具有5-HT₆受体亲和力的6＇取代的吲哚和吲唑衍生物的制作方法

专利名称：：具有5-HT₆受体亲和力的6＇取代的吲哚和吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明一般涉及5-羟色胺5-HT6亲和力的领域。更具体地，本发明涉及对5-HT6受体具有亲和力的新化合物、特别是具有选择性5-HT6亲和力的化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
背景技术：
：人5-羟色胺-6(5HT6)受体，即最近克隆的5-羟色胺能受体之一,是440-氨基酸的多肽，它具有G蛋白偶联受体典型的7个跨膜结构域。它是介导神经递质5-羟色胺(5-HT)作用的14个受体中的一个(Hoyer等人，7VewfY^/mr附flco/ogv，1997,36:419)。在跨膜区域内，人5HT6受体显示与其他人5-HT受体约30-40%同源性，且发现它与腺苷酸环化酶正偶联。5HT6受体mRNA在脑的伏核、紋状体、嗅结节、黑质和海马中的主要定位(Ward等人，A^imwc/^i"，1995，64:1105)与其对一些在治疗上重要的抗精神病药和抗抑郁药的高亲和力一起，表明了这种受体在治疗精神分裂症和抑郁中可能的作用。实际上，原型非典型抗精神病药氯氮平对5HT6受体比对任何其他受体亚型显示更大的亲和力(Monsma等人，丄户/fflr附fl"/.T7iw.，1994，268:1403)。尽管5HT6受体具有独特的药理特征，但是选择性激动剂和拮抗剂的缺乏已经妨碍到对受体功能的体内研究。最近的实验表明，用定向5HT6受体mRNA的反义寡核苷酸的慢性脑室内治疗诱发了大鼠的行为综合征，包括打呵欠、伸展和咀嚼。在反义治疗的大鼠中的这种综合征被阿托品(毒萆碱拮抗剂)剂量依赖性地拮抗，暗示5HT6受体控制胆碱能神经传递。因此，5HT6受体拮抗剂可用于治疗记忆功能障碍(Bourson等人，/./Viflf7ffflco/.TTiw.,1995，274:173)和用于治疗其他中枢神经系统(CNS)障碍。许多抗精神病药对5-HT6受体的高亲和力，除其在紋状体、嗅结节和伏核中的mRNA定位之外，表明了这些化合物的一些临床作用可通过这种受体来介导。与5-HT6受体相互作用、刺激或抑制5-HT6受体的化合物通常被称为5-HT6gi体。特别地，5-HT6选择性配体已被鉴定为潜在可用于治疗某些CNS障碍，如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强i^知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮草类的戒断反应、精神分裂症、)《4目障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还期望这些化合物用于治疗某些胃肠道(GI)障碍如功能性肠病和肠易激综合征(参见例如B.L.Roth等人，丄i^flf7mico/.TTiw.，1994，268，第1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mo/.i^ai7iiflco/.，1993,43,320-327;A.J.Sldght等人,iVeioY^rflws挑/ss/ow，1995,11,1-5和A.J.Sleight等人，5Wv似w/"//)及Meflrc/1爿/eW，1997，2(3),115-8)。此外，已经报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸在大鼠中减少食物摄取的作用(必r./.尸/iflr附flc.，1999Suppl.126，第66页和/户s3;c/^p/iflr附ac0/Suppl.A64,1997，第255页)。因此，本发明的目的^l:^:供在治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的多种中枢神经系统障碍中可用作治疗剂的化合物。本发明的另一目的《一提供可用于治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统障碍的治疗方法和药物组合物。下列专利和出版物也提供了本发明的相关背景。下面所引证的所有参考文献以其整体通过引用并入本文，其引用程度如同每一个参考文献独立地通过引用并入。美国专利6,100,291、6,133,287、6,191,141、6,251,893、6,686,374、6,767,912、6,897,215、6,卯3,112、6,916,818和7,034,029;美国申请7>布2005/0124603和2005/0171118。发明概述本发明涉及对5-羟色胺5-HT6受体具有亲和力、优选选择性的新化合物、其使用方法及其合成。更进一步，本发明提供了用于合成具有这种活性和选择性的化合物的方法，以及用于治疗患者的障碍(例如情绪障碍和/或认知障碍)的方法和相应药物组合物，其中所述障碍与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响。发明详述本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如7jC合物)、或其药学上可接受盐的溶剂化物其中A、B、E和G各自独立地为CH、CR3或N;D为C;W为S02Ar，其中Ar选自式(a)-(p):(a)(b)(c)W<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中J为CR7(例如CH)或N;K在每种情况下独立地为CH或N;W为O、S或者不存在；X在每种情况下独立地为O或NR7;Y为O、NR7或S;Z为S或NR7;a为1、2、3、4或5;b、l和m独立地为0、1、2、3或4;20c、f、h、n、o、q、s和u独立地为0、1、2或3;d和e独立地为1、2或3;g、i、j、p和u独立地为0、l或2;k和t为0或1;R2为H、C广C6烷基或COOR5,W为卣素(例如F)、硝基，具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或者具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链且未被取代或被卤素、C^烷基、Cw-烷氧代基、HJ^或其任何组合取代一次或多次(例如CHF2或CF3)，或杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5_7-芳基、Cn-烷基、d-4-烷lt^、M、卤代d-4-烷基(例如三氟甲基)、硝基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的艰^、取代或未取4义的吡^)，其中每个Q独立地为N、CH或与相邻碳双键合的C，R5为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基(例如CH3),R6为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的M(例如CH3)、具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基、或具有4至12个、优选4至8个^f子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链的，且其中每个未被取代或被卣素、d-4國烷基、Q-4-烷fL^、氧4m或其任何组合取代一次或R4为多次；r7在每种情况下独立地为H、卣素(例如F、Cl或Br)、C(0)R8(例如COCH3)、(:02118(例如co2ch3)、nr6cor8(例如nhcoch3),具有1至12个、优选1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链且其未被取代或被卤素、羟基、M、d-4-烷lL^、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如ch3、ch2ch3、chf2、cf3等)，且其中任选地一个或多个-CH2CH2國基团在每种情况下被國ch-ch-或曙c三c画替代，具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷氧基，其为支链或直链且其未^^取代或被卣素取代一次或多次(例如OCHF2或OCF3)，具有3至10个、优选3至8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卣素、羟基、氧代基、氰基、d—4-烷基、d—4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次(例如环戊基)，具有4至16个、优选4至12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或;^部分中被卣素、氧代基、M、羟基、d,烷基、d—4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次(例如环戊基甲基或环丙基曱基)，具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卣素、cf3、ocf3、d，4-烷基、羟基、d-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基或取代或未取4义的吡^)，芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子，且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中所述芳基烷基未被取代、在芳基部分中被卣素、cf3、ocf3、d《烷基、羟基、d-4-烷IL^、硝基、M、亚甲基二氧基、亚乙基二fL^或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧>(^、羟基、IL^或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自被ch-ch-或-c/c-任选地替代，且一个或多个-CHr基团各自被-o-或-NH-任选地替代(例如苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲氧基苯乙基、曱lL^苯丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基或氯苯基氨基乙基)，杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卣素、羟基、C5_7-芳基、d—4-烷基、Cw-烷氧基、M、三氟曱基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基)，或杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5至IO个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，且烷基部分为支链或直链且具有1至5个^^、子，所述杂环-烷基未被取代，在杂环部分中蜂皮卤素、OCF3、羟基、Q-7-芳基、d—4-烷基、d,烷lL^、絲、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH;r基团各自被-CH-CH-或-C/C-任选地替代，且一个或多个-CHr基团各自被-O-或-NH-任选地替代；RS在每种情况下独立地为H或具有1至8个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基，所述烷基为支链或直链且其未被取代或被卣素取代一次或多次(例如CH3、CH2CH3、CHF2或CF3);R9为氨基(NH。、Cw烷基氨基、d《二烷基氨基(例如NMe2)、NR"C(0)R"(例如-NHC(0)CH3、-N(CH3)C(0)CH3))、^J^、甲氧基或杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5个至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、Cs"芳基、d《烷基、d,烷氧基、M、卤代Cw-烷基(例如三氟甲基)、硝基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的嘧U或取代或未取代的吡咯烷基)，或-C(O)-杂环基，R"在每种情况下独立地为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，所述g为支链或直链且其未被取代或被卣素、d(烷基、d《烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；具有下列M:(i)其中如果A、B、E和G为CH或CR3，D为C，且Ar为(j)，那么R4不为义」'或^~/;(ii)其中如果A、B和E为CH或CR3，D为C，G为N，R2为H，/~\且Ar为(j),其中K为CH，或(h)，其中Y为S，那么R"不为\_/。在本文卣素是指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和C1。烷基表示直链或支链脂肪族烃基。适宜的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。适宜的烷基的其他实例包括但不限于l-、2-或3-甲基丁基、l，l-、1,2-或2,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、l誦、2-、3-或4-甲基戊基、l，l國、1,2-、1,3-、2,2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基曱基丁基、二甲基丁基等。这些烷基可任选地具有一个或多个-CH2CHr基团，所述-CH2CHr基团在每种有情况下被-CBNCH-或-C三C-基团替代。适宜的链烯基或炔基包括但不限于l-丙烯基、2-丙烯基、l-丙炔基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-曱基-2-丁烯基。烷基包括环烷基，例如具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的单环、二环或三环饱和经基。适宜的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降水片基。其他适宜的环烷基包括但不限于螺戊基、二环[2丄0戊基、二环[3丄0己基、螺[2.4庚基、螺[2.5辛基、二环[5.1.0辛基、螺[2.61壬基、二环[2.2.0己基、螺[3.3庚基和二环[4.2.0辛基。烷基还包括环烷基烷基，其中环烷基部分具有优选3至8个碳原子、优选4至6个碳原子，且烷基部分优选具有1至8个碳原子，优选1至4个碳原子。适宜的实例包括但不限于环戊基乙基和环丙基甲基。在芳基烷基和杂烷基中，"氨基"是指优选具有1至4个碳原子的二价亚烷基。在其中烷基为取代基(例如芳基和杂芳基上的烷基取代基)或为取代基的部分(例如在烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷疏基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代基中)的情况下，烷基部分优选具有1至12个碳原子，尤其1至8个碳原子，特别1至4个碳原子。本身作为基团或取代基或者作为基团或取代基的部分的芳基是指包含6至14个碳原子、优选6至12个碳原子、尤其6至10个碳原子的芳香族碳环基。适宜的芳基包括但不限于苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被例如卣素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰lL^(例如乙酰lL^)取代一次或多次。芳烷基是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分与前面描述一致。适宜的实例包括但不限于苄基、l-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。杂芳基是指具有一个或两个环和5至10个环原子总数的不饱和杂环基，其中至少一个环原子优选为N、O或S原子。优选地，杂芳基包含l至3个、尤其1或2个选自N、O或S的杂-环原子。适宜的杂芳基包括例如吹喃基、苯并蓬汾基、苯并呔喃基、吡咯基、吡哇基、咪哇基、吡梵基、嘧梵基、异噁喳基、会啉基、氮杂吲^^基、萘免基、噢哇基等。优选的杂芳基包括但不限于呋喃基、苯并漆吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡哇基、咪哇基、吡臾基、嘧梵基、异噁哇基和瘗峻基。取代的杂芳基是指上述的杂芳基，其在一个或多个位置优选被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代基、絲、烷基絲和二烷基絲取代。