专利名称：一种苯并二氮类亚硝胺化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿普唑仑合成中一种1，4-苯并二氮
—N-亚硝胺类中间体化合物及其制备方法和它在制备阿普唑仑中的应用，属于化学技术领域。
背景技术：
苯并二氮
类衍生物(benzodiazepines)是具有广泛的生理活性和药理作用的杂环化合物，本类化合物具有镇静、抗痉挛、抗惊厥、催眠、抗焦虑和抗抑郁等作用。其中一些化合物作为催眠安定剂在临床上得到广泛应用。近年来的研究发现，有些此类杂环化合物具有抗AIDS的活性。阿普唑仑(Alprazolam)是近年来发展的第三代中枢神经系统抑制药物，1981年在美国上市，常用于治疗失眠、焦虑、忧郁等精神神经症状。由于其分子中含有1个代谢稳定的三唑环，使其生理活性强于一般的苯并二氮杂
，并且有明显的抗癫痫和抗抑郁作用。
目前合成阿普唑仑传统有多种方法，其合成路线因起始原料不同而有所不同。选择不同的起始原料，可以制备不同的中间体，其合成阿普唑仑的工艺路线、工艺条件等完全不同，其效果也不同。传统的路线一般是先合成二氮杂环，然后再并联三唑环。由于它和三唑仑(triazolam)结构类似，仅在于5位取代的苯环上相差一个氯原子。因此有关文献给予了另一条合成路线(scheme 1)。
Scheme 1
其合成起始原料为2，6-二氯-4—苯基喹啉，先与水合肼进行亲核取代反应，然后在二甲苯中和原甲酸三乙酯闭环形成三唑喹啉中间体。此中间体在高碘酸钠和氧化钌的作用下，喹啉环被氧化开环而形成三氮唑联二苯甲酮；然后苯环在甲醛作用下形成羟甲基中间体，在三溴化磷的作用下溴化形成溴甲基三唑环，最后与氨发生闭环合成阿普唑仑。此路线合成中所用原料和中间体不易合成，文献中并没有作详细试验验证。
合成二氮杂环后并联三唑环是阿普唑仑合成中的关键步骤。传统合成路线如图(scheme2) Scheme 2
7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮在碱性条件下被五硫化二磷硫化催化形成硫酮，再与乙酰肼进行缩合闭环反应合成阿普唑仑。在闭环形成三唑环的过程中，很多文献给出了三唑环闭环的不同方法。Belupo等人在HR P20010081中采用原甲酸三乙酯替代乙酰肼进行环合，缩合闭环反应需要在绝对无水的条件下进行，反应条件苛刻，不利于工业规模生成。虽然缩合闭环反应不同，上面两种路线都要进行硫化催化反应，使用了高燃危险性物品，对环境造成了严重污染。
发明内容
针对以上背景技术的不足，本发明的目的是提供了一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物；本发明的另一目的是提供上述中间体化合物的制备方法以及通过该中间体化合物制备阿普唑仑的方法。
本发明的技术方案是 本发明1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物用下述通式(I)表示
本发明1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物制备方法是 7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮(II)经过甲氨基化后在酸性条件下和亚硝酸钠发生N-亚硝基化反应，形成N-亚硝胺基中间体(III)，此中间体产物可以经溶剂分离，也可以不经分离直接进行下步缩合闭环反应合成阿普唑仑。
具体路线如下(scheme 3) Scheme 3
上述中间体化合物的制备方法中反应原料摩尔配比7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮(II)甲胺亚硝酸钠＝11～50.5～15，优选原料配比苯并二氮
杂酮(II)甲胺亚硝酸钠＝11～20.5～2；N-亚硝基化反应在酸性条件下进行，选用酸类是无机酸或有机酸，无机酸优选盐酸；有机酸优选冰醋酸。
上述反应中有机溶剂为低级酮类、低级醇类、低级脂肪酯类、腈类、卤代烷烃类、烃类、芳香族、醚类或它们的混合溶剂。其中，低级酮类如丙酮、甲乙酮，低级醇类如乙醇、异丙醇、2—丁醇，腈类如乙腈，醚类如四氢呋喃、二氧六环，卤代烷烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，烃类如己烷、庚烷、石油醚，芳香族类为甲苯、苯、二甲苯，酯类为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等或上述溶剂的二元、三元混合溶剂。
上述反应温度范围为—50～250℃，最优反应温度为-20～150℃。
上述反应时间为5分钟至50小时，最优反应时间为0.5～30小时。
本发明化合物在制备阿普唑仑中的应用 步骤如下 a)化合物I的制备； b)化合物I并环形成三唑环，制备阿普唑仑。
其反应式如下
本发明在于开发不经过硫化过程合成阿普唑仑的新工艺。以该1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体(I)进行阿普唑仑合成反应，可以减少反应步骤，控制生产成本、减少环境污染。本发明制备的阿普唑仑产品质量稳定，所用试剂廉价易得，工艺条件温和易控，反应简便易行，收率较好，无需特殊设备，适合工业化生成。
具体实施例方式 下面结合实例对本发明做进一步描述但不仅限于这些实施例。
实施例1.1，4-苯并二氮
