫摩
尔比=0. 18: 0. 36: 0. 54。
权利要求
1、一种合成塔斯品碱的方法，其特征在于，包括下述步骤步骤I异香草醛(2)在铁粉催化作用下，与液溴反应得到第三化合物(3)2-溴代异香草醛；步骤II将第三化合物(3)通过苄基保护反应，得到第四化合物(4)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；步骤III在弱酸性条件下，用亚氯酸钠和双氧水的二元氧化体系，将第四化合物(4)氧化成第五化合物(5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；步骤IV将第五化合物(5)在甲醇中酸催化回流，酯化反应得到第六化合物(6)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；步骤V第六化合物(6)经过乌尔曼反应，得到第七化合物(7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二羧酸甲酯；步骤VI第七化合物(7)经过钯/碳催化脱去苄基，得到第八化合物(8)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二羧酸甲酯，其结构式为步骤VII以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将第八化合物(8)、烯丙基溴和无水碳酸钾于60℃反应，对其中一个羟基选择性烯丙基醚化得到第九化合物(9)4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯，其结构式为步骤VIII第九化合物(9)经过克莱森重排反应，反应温度为210-220℃，得到第十化合物(10)3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；步骤IX以二氯甲烷、水、叔丁醇为混合溶剂，用四氧化锇和高碘酸钠的二元氧化体系，将第十化合物(10)氧化成第十一化合物(11)3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；步骤X将第十一化合物(11)经过还原胺化反应，最终得到塔斯品碱(1)1-[2-(2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮。
2、 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤I所述 的溴代反应以乙酸/乙酸钠为pH缓冲体系，控温23-25。C滴加液溴与冰乙酸 的混合溶液，反应结束后用冰水将产物析出得到粗产品，用乙醇重结晶。
3、 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤II所述 的苄基保护反应是将第三化合物(3)悬浮于无水乙醇中，然后加入苄基氯和 无水碳酸钾进行回流反应，第三化合物(3):苄基氯无水碳酸钾的投料摩 尔比为=1: 1-2: 2-3。
4、 如权利要求i所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤m所述的对于第四化合物(4)的氧化反应以磷酸二氢钠为pH缓冲体系，投料摩尔 比为第四化合物(4): H202: NaC102: NaH2P04:l: 2-3: 3-4: 0.2-1;以四氢呋喃和水为混合溶剂，将两种氧化剂溶于水后滴加到体系中。
5、 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤IV所述 的酯化反应所用的催化剂为浓硫酸、氯化氢或乙酰氯。
6、 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤V所述 的乌尔曼反应是将第六化合物(6)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，温度控 制在150-16(TC，加入新处理的铜粉，铜粉与第六化合物(6)的摩尔比为5-10: 1。
7、 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤VI所述 的脱苄基反应钯/碳用量为化合物(7)质量的20%-30%。
8、 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤VD所述的选择性烯丙基醚化反应投料摩尔比为第八化合物(8):烯丙基溴无水碳 酸钾=1: 1-2: 1-3。
9. 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤IX所述 的对于第十化合物ao)的氧化反应在避光条件下进行，混合溶剂体积比为 二氯甲垸水叔丁醇二3: 1: 1;投料摩尔比为第十化合物(10):四氧化锇: 高碘酸钠二l: 0.01-0.05: 2-4。
10、 如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤X所 述的还原胺化反应以二氯甲烷为溶剂，三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，二甲 胺为胺化试剂，投料摩尔比为第十一化合物(11): 二甲胺三乙酰氧基硼氢 化钠=1: 1—2: 1—3。
全文摘要
本发明涉及一种合成塔斯品碱的方法，其特征在于，以异香草醛为原料，通过溴代、苄基保护、氧化、酯化得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然后经过乌尔曼反应得到苄基保护的联苯双酯化合物，再经钯/碳催化脱去苄基，对其中一个羟基选择性烯丙基醚化，再经克莱森重排，双键氧化成醛，以及还原胺化得到塔斯品碱。该方法具有反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得，总产率较高(16.5％)等优点。
文档编号C07D493/00GK101463037SQ20081023235
公开日2009年6月24日 申请日期2008年11月20日 优先权日2008年11月20日
发明者侯晓芳, 杰 张, 张三奇, 李西玲, 彬 程, 贺浪冲 申请人:西安交通大学