杂环为非芳香族的、饱和或部分不饱和的、包含至少一个优选选自N、O和S的杂-环原子的杂环基，例如1,2,3，4-四氢会啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂萆基、二氢苯并二噁烯基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、3-四氢呋喃基、哌咬基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基和二氢吲哚基。杂芳基烷基是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基部分与前面讨论一致。适宜的实例包括但不限于吡咬基甲基、噻吩基曱基、嘧^^基甲基、吡溱基甲基、异壹啉基甲基、吡咬基乙基和噻吩基乙基。碳环结构为包含5至14个碳原子、优选6至10个碳原子的非芳香族单环或二环结构，其中环结构任选地包含至少一个C二C键。酰基是指具有2至4个碳原子的烷酰基。适宜的酰基包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。取代的基团优选具有1至3个取代基，尤其1或2个取代基。W优选为H;具有1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，尤其是甲基或乙基；或羧基，例如羧酸、羧酸甲酯、羧酸乙酯或羧酸丙酯。R"优选为H或具有1至4个碳原子的烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，尤其是甲基。更优选地，W为H。W优选为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>/在另一"'或\个优选的实施方案中，W为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在一个实施方案中，R"优选为在一个优选的实施方案中，R"为w。在另一个优选的实施方案中，W为具有l至8个、优选l至4个^f子的烷基。R5优选为甲基或乙基。W优选为H或甲基。R优选为d,烷基(例如甲基、乙基)、卤代d,烷基(例如CHF2、CF3)、芳基(例如未取代或取代的苯基)、C02Rg(例如C02CH3)、NR6C0Rs(例如NHCOCH3、N(CH3)COCH3)、卣素(例如F、Cl)或C(0)R8(例如COCH3)。在一个优选的实施方案中，R"为d—4烷基或C(0)CH3。R8优选为具有1至4个碳原子的烷基，例如CH3、CH2CH3，尤其为CH3。在一个优选的实施方案中，R"优选为氨基(NH2)、d-4-烷基氨基、d(二烷基氨基(例如NMe2)、NR"C(0)R1、例如-NHC(0)CH3或國N(CH3)C(0)CH3))或杂环基。在一个实施方案中，W优选为杂环，更优选为吡咯烷或取代的吡咯烷，例如甲氧基吡咯烷或吡咯烷醇。在另一个实施方案中，W优选为吡咯烷或取代的吡咯烷，例如甲l^吡咯烷或吡咯烷醇。Y优选为O或NR7。W优选不存在，或当存在时，优选为O。在一个优选的实施方案中，Ar选自式(a)、(b)、(c，)、(j)、(m)、(n)和(P):(a)(b)(c')27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在一个优选的实施方案中，Ar选自式(a)、(b)、(c，)、(j)、(m)和(n)。在另一个优选的实施方案中，Ar选自式(a)、(b)、(c，)、(m)、(n)和(p)。在另一个优选的实施方案中，Ar选自式(b)、(c)、(f)、(g)、(i)、(k)、(1)、(n)、(o)和(p)。在另一个优选的实施方案中，Ar为(b)，d为2，一个X为O，且第二个X为NR7。在另一个优选的实施方案中，Ar为(c)，e为l且W不存在。在一个特别优选的实施方案中，Y为NR7。在另一个优选的实施方案中，Ar为(n),t为l且W存在。在又一个优选的实施方案中，Ar为(o)且至少一个K为NR7。由式(a)-(p)表示的Ar的优选实例包括但不限于被氨基、二烷基JL^(例如N(CH3)2)、NRCOR(例如NHCOCH3)、N(CH3)COCH3)或取代或未取代的杂环基(例如嘧咬吡咯烷基、吗啉基)取代至少一次的苯基；被取代或未取代的杂环基(例如吗啉基)取代至少一次的吡免基；未取代或取代的二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并呋喃-5-基)；未取代或取代的二氢苯并二氧杂萆基(例如3,4-二氢-2H-l,5-苯并二氧杂萆-7-基)；未取代或取代的噻喳基(例如4-烷基-2-芳a代的噻哇基)；未取代或取代的吡喳基(例如5-甲基-l-苯基-l^-吡唑-4-基、l-甲基-3-三氟甲基-7好-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-l-H-吡唑-4-基、l-乙基-3-甲基-lff-吡唑-4-基、1-二氟曱基-5-甲基-/好-吡唑-4-基、l-二氟甲基-3-甲基-i乐吡唑-4-基、l-乙基-5-甲基-lff-吡唑-4-基、l-乙基-l^-吡唑-4-基、l-乙基-3,5-二甲基JH-吡唑-4-基、l-甲基J好-吡唑-4-基、1,5-二曱基-J仏吡唑-4-基)；未取代或取代的苯并噻吩基(例如l-苯并漆吩-2-基、l-苯并蓉吩-3-基)；未取代或取代的呋喃基(例如5-乙酰氧基-呋喃-2-基、2,5-二甲基-呋喃-3-基)；未取代或取代的苯并呋喃基(例如28l-苯并呋喃-2-基)；未取代或取代的噁唑基(例如3,5-二甲基噁唑-4-基)；未取代或取代的苯并塞喳基(例如1,3-苯并噻唑-6-基)；未取代或取代的吡咯基(例如4-氯-l，2-二曱基-l-H-吡^3-基)；未取代或取代的咪唑基(例如1-甲基-l^-咪哇-4-基、1,2-二甲基J乐咪唑-4-基)；未取代或取代的二氢吲咮基(例如2，3-二氲-l-H-丐l咮-5-基、l-乙酰基-2,3-二氢-l-H-丐l咮-5-基、1-曱基陽2，3-二氢-l-H-P引哚-5-基、l-乙基-2,3-二氢-l-H-丐l咮-5-基)；未取代或取代的吲哇基(例如l-(2,2-二甲基丙酰基)吲唑-5-基)；和未取代或取代的四氢异壹啉基(例如1,2,3,4-四氢异会#"7-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢异查#~7-基、1画甲基-1，2,3,4-四氢异奮#~7-基)。此外，根据本发明的优选化合物通过子式(i)-(v)描述，所述子式符合式I但是具有下列优选基团(i)A和B为CH，D为C，E和G为CH或N，!^为S02Ar，其中Ar为被3-曱fL^吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基或吡咯烷-3-醇取代至少一次的苯基，或Ar为取代或未取代的芳基，其选自吡咯并[2,3-b吡咬基、苯并呋喃基、二氢吲咮基、嗛溱基-吲唑基和吡唑并[3,4-bp比1^。(ii)A和B为CH，D为CR,Ri为S02Ar,其中Ar为未取代的苯基或未取代的吡梵基，且R4为其中R6为H或曱基。(iii)A、B和E中的至少一个为CR:(iv)R4为:3或N。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(v)G为CH或CR4。本发明一方面包括化合物1-94或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物l-96或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-94和104-115或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-115和140-141或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-137和140-141或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-94、104-115和140-142或其(另一种)盐或游离碱。依据本发明化合物和/或方法的方面，所述化合物选自编号名称14-甲基-7-[(6-哌溱-1-基-1^-吲咮-1-基)磺酰基-3，4-二氢-2〃-1，4-苯并噁嗪21-甲基-5-[(6-艰噪-1-基-^^引咮-1-基)磺酰基-/乐吲咮3l-[(l-乙酰基-2,3-二氢-7好-P引咮-5-基)磺酰基-6-哌唤-l-基"好-丐l咮41-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-7F-吡唑并[3,4-b吡啶51-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-哌嚷-1-基-丄&-吡唑并3，4-bl吡啶67-[(6-派,-l-基-丄R-吡唑并[3,4-b吡啶-l-基)碌酰基-2H-l,4-苯并噁嚷-3,國酮71-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌嚷-l-基)-很-P引唑87-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基吡唑并[3,4-bl他咬-1-基磺酰基P2/M,4-苯并噁參3(4ff)-酮97-{[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-7H-吲唑-1-基磺酖基}-2〃-1，4-苯并噁嗪-3,-酮107-{[6-(4-甲基哌溱-1-基)-7好-吲咮-1-基磺酰基}-2好-1,4-苯并噁溱-3,-酮117-[(6-哌唤-1-基"好-吲哚-1-基)磺酰基-2好-1,4-苯并噁噢-3(4/0-酮121-{[3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌溱-1-131-{[3-(3-甲緣吡咯烷-l-基)苯基磺酰基卜6-哌溱-l-基-l^-丐l咮141-[(1-乙酰基-2，3-二氢刁好-丐|咮-5-基)磺酰基-6-(4-甲基哌唤-1-基)-lff-吡咯并[2，3-b]吡啶152-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1^-吲咮層5-基)磺酰基]-1&-吲咮-6-基}八氢-2」fiT-吡啶并[l，2-a]吡唤162-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1^-丐|咮-5-基)磺酰基-7好-吲咮-6-基}八氢吡咯并l,2-a吡,171-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺醜基}-6-(4-甲基哌噪-l-基)-丄fiT-吡咯并[2,3-b]吡啶182-(1-{[3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-1^-吲咮-6-基)八氬-2H-吡啶并[l，2-a]吡嚷192-(1-{3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-7好-吲哚-6-基)八氢吡咯并[l,2-ap比漆20乙酰基-2,3-二氢-JH-丐l咮-5-基)磺酰基-6-(4-甲基派漆-l画基)-lff-吡唑并[3，4-b吡咬211-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1^-丐|咮-5-基)磺酰基-6-(4-甲基哌溱-1-基)-很-丐1唑22乙酰基-2，3-二氢-1^-丐|咮-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌唤-l-基K好-吲咮234-甲基-7-{[6-(4-甲基哌溱-1-基)-^^-吲唑-1-基磺酰基}-3,4-二氢-2」&-1，4-苯并噁唤244-甲基-7-U6-(4-甲基哌溱-l-基)-7/T-吡唑并[3,4-b吡咬-l-基l磺酰基卜3，4-二氢-2好-l,4-苯并噁嚷254-曱基-7-{[6-(4-曱基艰漆-l-基)-JH-吡咯并[2，3-b]吡咬-l-基]磺酰基}_3,4-二氢-2〃-1,4-苯并噁嗪264-曱基-7-U6-(八氢-2好-吡啶并[l，2-a]吡嚷-2-基)-l^-吲咮-l-基磺酰基}-3，4-二氢-2好-1，4-苯并噁嗪277-{[6-(六氢吡咯并[1，2-a吡溱-2(1H)-基吲哚-1-基磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2乐l,4-苯并噁嗪287-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基吡咯并[2,3-b吡啶-1-基磺酰基}-2好-1，4-苯并噁^3(4^)-酮297-{[6-(八氢-2好-吡啶并[1，2-al吡,-2-基吲哚-1-基I磺酰基卜2/M,4-苯并噁參3(4H)-酮307-{[6-(六氢吡咯并[1，2-a吡唤-2(1H)-基)-lfiT-吲哚-1-基磺酰基}-2/^1,4-苯并噁#"3(4)-酮311-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(4-甲基哌溱-1-基)-丄&-吡咯并[2,3-b吡啶322-[l-(l-苯并呋喃-5-基磺酰基)-lff-吲咮-6-基八氢-2好-吡咬并[1,2-a吡漆33l-[(l-乙酰基-2，3-二氲-l^-丐l咮-5-基)磺酰基-6-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-丄fiM引唑347-{[6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1^-《/嗤-1-基磺酰基}-4-甲基-3,4國二氢-2H-l,4-苯并噁嚷35l-(l-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-lfiM引唑36l-(l-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-L^-丐l唑37l-[(l-乙酰基-2,3-二氢-7〃-丐|咮-5-基)磺酰基-6-(4-甲基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-lfT-吲哚384-曱基-7-{[6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-7及-吲哚-1-基1磺酰基)-3，4-二氢-2H-l,4-苯并噁嗪391-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)J/T-吲哚40l-[(l-乙酰基-2，3-二氢-lfiT-丐j咮-5-基)磺酰基-6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)-lfM引咮417-{[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1^-吲味-1-基]磺酰基}-4-甲基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噁溱426-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基卜7J7-吲哚43l-(l-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)JH-吲咮44l-(l-苯并呋喃-5-基磺StJ0-6-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基K好-P引咮456-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺464-甲基-7-{[6-(4-甲基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基W乐吲唑-l-基磺酰基}_3,4-二氢-2〃-1,4-苯并噁漆471-{[3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-曱基-l,4-二氮杂环庚烷-1-基)-/乐丐1唑48l-(l-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-很-丐l唑49苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-很-丐l唑50l-[(l-乙酰基-2，3-二氢-l^-丐l咮-5-基)磺酰基I-6-哌漆-l-基-7好-丐l咮514-甲基-7-{6-(4-甲基哌漆-l-基)-JH-吲唑-1-基磺酰基}-3，4-二氬-2好-1,4-苯并噁唤52l-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噁唤-7-基)磺酰基-6-(4-甲基哌tl-基)-l^-丐l唑-3-甲酸乙酯531-{[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌溱-1-基)-1&-p引唑-3-甲酸乙酯541-[(4-甲基-3,4-二氢-2#-