—N-亚硝胺类中间体(I)的制备 1、甲氨基化反应 在洁净的烧瓶中加入7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮(II)17.5g(0.068mol)，四氢呋喃90ml，甲苯25ml。冰浴冷却至0～5℃。通入甲胺气体至饱和。然后于15分钟内向该反应液中滴加四氯化钛19g(0.1mol)和苯20ml的溶液。滴毕，搅拌加热至回流，反应3小时。冷却至室温，向溶液中缓慢加入80ml水。过滤除去不溶物，滤饼用少量四氢呋喃洗涤。合并滤液和洗液，静置分层，分出的有机层，用饱和氯化钠洗涤后，减压蒸馏回收溶剂，加入异丙醇，冷却后析出固体。过滤，真空干燥，得到7-氯-5-苯基-2-甲氨基-3H-1，4-苯并二氮杂
(III)18g。熔点205～210℃，收率98％。
2、N-亚硝基化反应 在洁净的烧瓶中加入500ml冰醋酸和7-氯-5-苯基-2-甲氨基-3H-1，4-苯并二氮杂
120g(0.4mol)，搅拌至固体完全溶解，降温至—5～0℃。于45分钟内分批多次加入34.5g亚硝酸钠(0.5mol)。加完后升至室温。搅拌下反应3小时。HPLC监测反应。反应完全后，向反应液中缓慢加入水700ml。然后加入二氯甲烷500ml×2提取，提取后有机相依次用水洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏出二氯甲烷后加入500ml异丙醇析晶，过滤，异丙醇洗涤。得到黄白色1，4-苯并二氮
—N-亚硝胺类中间体(I)102g。熔点158～160℃，收率85％。
实施例2.阿普唑仑的合成 将由实施例1得到的1，4-苯并二氮
—N-亚硝胺类中间体(I)18g(0.06mol)加入到80ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌均匀，加入对甲基苯磺酸5.3g(0.0308mol)，乙酰肼5g(0.068mol)；加热到100℃反应2小时。HPLC监测反应完全后，降至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液50ml。然后加入二氯甲烷120ml提取，水相再用60ml二氯甲烷提取，合并所得二氯甲烷层，依次用水洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤。减压浓缩，然后加入80ml乙醇稀释，降温至0～5℃静置1小时后过滤，乙醇洗涤，母液回收。所得粗品用乙醇或异丙醇精制后于50℃下真空干燥。可得阿普唑仑15g。收率80％。
权利要求
1.一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物用下述通式(I)表示
2.根据权利要求1所述的一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮(II)经过甲氨基化后在酸性条件下和亚硝酸钠发生N-亚硝基化反应，形成N-亚硝胺基中间体(III)，此中间体产物经溶剂分离或不经分离直接进行下步缩合闭环反应合成阿普唑仑。
3.根据权利要求2所述的一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，N-亚硝基化反应在酸性条件下进行，选用酸类是无机酸或有机酸，无机酸优选盐酸；有机酸优选冰醋酸。
4.根据权利要求2所述的一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应原料7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮、甲胺和亚硝酸钠的摩尔配比为11～50.5～15，优选摩尔配比为11～20.5～2。
5.根据权利要求2所述的一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为低级酮类、低级醇类、低级脂肪酯类、腈类、卤代烷烃类、烃类、芳香族、醚类或它们的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为异丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2—丁醇；丙酮、甲乙酮、戊酮；乙腈、二氧六环、四氢呋喃；石油醚、甲苯、乙酸乙酯或乙酸丙酯中的一种或几种。
7.根据权利要求2-6任一所述的一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为—50～250℃，优选反应温度为-20～150℃。
8.根据权利要求2-6任一所述的一种1，4-苯并二氮罩-N-亚硝胺类中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为5分钟至50小时，优选反应时间为0.5～30小时。
9.权利要求1所述的一种1，4-苯并二氮
-N-亚硝胺类中间体化合物在制备阿普唑仑中的应用，其特征是包括以下步骤
a)化合物I的制备；
b)化合物I并环形成三唑环，制备阿普唑仑；
其反应式如下
(I) 阿普唑仑
全文摘要
本发明涉及阿普唑仑合成中一种1，4-苯并二氮-N-亚硝胺类中间体(I)化合物及其制备方法和它在制备阿普唑仑中的应用。以7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮为起始原料，通过甲氨基化反应和N-亚硝基化反应后，经缩合闭环等一定的工艺合成得到阿普唑仑。并且可以通过合成中得到的1，4-苯并二氮-N-亚硝胺类中间体合成其他苯并二氮类衍生物。本发明工艺独特，产品质量稳定。工艺条件温和，易于控制，收率高，可控制较低生产成本和减少环境污染。
文档编号C07D487/00GK101440066SQ20081023847
公开日2009年5月27日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者王树鹏, 于志海, 董廷华, 李保勇, 任保刚 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司