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基-6-哌漆-1-基-/好-丐1唑-3-甲酸乙酯551-{[3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)苯基磺酰基卜6-哌溱-l-基JH-丐l唑-3-甲酸乙酯567-{[3-乙基-6-(4-曱基哌噢-l-基KH-丐j唑-l-基磺酰基)-4-甲基-3，4-二氢-2#-1，4-苯并噁嗪573-乙基-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌漆-1-基)-很羅丐|唑581-(3-{[3-乙基-6-(4-曱基p底溱-l-基)J好-丐l唑-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-3-醇597-[(3-乙基-6-哌溱-l-基-2乐丐l唑-1-基)磺酰基-4-甲基-3，4-二氢-2」&-1,4-苯并噁嚷603-乙基-1-{[3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌溱-1-基611國{3隱[(3-乙基-6-哌噪-l-基國/好-吲唑-1-基)磺酰基苯基}吡咯烷画3國醇62l-[(l-乙酰基-2，3-二氢-1^-吲咮-5-基)磺酰基-3-乙基-6-艰噢-l-基画很層p引唑631-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-l-基)J好-丐l唑-3-甲酸乙酯647-[(3-乙基-6-哌嚷-l-基J好-吲唑-l-基)磺酰基]-2^M，4-苯并噁嚷-3,-酮657-[(6-哌嚷-l-基^Z好-吲咮-l-基)磺酰基l-2H-l，4-苯并噁唤-3(4H)-酮666-[(3-乙基-6-哌,-l-基"好-吲咮-l-基)磺酰基-4-曱基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噁唤676-(3-乙基-6-哌唤-l-基-丄fiT-吲哚-l-基)磺酰基I-2H-l,4-苯并噁溱-3(4H)-酮683-乙基-1-[3-(03-曱氧基-吡咯烷-l-基)-苯碌酰基l-6-哌嚷-l-基匪/乐丐l咮69(S)-l-[3-(3-乙基-6-派參l-基-P引咮-l-磺酰基)-苯基-吡咯烷-3-醇705-(6誦哌^"l-基-P引咮-l-磺酰基)-4H-苯并[l,4噁參3-酮714-曱基-7-[(6-哌溱-1-基-1^-丐|唑-1-基)磺酰基-3，4-二氢-211-1,4-苯并噁溱724-曱基-7-(3-甲基-6-哌溱-l-基-7乐吲唑-l-基)磺酰基-3,4-二氲-2H-l，4-苯并噁溱734-甲基-7-[(3-甲基-6-哌溱-l-基-7乐丐1哚-l-基)磺酰基l-3，4-二氬-2H-l，4-苯并噁噢747-〖(3-乙基-6-哌嚷-1-基刁乐吲咮-1-基)磺酰基-4-甲基-3,4-二氩-211-1，4-苯并噁漆754-甲基-6-[(6-哌噪-1-基-1^-丐|唑-1-基)磺酰基1-3，4-二氢-211-1,4-苯并噁溱764-甲基-6-[(6-哌嚷-1-基-/^-丐1咮-1-基)磺酰基-3,4-二氢-211-1,4-苯并噁嗪774-甲基-6-(3-曱基-6-派唤-l-基-丐l唑-l-磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4噁溱783-乙基-l-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-苯磺酰基-6-哌溱-l-基画很-P引唑793-乙基-l-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-苯磺酰基-6-哌溱-l-基80l-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基卜3-甲基-6-哌噢-l-基-很画丐1唑81l-3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基-3-甲基-6-哌漆-l-基H咮824-甲基-6-(3-甲基-6-哌嚷-l-基-兮l哚-l-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4噁唤836-(3-乙基-6-派唤-1-基-丐|哚-1-磺酰基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,41噁唤847-(3-乙基-6-哌溱-l-基-丐l唑-1-磺酰基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁溱856-(6-派漆-l-基-P引唑-l-磺酰基)-4H-苯并l，4噁溱-3-酮866-(6-派參l-基-吲咮-l-磺酖基)-4H-苯并[l,4噁^3-酮876-(3-曱基-6-艰$1-基-丐1唑-1-磺酰基)-411-苯并[1,4噁參3-酮886-(3-甲基-6-艰唤-l-基-P引哚-l-磺酰基)-4H-苯并[l,4噁溱-3-酮894-甲基-7-[(6-哌溱-l-基-l^-吲唑-l-基)磺酰基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b[l,4噁嗪卯l-(2，3-二氢-l,4-苯并二噁烯-6-基磺酰基)-6-艰參l-基-J好-吲哚91{3-[(6-艰*~1-基-1&-丐1唑-1-基)碌酰基]苯基}(吡咬-2-基)甲酮92l-(2,3-二氢-l，4-苯并二噁烯-6-基碌酰基)-6-P底參l-基-l^-吲唑93p-[(6-艰^"l-基-lff-P引咮-l-基)磺酰基苯基K吡咬-2-基)甲酮943-[(6-派唤-l-基J好-P引唑-l-基)磺酰基]千腈953-[(6-旅參l-基-JH-P引咮-l-基)碌酰基l爷腈966-(4-甲基哌tl-基)-l-(苯基磺酰基)-2好-吲哚97l-(苯基磺絲)-6-哌參l-基-JH-吲哚986-(4-甲基哌參l-基)-l-(苯基磺酰基W乐吲唑-3-甲酸乙酯996-(4-甲基哌參l-基)-l-(苯基磺錄K好-P引唑-3-甲酸100l-(苯基磺絲)-6-哌参l-基隱J乐吲唑画3陽甲酸乙酯1013-乙基-6-(4-曱基哌^l-基)-l-(苯基磺酰基)-7乐吲唑1023-乙基-l-(苯基磺酰基)-6-艰參l-基-l^-P引唑1036-(4-甲基旅^l-基)-l-(苯基磺酰基W^丐l唑-3-甲酸乙酯1046-咪秦l-基-l-(吡咬-3-基磺SfeJ^)-JH-吲哚1056-(4-曱基哌tl-基)-l-(吡咬-3-基磺SL^)-l^-吲哚1066-(4-曱基派參l-基)-l-(吡咬-3-基磺^h^)JW-丐l唑1076-哌參l-基-l-(吡咬-3-基碌酰基)J好-吲咮1086-(4-甲基哌嚷-l-基)-l-(吡啶-3-基磺酰基K/iy-吡咯并[2,3-b]吡啶1096-(4-甲基-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)-l-(吡啶-3-基磺酰基)-7i7-吲咮1106-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-l-(吡咬-3-基磺酰基)-l^-吲咮1116-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-l-(吡咬-3-基磺酰基)-lff-P引唑1126-艰參l-基-l-(吡咬-3-基磺ifc^)-7好J引唑-3-甲酸乙酯1133-乙基-6-(4-甲基旅参l-基)-l-(吡咬-3-基磺^J^-lfiT-P引唑1143-乙基-6-P底噢-l-基-l-(吡咬-3-基磺酰基)JH-P引唑1156-哌唤-l-基-l-(吡咬-3-基磺St^)-l^-吲哚1161-(3-氟苯基)磺St^-6-哌d-基-l^-P引咮117l-[(2-氟苯基)碌酰基-6-哌參l-基-lfiT-吲咮118l画[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-6-旅參l-基國l^-丐l咮119l-[(2,5-二氟苯基)磺酰基-6-派漆-l-基-lfiT-P引咮120l-[(3-氯苯基)磺ife^-6-艰參i-基-isr-吲咮121l-[(2-氯苯基)磺it^]-6-艰^"l-基-lff-P引咮122l-[(3-氟苯基)磺酰基-6-派參l-基-Iff-吲唑123l-[(2-氟苯基)磺StJ^-6-P底參l-基-lSM引唑124l-[(2，4-二氟苯基)磺^-6-艰唤-1-基-1&-"*引唑125l-[(2，5誦二氟苯基)磺et^画6画旅嚷隱l國基J/M引唑126l-[(3-氯苯基)磺酰基-6-艰^l-基-lfiT-吲唑127l-[(2-氯苯基)磺St^]-6-P底^l-基-I^-吲唑1281-[(3-甲緣苯基)磺酰基-6-艰*>1-基-7乐吲哚1291-[(2-甲緣苯基)磺酰基-6-哌^l-基-lff-吲哚130-[(4-甲絲苯基)磺醋]-6-艰溱-l-基J好-吲哚131l-[(3，4-二甲緣苯基)磺酰基-6-哌#^-基-7乐吲哚132l-[(2，5-二甲緣苯基)磺酰基-6-旅#"1-基-1^-吲哚1331-[(3-甲緣苯基)磺酰基-6-派#"1-基-1&-吲1341-[(2-曱緣苯基)磺絲I-6-哌溱-l-基-lff-吲唑1351-[(4-甲緣苯基)磺絲-6-艰唤-l-基J乐吲唑1361-[(3，4-二甲猛苯基)磺酰基-6-哌參l-基-l^-吲唑1371-[(2,5-二曱緣苯基)磺酰基-6-艰#~l-基-JH-吲唑1381-(l-萘基磺絲)-6-哌參l-基-J乐吲唑1391-(l-萘基磺it^)-6-艰参l-基-2好-吲哚1403-[(6國艰溱-l-基-J乐吲咮-l-基)磺絲会啉1413-[(6-旅,-l-基-lff-吲唑-l-基)磺酰基查啉其中上列的盐还可以是游离碱形式或另一种药学上可接受盐的形式，且上列的游离碱形式还可以是药学上可接受盐的形式，其中上列的化合物(游离碱形式或药学上可接受盐的形式)还可以是溶剂化物(如7jC合物)的形式，其中上列的化合物(其游离碱形式或溶剂化物，或其药学上可接受盐或溶剂化物的形式)还可以是多晶型物的形式，且其中如果化合物显示手性，那么它可以是对映体混合物形式如外消旋物或非对映体的混合物，或者可以是单一对映体或单一非对映体的形式。下表提供了本发明所选的化合物的结构38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>本发明的另外方面包括药物组合物，包含本发明化合物和药学上可接受的载体和任选地一种或多种如下述的另外的活性剂。更多的方面包括治疗患者如哺乳动物如人的与5-HT6受体相关或受5-HT6受体调控的疾病状态、例如本文所述的那些疾病状态的方法。本发明化合物有效抑制或调控动物如哺乳动物、尤其是人的5-HT6受体的活性。这些化合物可显示活性，尤其其中这种活性影响与CNS障碍相关的状态，包括运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神病障碍、认知障碍和神经退行性障碍，例如但不限于阿尔茨海默病(增强认知记忆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮萆类的戒断反应、精神病如精神分裂症、XM目障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍如脑积水。这些化合物还可用于治疗与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病(CreutzfddJakobdisease)、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关的认知减il^目关的记忆/认知损害。此外，还期望这些化合物可用于治疗某些胃肠道(GI)障碍，例如但不限于功能性肠病、便秘(包括慢性便秘)、胃食管反流病(GERD)、夜间GERD和肠易激综合征(IBS),包括腹泻型(diarrhea-predominant)IBS(IBS-c)、<更秘型(constipation國predominant)IBS(IBS画c)和腹泻/便秘交替型IBS.所有方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的本发明的一种或多种化合物。其中治疗性化合物的施用是疾病或病症的有效治疗方案的受试对象或患者优选为人，但是可以为任何动物，包括在临床试验或筛选或活性实验环境中的实验用动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解的，本发明的方法、化合物和组合物特别适于对任何动物、特别是哺乳动物施用，且包括但决不限于人、家畜如猫或犬受试对象、农场动物例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪受试对象、不论在野外或在动物园中的野生动物、研究动物如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等、鸟类如鸡、火鸡、鸣鸟等，即用于兽医学用途。本发明化合物可使用类似于本领域中确定的那些常规合成方法和如果需要的标准分离或分离技术来制备。可用来制备本发明化合物的适宜的合成方法描述于例如美国专利6,133,217、6,191,141和6,卯3,112。所有原料商业可得或者无需过多实验即可由已知原料常规制备。本领域普通技术人员将认识到，一些式I化合物可以以不同几何异构形式存在。此外，一些本发明化合物具有一个或多个不对称原子，由此能够以旋光异构体的形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式、尤其以非对映体与非对映体混合物的形式存在。所有这些化合物、包括顺式异构体、反式异构体、非对映体混合物、夕卜消旋体、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯对映体在本发明的范围内。基本上纯的对映体包含不超过5%w/w、优选不超过2%、最优选不超过1%的相应的相对对映体。旋光异构体可根据常规方法、通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用旋光性酸或碱生成非对映体盐或者生成共价非对映体。适合酸的实例包括但不限于酒石酸、二乙统基酒石酸、二苯甲能基酒石酸、二曱苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映体的混合物可根据它们的物理和/或化学差异、通过本领域技术人员已知的方法、例如通过色镨法或分步结晶而分离成它们独立的非对映体。然后将旋光性碱或酸从分离的非对映体盐釋，放。用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC或SFC柱)，需要或不需常规衍生化，任选选择用于使对映体的分离达到最大。适宜的手性HPLC柱尤其由Diacel、例如ChiracelOD和ChiracelOJ制造，所有均可常规选择。也可以使用进行或不进行衍生化的酶分离。式l-II的旋光性化合物同样可通it^手性合成方法中、在不引起外消旋作用的反应条件下利用旋光性原料而获得。此外，本领域普通技术人员将认识到，这些化合物可以以不同的富集同位素形式、例如以211、3H、UC、"C和/或"C的含量富集的形式使用。在一个具体的实施方案中，化合物被氘化。这些氖化形式可通过美国专利5，846，514和6，334，997中所述的方法来制备。如美国专利5,846,514和6,334,997中所述，氖化可提高效能并增加药物的作用时间。氘取代的化合物可使用如下文献中描述的各种方法合成Dean，DennisC.编辑，"用于药物发现和开发的放射性标记化合物的合成和应用的最新i^H"[In:Curr.，Pharm.Des.,2000;6(10)(2000),110页，CAN133:68895AN2000:473538CAPLUS;Kabalka,GeorgeW.;Varma，RajenderS."通过有机金属中间体合成放射性标记化合物"，Tetrahedron(1989),45(21)，6601-21,CODEN:TETRABISSN:0040-4020.CAN112:20527AN19卯:20527CAPLUS;和Evans,E.An仇ony."放射性标记化合物的合成"，J.Radioanal.Chem.(1981),64(1-2),9-32.CODEN:JRACBNISSN:0022-4081，CAN95:76229AN1981:476229CAPLUS。本发明还涉及本文所公开化合物的有用形式，包括游离碱形式，以及所有可制备盐或前体药物的本发明化合物的药学上可接受的盐或前体药物。药学上可接受的盐包括通过将起碱的作用的主化合物与无机或有才几酸^^应以形成盐而获得的那些，例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和枸橼酸盐。药学上可接受的盐还包括其中主化合物起酸的作用并与适宜的碱反应以形成的那些，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆喊盐。本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过任意多种已知方法、将化合物与适宜的无机或有机^应而制备。可选择地，碱和碱土金属盐通过任意多种已知方法、将本发明化合物与适宜的>8^应而制备。55下列是酸盐的其他非限制性实例，它们可通过与无机或有机i^A应而获得乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、笨璜酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基疏酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸酯、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过疏酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、疏氰酸盐、曱笨璜酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。例如，药学上可接受的盐可以是盐酸盐、氢甲酸盐(hydroformate)、氢溴酸盐或马来酸盐。优选地，所形成的盐对哺乳动物施用是药学上可接受的。然而，化合物的药学上不可接受的盐适用于作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物、然后通过用碱性试剂处理将盐转化回游离碱化合物。如果需要，然后可将游离碱转化成药学上可接受的^n成盐。本领域普通技术人员还将认识到，一些式I化合物可以以不同的多晶型形式存在。如本领域中已知，多晶现象是化合物结晶成多于一种的不同的结晶或"多晶型"种类的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列的化合物的固态结晶相或化合物分子在固态中的多晶型形式。任何给定化合物的多晶型形式由相同的化学式或组分定义，且如两种不同化合物的结晶结构一样具有不同的化学结构。本领域普通技术人员将进一步认识到，式I化合物可以以不同的溶剂化物形式存在。当在结晶过程中溶剂分子结合iiA^化合物分子的晶格结构时，也可形成本发明化合物的溶剂化物。例如，适宜的溶剂化物包括7jC合物，例如单水合物、二7JC合物、倍半水合物和半7K合物。本发明化合物可单独或作为制剂的活性成分施用。因此，本发明还包括一种或多种式I化合物的药物组合物，其包含例如一种或多种药学上可接受的载体。本发明化合物可以以其中活性成分M上纯的形式施用。可利用描述制备适合于施用本发明化合物的各种制剂的方法的众多标准参考书。可能的制剂和制备物的实例包含于如下书籍中例如"药物赋形剂手册"，美国药学协会(现行版)；"药物剂型片剂"(Lieberman，Lachman和Schwartz编辑)现行版，MarcelDekker，Inc.出版；和"雷明顿药物科学"(ArthurOsol编辑)，1553-1593(现行版)。由于本发明化合物高度的选择性5-HT6受体活性，它们可对需要调控5-HT6受体的任何人施用。可根据患者需要，例如口服、鼻、胃肠外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)、通过^U^、直肠、阴道、局部和通过眼部施用而完成施用。各种固体口服剂型可用于施用本发明化合物，包括这类固体形式如片剂、皿嚢(gelcap)、胶嚢、嚢片(caplet)、颗粒、锭剂和散装粉末。本发明化合物可单独或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和本领域已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括但不限于悬浮剂、增溶剂、緩冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。时间释iiJ欧嚢、片剂和凝胶也有利于施用本发明化合物。各种液体口服剂型也可用于施用本发明化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可包含本领域已知的适宜的惰性稀释剂如水，和本领域已知的适宜的赋形剂如防腐剂、润湿剂、增甜剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可例如以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其他制剂也是可能的。如可可脂、7K杨酸盐和聚乙二醇混合来制备。用于阴逸拖用的制剂可以是除活性成分之外还包含本领域已知的适合载体的阴道栓、棉塞、乳骨、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方。对于局部施用，药物组合物可以是适用于对皮肤、目艮、耳或鼻施用的乳骨、软骨、搽剂、洗剂、乳剂、悬浮液、凝胶、溶液、糊剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可包括经由如透皮贴剂手段的透皮施用。还可制备适用于经由^^施用的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道病症的治疗，根据本发明的化合物可以以粉末(例如微粉化)的形式或以雾化的溶液或悬浮液的形式通过吸入施用。可将气雾剂制剂置于加压的可接受推进剂中。本发明化合物可有效抑制或调控动物如哺乳动物、尤其是人的5-HT6受体活性。这些化合物显示活性，尤其其中这种活性影响与CNS障碍相关的状态，包括运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神病障碍、认知障碍和神经退行性疾病，例如但不限于阿尔茨海默病(增强认知记忆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮萆类的戒断反应、精神病如精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍如脑积水。这些化合物还可用于治疗与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关认知减勤目关的记忆/认知损害。此外，还期望这些化合物可用于治疗某些胃肠道(GI)障碍，例如功能性肠病和肠易激综合征。用于确定5-HT6受体活性和5-HT6受体活性的选择性的测定法在本领域中是已知的。参见例如美国专利6,133,287、6,686,374与6,903,112，和下述实施例13。本发明化合物显示5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于l-100nM。优选地，结合活性将小于l-50nM，且更优选地，活性将小于l-10nM。本发明化合物显示5-HT6功能活性，pA2值大于6(ICs。小于lnM)。优选地，pA2值将大于7(ICs。小于500nM),更优选地pA2值将大于8(ICs。小于100nM)。可用确定hERG和Cyp3A4抑制的测量法进一步显示这些化合物的优选的药动学特征。hERG抑制可如Dubin，A.(2004)."用PatchXpressPlanarPatchClamp测定HERG钾通道活性，，，InauguralPatchXpress用户会汉，2月12日，2004(Baltimore,MD)所述来测量。Cyp抑制可如MillerVP,StresserDM，BlanchardAP,TurnerS，CrespiCL:"细胞色素P450抑制剂的荧光高通量篩选，，，AnnNYAcadSci200;919:26-32所述来测量。在一个优选的实施方案中，这些化合物显示hERG抑制，ICs。大于lnM、优选大于3nM、更优选大于10jiM。在另一个优选的实施方案中，这些化合物显示Cyp3A4抑制，IC5。大于lnM、优选大于3nM、更优选大于10nM。高hERG抑制和Cyp3A4抑制可能分别与反向心脏作用电位和药物代谢有关。根据方法方面，本发明包括治疗有需要的患者的与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)障碍的方法，所述方法对所迷患者施用治疗有效量的选自如本文上述式I的化合物。这些化合物可以作为单独活性剂或与其他药物活性剂如用于治疗CNS障碍如精神病、尤其是精神分裂症和两相障碍、强迫症、帕金森病、认知损害和/或记忆丧失的其他活性剂，例如烟碱a-7激动剂、PDE4抑制剂、PDE10抑制剂、其他5HT6受体配体、钙通道阻滞剂、毒萆碱ml和m2调控剂、腺普受体调控剂、安帕金(ampakine)、NMDA-R调控剂、mGluR调控剂、多巴胺调控剂、5-羟色胺调控剂、九昧素(canabinoid)调控剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈咪齐、利凡斯的明(rivastigimine)和加兰他敏)组合施用。在这些组合中，每一种活性成分可根据其常用的剂量范围或根据低于其常用剂量范围的剂量束拖用。这些化合物可与用于治疗精神分裂症的其他药物活性剂如氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮和思瑞康(Seroquel)组合施用。因此，本发明还包括治疗精神分裂症、包括与精神分裂症相关的记忆损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外活性剂，例如但不限于氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外药物活性剂如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗精神分裂症的另外药物活性剂例如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康的另一种组合物。此外，这些化合物可与用于治疗双相障碍的其他药学活性剂如锂(Lithium)、奥氮平、双丙戊酸钠(Depakote)和奥氮平组合施用。因此，本发明还包括用于治疗^M目障碍、包括治疗与此疾病相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗^4目障碍的另外活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗X5Uf目障碍的另外药学活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。类似地，本发明还包括试剂盒，其含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗X5Uf目障碍的另外药物活性剂例如锂、奥氮平和双丙戊酸钠的另一种组合物。在一个优选的实施方案中，本发明化合物可与烟碱型乙酰胆碱亚型a-7受体配体(a-7受体配体)组合施用。烟碱型乙酰胆碱亚型a-7受体配体通过改变所述受体的活性来调控烟碱型乙酰胆碱亚型(x-7受体的功能。适宜的化合物还可以是部分阻断或部分激活a-7受体的部分激动剂或激活受体的激动剂。正性变构调控剂(Positiveallostericmodulator)是加强对乙酰胆碱的受体响应而本身不触发受体激活或受体脱敏的化合物。可与本发明的5HT6配体组合的烟碱型乙酰胆碱亚型a7受体配体可包括完全激动剂、部分激动剂或正性变构调控剂。a-7受体配体当通过卩H-MLA测定法测试时，通常显示约lnM至约10jiM的Ki值。很多具有少于ljiM的结合值("KiMLA")。根据一个实施方案，a-7受体配体的[3H-金雀花碱结合值("KiCyt")范围为约50nM至大于100fiM。才艮据另一个实施方案，优选的a-7受体配体具有至少50的KjMLA值(如由MLA测定法测量，鉴于由卩H-金雀花碱结合所测量的KjCyt值，如在式D-KjCyt/KiMLA中)。例如，优选的化合物相较于a4卩2受体通常显示对a-7受体更大的效能。尽管MLA和卩H-金雀花碱结合测定法是众所周知的，但是用于进行测定的更多细节提供在国际申请WO602005/028477;WO2005/066168;US20050137184;US20050137204;US20050245531;WO2005/066166;WO2005/066167和WO2005/077899。浓度范围为InM至10pM的正性变构调控剂增强乙酰胆碱在a-7烟碱受体的响应，该受体在神经元或细胞系中内源性表达、或经由重组蛋白在爪蟾卵母细胞或细胞系中表达。a-7受体配体可用来提高5HT6配体的效能，而不夸大这些活性剂的副作用特征。因此，可与5HT6配体组合的a-7受体配体可以另_各种化学种类的化合物。特别地，适于本发明的a-7受体配体的一些实例包括但不限于二氮杂二环烷烃衍生物，例如国际公布WO2005/028477中描述；螺环查宁环醚衍生物，例如如国际乂〉布WO2005/066168中描述；稠合二环杂环取代的查宁环衍生物，例如如美国7>布US20050137184;US20050137204;和US20050245531中描述；3-套宁环基Jl&取代的联芳基衍生物，例如如国际公布WO2005/066166中描述；3-查宁环基杂原子桥接的联芳基衍生物，例如如国际公布WO2005/066167中描述；和^tj^取代的三环衍生物，例如如国际/^布WO2005/077899中描述，所有这些以其整体通过引用并入。报道为a-7激动剂或部分激动剂的化合物的实例为奎宁环衍生物，例如如WO2004/016608和WO2004/022556中描述；和替洛隆(tilorone)衍生物，例如也在WO2004/016608中描述。报道为正性变构调控剂的化合物的实例为5-羟基吲咮类似物，例如如WO01/32619、WO01/32620和WO01/32622中描述；四氢会啉f汙生物，例如如WO04/098600中描述；#^-噻喳衍生物；和二芳基脲衍生物，例如如WO04/085433中描述。作为适宜的神经元烟碱亚型a-7受体配体的化合物的特定实例包括例如5-(6-[(311)-1-氮杂二环[2.2.2辛-3-基緣1歧*0-基)-1&-吲哚；2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢吡咯并3，4-cl吡咯；5-[5-KlR,5R)-6-甲基-3，6-二氮杂-二环[3.2.0庚-3-基}-吡啶-2-基1-_/好-吲哚；和5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c吡咯-2-基)-哒漆-3-基-l^-吲哚。其他适宜的a-7配体在WO2006/101745中描述，其由此通过引用并入。61调控烟碱型乙酰M受体a-7亚型活性的化合物适于本发明，不管它们影响受体的方式如何。报道显示a-7活性的其他化合物包括但不限于奎宁环酰胺衍生物，例如PNU-282987、N-[(3R)-l-氮杂二环[2.2.2辛-3-基]-4-氯苯曱酰胺TC-5619、伐仑克林(varanicline)和如WO04/052894中描述的其他化合物，以及MEM-3454。另外的化合物可包括但不限于ARR17779、AZD0328、WB-56203、SSR國180711A、GTS21和OH-GTS-21,这些化合物均在>^众可得的文献中描述。本发明还包括用于治疗帕金森病、包括治疗与帕金森病相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、开马君(Kemadin)、安坦(Artane)和勤L托品(Cogentin)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外药学活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和^4L托品。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗帕金森病的另外药学活性剂例如但不限于左旋多巴、曱磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和勒L托品的另一种组合物。此外，本发明包括用于治疗与阿尔茨海默病相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏(Reminyl)、盐酸他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)、重酒石酸卡巴拉汀(Exelon)、美金刚(Akatinol)、新托平(Neotropin)、盐酸司来吉兰(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯缺鞋喹(Cliquinol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外药学活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外药学活性剂例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹的另一种組合物。本发明的另一个方面包括用于治疗与痴呆相关的记忆和/或i/v知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外活性剂，例如但不限于硫利哒嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Hal叩eridol)、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，保护根据式I的化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外药学活性剂，例如但不限于石危利峻唤、氟派咬醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和保护一种或多种用于治疗痴呆的另外药学活性剂例如但不限于硫利峻溱、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀的另一种组合物。本发明的进一步方面包括用于治疗与癫痫相关的记忆和/或i人知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外活性剂，例如但不限于笨妥英钠(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、卡马西平(Tegretol)、双丙戊酸钠(Depakote),丙戊酸钠(D印akene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、Solfeton和非氨酯(Felbatol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含才艮据式I的化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外药学活性剂，例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非氨酯。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和含有一种或多种用于治疗癫痫的另外药学活性剂例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非氨酯的另一种组合物。本发明的进一步方面包括用于治疗与多发性硬化相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外活性剂，例如但不限于托特罗定(Detrol)、奥昔布宁(DitropanXL)、羟可待酮(OxyContin)、干扰素p-lb(Betaseron)、干扰素P-la(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松(C叩axone)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外药学活性剂，例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、羟可待酮、干扰素p-lb、干扰素p-la、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗多发性硬化的另外药学活性剂例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、羟可待酮、干扰素p-lb、干扰素p-la、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松的另一种组合物。本发明进一步包括用于治疗亨廷顿舞蹈病、包括与亨廷顿舞蹈病相关的记忆和/或i人知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪溱(Imipramine)、地昔帕明、去曱替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁笨那嚷、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙溱、石克利峻嚷、舒必利、喹迪平、氯氮平和利培酮。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外药学活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪，秦、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利峻噪、舒必利、喹迪平、氯氮平和利培酮。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和含有一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外药学活性剂例如但不限于阿米替林、丙咪溱、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那溱、氟哌啶醇、氯丙溱、硫利峻噪、舒必利、喹迪平、氯氮平和利培酮的另一种组合物。可用单独或与其他药物组合的5HT6配体治疗的适应症包括但不限于认为由基底神经节、额前皮质和海马体部分介导的那些疾病。这些适应症包括精神病、帕金森病、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁、情绪障碍、冲动性(impulsivity)、药物成瘾、注意力缺陷/过动症(ADHD)、伴有帕金森病症状的抑郁、伴有尾状或壳核疾病的人格变化(personalitychangewithcaudateorputamendisease)、伴有尾状和苍白球疾病的痴呆和躁狂症(dementiaandmaniawithcaudateandpallidaldisease)和伴有苍白球疾病的强迫症。精神病是影响个体对现实感知的障碍。精神病具有妄想和幻觉的特征。本发明包括用于治疗患有所有精神病形式的患者的方法，包括但不限于精神分裂症、晚发性精神分裂症、分裂情感性障碍、前驱期精神分裂症和xM目障碍。治疗可以用于精神分裂症的阳性症状以;s^人知缺陷和阴性症状。其他5-HT6配体适应症包括由药物滥用(包括苯丙胺和PCP)引起的精神病、脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉样瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、伴有路易体的痴呆或低血糖症。其他精神障碍如创伤后应激障碍(PTSD)和分裂性人格乜可用5-HT6配体治疗。痴呆为包括记忆丧失和不同于记忆的其他智能缺陷的疾病。本发明包括用于治疗患有所有痴呆形式的记忆损害的患者。痴呆依照其病因分类并包括神经退行性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病)、血管性痴呆(例如梗塞、出血、心脏疾病)、混合型血管性和阿尔茨海默病痴呆、细菌性脑膜炎痴呆、克-雅氏病(Creutzfeld-Jacobdisease)痴呆、多发性硬化痴呆、创伤性痴呆(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性痴呆(例如HIV)、基因性痴呆(唐氏综合征)、中毒性痴呆(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性痴呆(例如维生素B12或叶酸盐缺乏症)、CNS缺氧痴呆、库欣病痴呆、精神病性痴呆(例如抑郁和精神分裂症)和脑积水痴呆。65记忆损害的病症表现为学习新信息的能力损害和/或无法回忆以前所学信息。本发明包括解决不同于痴呆的记忆丧失的方法，包括轻^B人知损害(MCI)和年^^目关的认知下降。本发明包括治疗疾病所致记忆损害的方法。记忆损害为痴呆的首发症状并还可以是与这类疾病相关的症状阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及年龄相关的认知下降。在另一种应用中，本发明包括解决因使用全身麻醉剂、化学疗法、放射治疗、术后创伤和治疗性干预引起的记忆丧失的方法。因此，依照优选的实施方案，本发明包括治疗患有记忆损害的患者的方法，所述记忆损害例如由如下疾病引起阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、脑衰老(cerebralsenility)、糖尿病相关的认知损害、早期接触麻醉剂的记忆缺陷、多发性梗死性痴呆和包括急性神经元病的其他神经学病症，以及HIV与心血管疾病。本发明还涉及刺激"正常，，受试对象(即记忆功能不显示异常或病理性下降的受试对象)如老化中年受试对象的记忆形成的活性剂和/或方法。本发明还适用于治疗一类称为多聚谷氨酰胺疾病(polyglutamine-repeatdisease)的障碍。这些疾病分享共同的致病性突变。编码Jl^酸谷氨跣胺的CAG重复在基因组中的扩展导致具有扩展聚谷氨酰胺区域的突变蛋白的生成。例如，亨廷顿舞蹈病已与亨廷顿蛋白(himtingtin)的突变相关。在未患亨廷顿舞蹈病的个体中，亨廷顿蛋白具有含有约8至31个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。对于患有亨廷顿舞蹈病的个体，亨廷顿蛋白具有超过37个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。除亨廷顿舞蹈病(HD)以外，其他已知的多聚谷氨酰胺疾病和相关蛋白为齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubralpallidoluysianatrophy)、DRPLA(萎缩蛋白(atrophin)-l);脊髓小脑性共济失调1型(共济失调蛋白(ataxin)-l);脊髓小脑性共济失调2型(共济失调蛋白-2);脊髓小脑性共济失调3型，也称为马查多-约瑟夫病，MJD(共济失调蛋白-3);脊髓小脑性共济失调6型(ala-电压依赖性钙通道)；脊髓小脑性共济失调7型(共济失调蛋白-7);和脊髓和延髓肌肉萎缩，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素受体)。因此，依照本发明的进一步方面，提供了治疗多聚谷氨酰胺疾病或CAG重复扩展疾病的方法，包括对患者如哺乳动物、尤其是人拖用治疗有效量的化合物。依照进一步的实施方案，提供了治疗亨廷顿舞蹈病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调l型、脊髓小脑性共济失调2型、脊髓小脑性共济失调3型(马查多-约瑟夫病)、脊髓小脑性共济失调6型、脊髓小脑性共济失调7型或脊髓和延髓肌肉萎缩的方法，包括对患者如哺乳动物、尤其是人施用治疗有效量的本发明化合物。基底神经节对调节运动神经元的功能是重要的；基底神经节障碍导致运动障碍。涉^^底神经节功能的运动障碍中最突出的是帕金森病(ObesoJA等人，A^"/w》，2004年1月，13;62(1Suppll):S17-30)。涉;5L^底神经节功能障碍的其他运动障碍包括迟发性运动障碍、进行性核上性麻痹和脑性麻痹、皮质基底节退化、多系统萎缩、Wilson病和张力失调、抽搐和舞蹈病。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗涉;5L&底神经节神经元功能障碍的运动障碍。本发明化合物的剂量取决于多种因素，尤其包括待治疗的具体综合征、症状的严重度、施用途径、剂量间隔的频率、所用具体化合物、化合物的功效、毒理学特征、药动学特征和任何有害副作用的存在。治疗这些疾病的本领域普通技术人员不需过度不当实验且依赖于个人知识和本申请的公开内容，将能确定对于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。本发明化合物通常以5-HT6配体如那些以上提及的已知化合物惯用的剂量水平在哺乳动物中施用。例如，所述化合物可通过口服施用、通常以0.001-100mg/kg/天、例如0.01-100mg/kg/天、优选0.1-70mg/kg/天、尤其0.5-10mg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型通常可包含0.01-1000mg的活性化合物，例如0.1-50mg的活性化合物。对于静脉内施用，所述化合物可例如以0.001-50mg/kg/天、优选0.001-10mg/kg/天、尤其O.Ol-lmg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型可包含例如O.l-lOmg活性化合物。在进行本发明的方法中，当然应理解，对具体緩冲液、介质、试剂、细胞、培养M等的引用并不意欲限制，而;Ul当包括本领域普通技术人员认作在所提讨论的具体情况中相关或有价值的所有相关材料。例如，用一种緩冲系统或培养基替换另一种緩沖系统或培养基且仍获得相似(如果不是相同的)的结果常常是可能的。本领域技术人员将具有这些系统和方法的充分只是，以便于不需过度不当实验就能进行像将在使用本文所公开的方法和操作中最符合他们目的的那些替换。才艮据下述的非限制性实施例，现在将进一步描述本发明。在应用这些实施例的公开内容中，应清楚地紧记，根据本发明所公开的方法的其他和不同实施方案必定可由相关领域的技术人员想到。在前述和下述实施例中，所有温度以摄氏度未校正地列出；且除非另有说明，所有份数与百分比按重量计。上文和下文所引证的所有申请、专利和出版物的全部爿>开文本由此以其整体通过引用并入。实施例所有光i普以300MHz在BrukerInstrumentsNMR上记录，除非另有说明。偶合常数C/)单位为Hertz(Hz),以TMS(S0.00ppm)为基准列出峰。分析型HPLC如下进行(i)4.0mmx50mmWATERSYMCODS-ACartridge120AS3u4柱，使用0/100至100/0乙腈(0.05%TFA)/水(0.05。/。TFA)梯度达4分钟(对于所有化合物，除了l-[(l-乙酰基-2,3-二氢誦7好-吲哚-5-基)磺酰基1-3-(1-曱基-l,2，3,6-四氢吡啶-4-基)-JH-吲哚)，或(ii)4.6mmxl00mmWatersSunfireRPC185mm柱，使用20/80至80/20乙腈(0.1%曱酸)/水(0.1%甲酸)梯度达8分钟。此操作被写成(2080—8分钟)。另外的HPLC分析如下进行(iii)4.6mmxl00mmWatersSunfireTMRPC185mm柱，使用80/20乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)的恒流达8分钟。此^Mt被写成(808(L8分钟)。制备型HPLC如下进行30mmxl00mmXterraPrepRPi85n柱，使用95/5至20/80水(0.1%甲酸)/乙腈(0.1%甲酸)的8分钟梯度。用于实验描述的首字母缩略词和缩写如下Ac乙酖基AcCl乙酰氯aq7KBINAP2，2，-双(二苯基膦基-1，1，-联萘(配体)Boc叔丁基羰氧基Bu丁基w-BuLi正丁基锂calcd计算值conc浓Cbz爷氧絲d双重峰DCM二氯曱烷(氯化亚曱)dd双重峰的双重峰ddd双重峰的双重峰的双重峰DEAD偶氮二甲酸二乙酯DMF7V，7V-二甲基甲酰胺DMSO二曱亚砜DMSO-rf6二甲亚砜-^equiv当量ES-MS电喷雾质i普法Et乙基Et20乙醚Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇69g克GC-MS气相色谱-质镨法h小时力匪R质子核磁共振fHN03发烟硝酸HOAc乙酸HPLC高效液相色i普法KOAc乙酸钾升LCMS液相色镨法/质镨法m多重峰M摩尔mL亳升附々质荷比Me甲基Mel碘甲烷MeOH甲醇mg亳克MHz兆赫min分钟mmol亳摩尔mol摩尔mp熔点MS质i普法N正常NBSA^溴4义琥珀酰亚胺NCSiV-氯^l琥珀酰亚胺醒R核磁共振Pd(OAc)2醋酸钯Pd(PPh3)4-(四(三苯基膦)钯(O)Pd/C披4喊PE石油醚Ph苯基ppm百万分率Pr丙基/-PrOH异丙醇(2-丙醇)Py吡咬q四重峰qt五重峰rt室温s单峰sat饱和t三重峰TEBA7V-千基-7V-氯-AyV-二乙基乙胺；(三乙基爷基氯化铵)TFA三氟乙酸THF四氢吹喃TLC薄层色i普法TMS四甲^:烷P-TSA对甲笨璜酸v/v体积每单位体积vol体积w/w重量每单位重量在30mmxl00mmXterraPrepRP185ji柱上4吏用95/5至20/807jc(0.1%甲酸)/乙腈(0.1%曱酸)的8分钟梯度进行制备型HPLC。实验细节6-溴-1-(三异丙絲烷基)-///-吲哚的合成在500mL三颈圆底烧瓶中放入NaH(3,36g，84.00mmol)在THF(100mL)中的溶液。将温度冷却至0。C。之后加入6-溴-///-吲咮(158，76.51mmol)在THF(100mL)中的溶液，在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至0。C的温度。向混合物加入三异丙基氯硅烷(17.7g，91.80mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:10)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用300mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用100mL盐水洗涤所得混合物2次。经Na2S04干燥混合物。残渣通过用石油醚溶剂系统过柱洗脱来纯化。得到Mg(93。/c))6-溴-l-(三异丙基珪烷基)-7iy-P引咪，为黄色液体。2.4-(1-(三异丙^烷基)-///-吲咮-6-基)艰溱-l-甲酸叔丁酯的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的lOOmL三颈烧瓶中放入6-溴-l-(三异丙基珪烷基)J/f-P引哚(5g,14.19mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入艰溱-l-甲酸叔丁酯(7.95g，42,68mmo1)。然后加入t-BuONa(1.9g，19.77mmo1)。之后加入三叔丁基膦(580mg，2.87mmo1)。向混合物加入Pd(OAc)2(160mg，0.71mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在120。C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:5)监控反应进程。通过一般方法A4-(lH-吲哚-6-基)哌溱-l-甲酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用250mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用150mL盐水洗涤所得混合物2次。经Na;tS04干燥混合物。残渣通过用1:40乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到5g(73%)4-(l-(三异丙絲烷基)-///-吲哚-6-基)哌溱小甲酸叔丁酯，为黄色固体。3.4-(lH-吲咮-6-基)哌溱-l-甲酸叔丁酯的合成在250mL圆底烧瓶中放入4-(l-(三异丙基硅烷基)-^T-吲咮-6-基)派唤-l-甲酸叔丁酯(6g，13.13mmol)在THF(100mL)中的溶液。向混合物加入TBAF(3.43g，13.12mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将所得混合物倾注到水中，过滤；用200mL己烷洗涤滤饼3次。得到3.5g(75%)4-(lH-P引咮-6-基)艰溱-l-甲酸叔丁酯，为白色固体。力匪R(300MHz，CDC13)31.6(s，9H，)，3.1(s，4H,),3.64(s，4H，)，6.4(s，1H，)，6.9(d，2H，)，7.1(s，1H)，7.5(d，1H)，8.1(s，1H)。m/z302[M+H广。一般方法B6-(4-甲基哌嗪-1-基)-/好-11引咪的合成H'N、t-B謡二甲苯Pd(OAc)2/t-BuONa6-(4-甲基旅唤-l-基)-l-(三异丙基硅烷基)-/乐丐|咮的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，放入6-溴國1-(三异丙基硅烷基)-/好-吲咮(28，5,68mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入l-甲基旅"秦(1.95g,19.47mmo1)。然后加入t-BuONa(760mg，7.92mmo1)。之后力口入Pd(OAc)2(64mg,0.29mmol)。向混合物加入t-Bu3P(230mg，1.14mmol)。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在120°C。通过TLC(CH2Cl2/MeOKN10:l)监控反应进程。用lOOmL乙酸乙酯稀释所得溶液。用lOOmL盐水洗涤所得混合物2次。经Na2S(Xt73干燥混合物，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用10:1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.7g(81%)6-(4-甲基咪$1國基)-l-(三异丙^J^基K乐吲咮，为浅棕色油。2.6-(4-甲基派^l-基)J好-吲哚的合成在100mL圓底烧瓶中，放入6-(4-曱基哌噢-l-基)-l-(三异丙基珪烷基)-l^-吲咮(1.7g，4.57mmol)在CH3OH(20mL)+的溶液。向混合物加入KT(1.06g，18.28mmo1)。在搅拌下使所得溶^A应4小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH-10:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用50mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用50mL盐水洗涤所得混合物3次。经MgS04干燥混合物。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用50:1-10:1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.75g(76%)6-(4-甲基旅溱-l-基)J乐吲咮，为米色固体。NMR(300MHz，DMSO)310.69(s，1H)，7.32(d,1H),7.10(d，1H)，6.79(s，1H)，6.75(d,1H)，6.24(s，1H)，3.28(s,4H),3.03(s，4H)，2.20(s,3H)。m/z216[M+H+。一般方法C4-(lH-丐l唑-6-基)哌#>1-甲酸叔丁酯的合成74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>5-溴-2-甲基苯胺的合成在1000mL圆底烧瓶中，放入4-溴-l-甲基-2-硝基苯(40g，185.19mmo1)。向其中加入氯化铵(199g，3.69mol)。然后加入锌(120g，1.85mol)。之后加入EtOH(500g)在H2O(100mL)中的溶液。向混合物加入乙酸(40mL)。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时在油浴中将温度维持在60°C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:1)监控反应进程。进行过滤。通过蒸发浓缩滤液。再次进行过滤。得到20g(58。/。)5-溴-2-甲基苯胺，为棕色固体。2.l-(6-溴-7好-P引唑-l-基)乙酮的合成在500mL圆底烧瓶中，放入5-溴-2-甲基苯胺(25g，134.41mmol)在CHCl3(60mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液逐滴加入乙酸酐(27.97g,273.95mmo1),同时历经1小时的时间冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在H20/水浴中将温度维持在0-5°C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚=1:5)监控反应进程。然后加入亚硝酸异戊酯(37.35g，319.23mmo1)。之后加入KOAc(4.39g，44.80mmo1)。向混合物加入乙酸酐(47.6g，466.21mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:5)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入NaHCO3(50。/。)将pH调节至7。用600mL乙酸乙酯萃取所得溶液3次，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到26g(81%)l-(6-溴-l^-吲唑-l-基)乙酮，为橙色固体。3.6-溴JH-吲唑的合成在500mL圆底烧瓶中放入l-(6-溴-l^-吲哇-l-基)乙酮(7g,29.29mmo1)在CH3OH(200mL)中的溶液。之后加入NaOH(4.7g,117.50mmol)在H20(42.3mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:2)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于40mLH2O中。进行过滤。用20mLH2O洗涤滤饼1次。得到5.4g(93%)6-溴-7乐丐l唑，为棕色固体。4.l-(4-曱猛苄基)-6-溴-lfiT-吲唑的合成在500mL圆底烧瓶中，；^NaH(2.03g,84.58mmol)在THF(60mL)中的溶液。之后加入6-溴-l^-吲唑(5g，25.38mmol)在THF(70mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至0'C的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在H20/冰浴中将温度维持在0。C。之后加入l-(氯甲基)-4-甲fL&苯(5.17g,33.01mmol)在DMF(20mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至0°C的温度。在搅拌下使所得溶液反应另外4小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:2)监控反应进程。将残渣溶解于70mLH20中。用300mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2S04干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:50乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到4.5g(56%)l-(4-甲fL&苄基)-6-溴"J乐吲唑，为白色固体。5.4-(1-(4-甲氡基千基)-lfi^引哇-6-基)派$1-曱酸叔丁酯的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中，放入l-(4-甲HJ^节基)-6-溴-lH^引唑(4g,12.62mmo1)。向其中加入艰參l-甲酸叔丁酯(7.05g，37.85mmol)。然后加入Pd(OAc)2(85mg,0.38mmol)。之后加入Cs2C03(12.34g，37.85mmol)。之后加入XPHOS(300mg，0.63mmol)。向混合物加入甲苯(60mL)。在搅拌下使所得溶液反应2天，同时在油浴中将温度维持在100。C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。进行过滤。用70mL1120稀释所得溶液。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2S04干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:10乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到4.88g(92%)4-(1-(4-甲氧基卡基)-/〃-吲唑-6-基)艰^~1-甲酸叔丁酯，为灰绿色固体。6.1-(4-甲氧基苄基)-6-(派參l-基)-7H-吲唑的合成在500mL三颈圓底烧瓶中it/V4-(l-(4-甲氧基千基K好-吲唑-6-基)哌參l-甲酸叔丁酯(2g，4.74mmol)在CH3OH(150mL)中的溶液。通入HC1。在搅拌下使所得溶液反应1.3小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOBN10:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用50mL乙醚洗涤所得混合物2次。得到2g(粗品)l-(4-甲緣千基)-6-(哌tl-基)-7乐吲唑，为棕色固体。7.6-(艰參l-基)-l^-吲唑的合成在150mL密封管中;^l-(4-甲氡基节基)-6-(哌唤-l-基KH-吲唑(2g,6.21mmol)在2,2，2-三氟乙酸(70mL)中的溶液。向混合物加入H20(2.3mL)。在搅拌下使所得溶M应过夜，同时在油浴中将温度维持在105'C。通过TLC(CH2Cl2/MeOH=5:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。所得混合物用200mL乙氡基乙烷洗涤2次，用200mLCH2C12洗涤2次。得到1.78g(粗品)6-(旅唤-l-基K好-吲唑，为灰色固体。8.4-(lH-丐l唑-6-基)哌秦l-曱酸叔丁酯的合成在150mL圆底烧瓶中;^bV6訓(嗛參l-基)-l^-吲唑(1.67g，4.13mmo1)在THF(40mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(7mL)。之后加入(Boc)20(Boc酸酐？)(1.26g，5.78mmol)在THF(10mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经20分钟的时间冷却至0'C的温度。在搅拌下77使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酉旨/石油醚=1:1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用1:1乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.83g(66%)4-(lH-P引唑-6-基)旅溱-l-甲酸叔丁酯，为灰色固体。NMR(300MHz，CDC13)S1.48(s，9H)，3.19-3.23(m，4H)，3.62-3.66(m,4H)，6,85(s,1H)，6.95(d，1H)，7,63(d,1H)，7.96(s，1H)。m/z303IM+H。一般方法D6-(4-甲基哌漆-1-基)-///-吲唑的合成1-(4-甲氧基节基)-6-(4-曱基旅溱-1-基)-/好-吲唑的合成在150mL密封管中放入1-(4-甲氧基千基)-6-溴-/^/-吲唑(48，12.62mmol)在甲苯(60mL)中的溶液。向此溶液加入1-甲基哌嗪(3.78g，37.80rnmo1)。然后加入Pd(OAc)2(284mg,1.26mmol)。之后加入Cs2C()3(12.34g，37.85mmol)。向混合物加入BINAP(780mg,1.25mmol)。鼓入^后，在搅拌下使所得溶液反应20小时，同时在油浴中将温度维持在100°C。通过LC-MS监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用100mLH2O稀释所得溶液。用200mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2S04千燥。残渣通过用乙酸乙酯溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到l.7g(40%)l-(4-甲氧基千基)-6-(4-曱基哌唪-1-基)-///-吲唑，为棕色油。2.6-(4-甲基哌嗪-1-基)-/7/-吲唑的合成在120mL密封管中放入1-(4-甲氧基千基)-6-(4-甲基哌溱-1-基)-/好-叼|唑(1.2g，2.50mmo1)。向其中加入TFA(20mL)。向混合物加入H20(lmL)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在105°C。加入H20后，通过加入NH3.H20将pH调节至7-8。用lOOmL乙酸乙酯萃取所得溶液六次，合并有机层，经Na2S04干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用20:1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.5g(93%)6-(4-曱基派溱-1-基)-///-11引唑，为棕色固体。醒R(400MHz，匪SO)S2.88(s，3H)，3.20(t，2H)，3.22(t，2H)，3.52(t，2H)，3.86(t,2H),6.88(s，1H)，6.96(d，1H)，7.62(d，1H)，7.90(s，1H)，12.76(s，m)。m/z217[M+HI十。一般方法E2-(1H-吲哚-6-基)-八氢吡咯并11，2-al牝唤的合成COOC，hUcooc凡0:OH(Boc)00^/QHCIHH2N-、oCOOC，hUTHF飾OHBocNDCC/Et3N/CH2CI2已ocNCF3CO(^HCH，CI，CF，COOH1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸的合成在2000mL三颈圆底烧瓶中放入吡咯烷-2-甲酸(100g，869.57mmol)在THF(400mL)中的溶液。之后加入NaOH(69.56g，1.74mol)在H2O(870mL)中的溶液。之后加入(Boc)2O(208.5g，956.42mmol)在THF(300mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH-5:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用500mL79乙醚萃取所得溶液两次，合并有机层。然后加入HCl(20。/o)将pH调节至3,同时将温度维持在l(TC以下。进行过滤。用500mL乙酸乙酯萃取滤液2次，合并有机层，经MgS04干燥，使用旋转蒸发器蒸发浓缩。得到120g(58%)1-(叔丁緣^)吡咯烷-2-甲酸，为白色固体。2.2-((2-乙lL^-2-氧代乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯的合成在500mL三颈圆底烧瓶中放入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(12.94g，92.76mmol)在CH2Cl2(220mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(9.36g，92.76mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在0。C。之后向混合物中加入l-(叔丁lLS^^)吡咯烷-2-曱酸(20g，83.53mmol)在CH2Cl2(100mL)中和N-((环己基亚胺基)亚甲基)环己烷胺(^lg，101.94mmol)在CH2Cl2(100mL)+的溶液，所述溶液在搅拌下逐滴加入。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2CVMeOH-10:l)监控反应进程。进行过滤。滤液用20mLNaHC03(饱和)洗涤一次，用20mLNaCl(饱和)一次，经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到32g(粗品)2-((2-乙*^-2-氧代乙基)絲甲酰基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯，为浅黄色液体。3.de-Boc(脱叔丁氧n化合物)的合成在50mL圆底烧瓶中，2-((2-乙^-2-氧代乙基)^J^甲酰基)吡咯烷國l-甲酸叔丁酯(1.0g，3.00mmol)在CF3COOH(10mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶^应1.5小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/PE=1:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。得到1.5g(粗品)脱叔丁氧n化合物，为浅黄色液体。4.六氢吡咯并l，2-al他參l,4-二酮的合成在500mL圆底烧瓶中，放入PH-ME-764-3(80.3g，179.01mmol)在CH3OH(300mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(74g，732.67mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(CH2Cl2/MeOH=10:l)监控Jl应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。从2-丙醇重结晶纯化最终产物。得到22.62g(57。/。)六氲吡咯并[l,2-a吡^"l，4-二酮，为白色固体。5.八氢吡咯并l,2-a吡嗪的合成在1000mL圆底烧瓶中放入六氢吡咯并[l，2-al吡噪-l,4-二酮(22.62g,117.51mmo1)在THF(600mL)中的溶液。向上述溶液中分批加入LiAlH4(22.62g,595.26mmol),同时历经1小时的时间冷却至(TC的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH=5:l)监控反应进程。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在回流。将混合物冷却至0°C。然后加入22.3mLH20、22.3mL15%NaOH和66.96mLH20淬灭^Jl混合物。将混合物搅拌1小时。进行过滤。用THF洗涤滤饼。混合物经Na2S04千燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。将残渣溶解于20mLCH2C12中。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到9.0g(61。/。)八氢吡咯并1,2-a"比嚷，为浅黄色液体。6.6-溴-l-(三异丙JJ^基W乐吲哚的合成在50mL三颈圆底烧瓶中放入THF(10mL)。向上述中分批加入NaH(250mg，6.25mmo1)，同时冷却至0。C的温度。向上述中分批加入6-溴-Iff-吲哚(lg，5.16mmo1),同时冷却至O'C的温度。将混合物在此温度搅拌20分钟。之后加入三异丙基氯珪烷(l.llg,5.75mmol)在THF(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时在H20/水浴中将温度维持在0。C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚=1:2)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于乙酸乙酯。用30mL盐水洗涤所得混合物5次。混合物经MgS04干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到1.2g(59。/。)6-溴-l-(三异丙;iJ^烷基)-Jif-吲哚，为棕色油。7.2-(l-(三异丙基硅烷基K好-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[l，2-a吡溱的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入6-溴-l-(三异丙^SJ^烷基)-7ZT-吲咮(500mg，1.35mmol)在二甲苯(10mL)中的溶液。向此溶液加入八氩吡咯并[l，2-a吡噪(1.075g，7.10mmo1)。然后加入t-BuONa(0.19mg)。之后加入Pd(OAc)2(12.75mg，0.06mmol)。向混合物加入三叔丁基膦(45.9mg，0.22mmol)。在搅拌下使所得溶'紋应2小时，同时在油浴中将温度维持在120'C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:5)监控反应进程。然后加入100mL乙酸乙酯淬灭反应混合物。用50mLNaCl(饱和)洗涤所得混合物3次。混合物经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用100:1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到210mg(31%)2-(l-(三异丙基硅烷基)-l^-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[l,2-al吡噪，为浅黄色液体。8.2-(lH-P引哚-6-基)-八氢吡咯并[l，2-a吡溱的合成在100mL圆底烧瓶中加入2-(l-(三异丙l^烷基)-J好-吲咮-6-基)-八氲吡咯并l,2-a吡噢(1.5g，3.02mmol)在THF(20mL)中的溶液。之后加入TBAF(9卯mg，3.79mmol)在THF(30mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH=10:l)监控^^应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于100mL乙酸乙酯中。用50mL盐水洗涤所得混合物3次。混合物经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用100:1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.39g(44%)2-(lH-丐l咮-6-基)-八氢吡咯并[l，2-a吡漆，为灰色固体。力NMR(400MHz，CDC13)S8.02(m,1H),7.49(d,1H)，7.07(d，1H)，6.90(m,2H),6.43(s，1H)，3.71(d，1H),3.68(d，1H),3.18(m，2H)，3.10(m，1H),2.55(m，2H)，2.20(m,2H),1.92(m,4H)。m/z242[M+H+。一般方法F2-(lH-吲咮-6-基)-八氩J好-吡啶并l,2-al吡嗪的合成哌咬-2-甲酸甲酯盐酸盐的合成在3000mL三颈圆底烧瓶中放入CH3OH(1300mL)。将温度冷却至-30。C。在搅拌下向上述中逐滴加入SOCl2(280mL)，同时将温度维持在-30°C。向上述中分批加入哌啶-2-甲酸(100g，766.49mmol)，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应15小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(加入几滴NH3.H20的CH30H)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。向其中加入曱苯(100mL)，将温度维持在回流。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将加入甲苯和浓缩的步骤重复两次。得到137g(98。/。)哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体。2.l-(2-氯乙酰基)哌^-2-甲酸甲酯的合成在3000mL三颈圆底烧瓶中，放入CH2Cl2(1500mL)。向其中加入Et3N(154.35g，1.53mol)。向混合物加入哌啶-2-曱酸甲酯盐酸盐(137g，739,76mmol)。然后将温度冷却至0°C。之后加入2-氯乙酰氯(86.13g，762.62mmol)在DCM(500mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时将温度维持在0°C。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时在1120/冰浴中将温度维持在0°C。通过TLC(加入1滴NH3.H20的CH2Cl2/MeOH=10:l)监控反应进程。所得混合物用200mLH20洗涤1次，用250mL饱和t-BuONa(t-Bu)3PPd(OAc)2二甲苯MeOH、COOHSOCIOCI,、COOCH，DCM,CIEt，NCIO'COOCH-NH，3Et3NDCM83NaHC03溶液洗涤1次，并用200mL饱和NaCl溶液洗涤1次。混合物经Na2S04干燥。进行过滤。得到l-(2-氯乙酰基)p底咬-2-甲酸甲酯，该产物直接用于下一步反应。3.2-节基-六氢-6H-吡啶并[l，2-a吡嚷-l,4-二酮的合成在5000mL三颈圆底烧瓶中;^DCM(1000mL)。向其中加入苯基曱胺(81.72g，762.67mmo1)。然后加入Et3N(77.17g,762.62mmol)。之后加入l國(2-氯乙酰基)派咬-2-曱酸甲酯(167.53g)在CH2Cl2(2500mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶M应48小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚=2:1)监控反应进程。所得混合物用100mLH2O洗涤2次，用100mL饱和NaHCO3溶液洗涤2次。混合物经Na:tS04干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。通过从CH2Cl2和己烷重结晶纯化最终产物。得到130g(75%)2-节基-六氢-611-吡啶并[1,2-31吡噢-1,4-二酮，为白色固体。4.2-卡基-八氢-l^-吡啶并[l,2-a吡噪的合成在5000mL三颈圆底烧瓶中放入2-千基-六氢-6H-吡啶并l,2-a吡漆-l，4-二酮(96g，353.05mmol)在THF(2000mL)中的溶液，同时冷却至0。C。向上述溶液中分批加入LiAlH4(91.67g，2.42mol)。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(CH2CVMeOIK0:l)监控反应进程。向混合物中加入92mLH20、276mLNaOH溶液和92mLH20。进行过滤。混合物经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1:1乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到60g(70%)2-千基-八氢-l^-吡啶并[l，2-a吡,，为黄色固体。5.八氢-丄&-吡啶并[1,2-3]吡溱二盐酸盐的合成在1000mL圆底烧瓶中放入2-爷基-八氢-l^-吡啶并[l,2-a]吡嚷(1.5g,6.38mmol)在CH3OH(300mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(3g)。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入HCl(1.94mL)。然后将氢通过混合物。在搅拌下使所得溶液反应5小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2CVMeOIM0:l)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到1.37g(96。/o)八氢J好-吡啶并[l，2-a]吡噢二盐酸盐，为白色固体。6.六氬-1^-吡啶并[1,2-3吡噪-2(611)-甲酸千酯的合成在用氩惰性气氛清洗并维持的lOOOmL圆底烧瓶中放入NaH(lL82g，492.50mmo1)。向其中加入THF(100mL)。向混合物加入DMF(2mL)。之后加入八氢-1^-吡咬并[1，2-a吡唤二盐酸盐(18g，80.23mmo1)在THF(50mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经10分钟的时间冷却至0'C的温度。之后加入氯曱酸千酯(28.79g,168.86mmol)在THF(50mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至O'C的温度。在搅拌下使所得溶^A应2小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2CVMeOH-10:l)监控反应进程。进行过滤。滤饼用60mLH20洗涤1次。用50mL经MgS04干燥的乙酸乙酯萃取所得溶液三次。残渣通过用50:1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到20g(87。/o)六氲-l^-吡啶并[l，2-a]吡溱-2(6H)-曱酸节酯，为黄色油。7.八氢-丄^-吡啶并[l，2-a吡唤的合成在500mL圓底烧瓶中加入六氢-lST-吡啶并[l,2-a吡參2(6H)-甲酸千酯(8,5g，29.45mmo1)。向其中加入MeOH(200mL)。向混合物加入Pd/C(15g),然后加入氢。在搅拌下使所得溶';^应4小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH-10:l)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到2.5g(60。/。)八氢-l^-吡啶并[l，2-alP比嚷，为白色固体。8.2-(l-(三异丙基硅烷基)-2ZT-吲哚-6-基)-八氢-lfiT-吡啶并[l,2-al吡,的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入6-溴-l-(三异丙JJ^烷基)"好-吲哚(2g，5.40mmo1)。向其中加入八氢-lfiT-吡啶并[l，2-ap比唤(2.1g，14.25mmo1)。然后加入t國BuONa(2g，20.83mmo1)。之后加入(t-Bu)3P(200mg，0.99mmol)。之后加入Pd(OAc)2(50mg，0.22mmol)。向混合物加入二曱苯(30mL)。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时在油浴中将温度维持在ll(TC。通过TLC(CH2Cl2/MeOH40:l)监控反应进程。用30mLH2O洗潦所得混合物1次。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层。用10mLNaCl(饱和)洗涤所得混合物1次。混合物经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到2.15g(80%)2-(l-(三异丙基硅烷基)-7iZ-吲哚-6-基)-八氢"好-吡啶并[l,2-aj吡嗪，为红色油。9.2-(lH-吲咮-6-基)-八氢J〃-吡啶并[l，2-a吡嚷的合成在100mL圆底烧瓶中放入2-(1-(三异丙基珪烷基)-///-。引哚-6-基)-八氢-/7/-吡啶并1，2-3吡嗪(2.58,5.78mmo1)。向其中加入CH3OH(20mL)。向混合物加入KF(1.4g，24.14mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应4小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH-10:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用15mLH20洗涤所得混合物1次。用经Na2S04干燥的50mLCH2C12萃取所得溶液三次，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用50:1CH2CVMe()H溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.9g(60%)2-(111-11引咮-6-基)-八氢-///-吡啶并[1,2-3吡嚷，为米色固体。，H-NMR(400Hz，CDCl3)58.15(m，1H)，7.51(d,1H)，7.06(d，1H)，6.89(d，1H),6.87(d，1H)，6.44(s，1H)，3.5(d，1H)，3.4(d,1H)，2.96(d，1H)，2.90(d，1H)，2.86(d，1H)，2.58(t，1H)，2,49(m，1H)，2.17(t，1H)，2.12(t，1H)，1.8(m,1H),1.68(m,1H)，1.62(m，1H),1.60(m，1H)，1.35(m，1H)，1.33(m，1H)。m/z256[M+H广。一般方法G6-(六氢吡咯并1,2-31吡嗪-2(111)-基)-///-吲唑的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>1-(4-甲氡基节基)-6-(六氢吡咯并[l，2-al吡溱-2(lH)-基)-l^-吲唑的合成在150mL密封管中放入l-(4-甲氧基千基)-6-溴J好-吲唑(5g，15.77mmo1)。向其中加入八氢吡咯并[l,2-a吡噢(5.96g，47.30mmo1)。然后加入Pd(OAc)2(355mg，1.58mmo1)。之后加入Cs2C03(15.4g，47.24mmol)。向混合物加入甲苯(70mL)。鼓入N2后，之后加入BINAP(982mg，1.58mmo1)。鼓入]\2后，在搅拌下使所得溶^Jl应21小时，同时在油浴中将温度维持在IOO'C。通过TLC(CH2Cl2/MeOH=10:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于200mLH2O中。用300mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2S04干燥。残渣通过用1:2乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.9g(33%)1-(4-曱氧基苄基)-6-(六氢吡咯并[1，2^]吡嗪-2(111)-基)-/乐丐|唑，为棕色油。2.6-(六氢吡咯并[l，2-a吡^"2(lH)-基)-7H-吲唑的合成在120mL密封管中放入l-(4-甲氧基千基)-6-(六氢吡咯并[l,2-al吡漆-2(111)-基)-1^-吲唑(2.58,6.91mmo1)。向其中加入TFA(30mL)。向混合物加入H20(lmL)。在搅拌下使所得溶液反应24小时，同时在油浴中将温度维持在105'C。通过TLC(CH2Cl2/MeOH-10:l)监控反应进程。加入H2O(100mL)后，加入NH3.H20将pH调节至7-8。用300mLCH2C12萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2S04干燥。残渣通过用1:20MeOH:CH2Cl2溶剂系统'^y^过柱来纯化。用《12<:12洗涤所得混合物。进行过滤，收集滤饼。得到l.lg(66%)6-(六氢吡咯并[1,2-^吡嗪-2(111)-基KH-丐I唑，为白色固体。NMR(400MHz,DMSO國^)S1.37(t，1H)，1.70(t，2H),1.81(t，1H)，2.07(t，2H)，2.25(t，1H)，2.43(t，1H),2.76(t，1H),3.03(t,2H)，3.62(d,1H)，3.77(d,1H),6.76(s，1H),6.91(d,1H)，7.52(d,1H)，7.82(s，1H),12.57(s,1H)。m/z2M+H+。一般方法H874-(3-乙基-7好-丐l唑-6-基)哌$1-甲酸叔丁酯的合成4-溴-2-硝基-l-丙基苯的合成在500mL三颈圓底烧瓶中放入l-溴-4-丙基苯(70g，351.76mmol)在H2SO4(70mL)中的溶液。向混合物加入HN03/H2S04(24.5/35g，369.44mmol)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在-30~-20'C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:10)监控反应进程。然后加入500mLH2O/水淬灭^Jl混合物。用2000mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层。所得混合物用NaHC03洗涤3次，用1120洗涤2次。混合物经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用纯石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到35.1g(41%)4-溴-2-硝基-l-丙基苯，为黄色油。2.5-溴-2-丙基苯胺的合成在1000mL三颈圆底烧瓶中放入4-溴-2-硝基-l-丙基苯(45g，184.43mmo1)在EtOH/H20(213.75/11.25mL)中的溶液。之后加入SnCl2(135g,714.29mmol)在HCl(202.5mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶^Jl应l小时，同时在H20浴中将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚=1:10)监控反应进程。然后加入200mLH2O/水淬3^应混合物。通过加入NaOH将pH调节至8。用lOOOmL乙醚萃取所得溶液2次，合并有机层。用H20洗涤所得混合物1次。混合物经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到37.9g(96%)5-溴-2-丙基苯胺，为红色油。3.1-(6-溴-3-乙基-2乐丐|唑-1-基)乙酮的合成在lOOOmL三颈圆底烧瓶中放入5-溴-2-丙基苯胺(37g，172.82mmo1)在CHCl3(350mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入乙酸酐(44g，430.95mmo1),同时冷却至0。C的温度。在室温、在搅拌下4吏所得溶^^应1小时。然后加入亚硝'酸异戊酯(81g,691.72mmo1)。之后加入KOAc(6.8g，69.32mmo1)。向混合物加入乙酸酐(53g，519.10mmo1)。在搅拌下使所得溶^^应过夜，同时将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:5)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。得到73g(粗品)l-(6-溴-3-乙基-7H-吲唑-l-基)乙酮，为红色固体。4.6-溴-3-乙基-/〃-吲唑的合成在1000mL圆底烧瓶中i^l-(6-溴-3-乙基-lff-P引唑-l-基)乙酮(46g,172.21mmo1)在MeOH/H2O(400/100mL)中的溶液。向混合物加入NaOH(27.7g，690mmo1)。在搅拌下使所得溶';^应30分钟，同时将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。通过蒸发浓缩混合物。用500mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用500mL盐水洗涤所得混合物2次。混合物经Na2S04干燥。残渣通过用1:10乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到r7g(44。/。)6-溴-3-乙基J好-丐l唑，为黄色固体。5.l-(4-甲llJ^苄基)-6-溴-3-乙基-7乐吲唑的合成在500mL三颈圆底烧瓶中放入NaH(3,2g,80.00mmol)在THF(100mL)中的溶液。将温度冷却至0'C。之后加入6-溴-3-乙基J好-P引唑(15g，66.67mmol)在THF(100mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至O'C的温度。在搅拌下使所得溶M应30分钟，同时将温度维持在0。C。之后加入l画(氯甲基)-4-甲IU^苯(13.7g，87.26mmol)在DMF(70mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于400mL乙酸乙酯中。用150mLH2O洗涤所得混合物3次。混合物经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到26.0g(粗品)l-(4-曱緣节基)-6-溴-3-乙基-l^-吲唑，为黄色油。6.4-(1-(4-甲氧基千基)-3-乙基-7仏吲唑-6-基)哌溱-1-甲酸叔丁酯的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中放入l-(4-曱氧基节基)-6-溴-3-乙基-lff"P引唑(5g，14.49mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入C9H18N202(8.1g，43.55mmol)。然后加入Pd(OAc)2(330mg,1.47mmol)。之后加入Cs2C03(14.2g,43.56mmol)。向混合物加入BINAP(270mg，0.43mmol)。在搅拌下使所得溶^^应过夜，同时在油浴中将温度维持在120。C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:2)监控反应进程。通过蒸发浓缩混合物。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液3次，合并有机层。用500mLNaCl洗涤所述混合物3次。通过蒸发浓缩混合物。残渣通过用1:5乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到5.8g(89%)4-(l-(4-曱猛苄基)-3-乙基J乐吲唑-6-基)"底^>1-曱酸叔丁酯，为红色油。7.3-乙基-6-旅漆-l-基-Ly-丐l唑的合成在500mL三颈圓底烧瓶中叙4-(l-(4國甲氧基千基)-3國乙基-7乐丐l唑画6-基)艰漆画l國甲酸叔丁酯(5,8g，12.86mmol)在MeOH(150mL)中的溶液。向混合物加入HC1(气体)。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH-5:l)监控反应进程。通过4吏用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。在150mL密封管中^UM漏(4-甲緣卡基)隱3誦乙基隱6画(哌溱誦1-基H^國吲唑(4g,11.43mmol)在TFA/H2O(60/5mL)+的溶液。在搅拌下使所得溶液反应40小时，同时在油浴中将温度维持在105'C。通过TLC(CH2CVMeOI^5:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。8.4-(3-乙基-7好-丐1唑-6-基)艰水1-甲酸叔丁酯的合成90在500mL三颈圆底烧瓶中放入3-乙基-6-(哌溱-1-基)-//^引唑(2.4§，10.43mmol)在THF(200mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入Et3N(10mL)，同时历经10分钟的时间冷却至0。C的温度。之后加入(Boc)20(3.18g，14.59mmol)在THF(40mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2CV石油醚-5:1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用乙酸乙酯稀释所得溶液。用NaCl溶液洗涤所得混合物3次。混合物经Na2S04干燥。残渣通过用1:2乙酸乙酯/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2.55g(73%)4-(3-乙基-ZH-p引唑-6-基)哌溱-l-甲酸叔丁酯，为黄色固体。]H醒R(300MHz，CDC13)S:7.6(d，1H)，6.9(d,1H)，6.7(s,1H)，3.6(m，4H)，3.2(m,4H)，2.95(m，2H),1,5(s，9H)，1.41(m,3H)。m/z331[M+H+。一般方法I3-乙基-6-(4-曱基旅溱-1-基)-7//-吲唑的合成1-(4-曱氧基苄基)-3-乙基-6-(4-曱基哌嗪小基)-7/f-吲唑的合成在250mL密封管中放入l-(4-甲氧基千基)-6-溴-3-乙基-7/Z-吲唑(4g,11.59mmol)在曱苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入1-甲基旅，秦(3.48g，34.80mmo1)。然后力口入Pd(OAc)2(26mg，0.12mmol)。之后加入Cs2C03(9.45g，29.01mmol)。向混合物加入BINAP(220mg，0.35mmol)，同时鼓入N2。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在120°C。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:1001:20CH30H:CH2Cl2溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到3.4g(73%)l-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-(4-甲基哌溱-l-基)-/〃-吲唑，为棕色油。2，乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-///-吲唑的合成在150mL密封管中放入1-(4-甲氧基千基)-3-乙基-6-(4-甲基哌溱-1-基KH-丐l唑(3.4g，8.41mmol)在CF3COOH(600mL)f的溶液。向混合物加入H20(6mL)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在105。C。通过TLC(CH2Cl2/MeOH-10:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入NaOH溶液将pH调节至9。用100mLCH2Cl2萃取所得溶液六次，合并有机层，经MgS04干燥。残渣通过用1:1001:10CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.89g(43.39%)3-乙基-6-(4-曱基旅噢-l-基)-lfM引唑，为红色固体。力NMR(300MHz，CDC13)S7.58(d，1H),6.88(m，1H)，6.80(d,1H)，3.34(m,4H),2.97(m,2H),2.72(s,4H)，2.45(s，3H),1.40(m，3H)。m/z245[M+H+。一般方法J1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-哌溱-1-基-/仏丐1唑-3-甲酸乙酯的合成在5。C、在小瓶中加入6-4-(叔丁緣絲)派漆-1-基-/乐吲唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.0003mol)和四氢吹喃(2mL，0.02mol)和N,N-二甲基甲酰胺92(2mL，O.(Bmol),加入1.0M在四氢呋喃(0.401mL)中的双(三甲^J^烷基)絲钠，搅拌30分钟。在5'C，将溶液转移至含有3-(3-甲|L&吡咯烷-l-基)笨璜酰氯(0.110g,0.000401mol)和四氢咬喃(2mL，0.02mol)和N,N-二甲基乙胺(43.化L,0.000401mol)(DME对于磺酰氯的中性形式是非必需的)的小瓶中，搅拌30分钟。反应用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，旋转蒸发。将粗品吸附在珪胶上，然后以20mL/分钟的流速、使用己烷:乙酸乙酯梯度(10-60%)在数分钟内在12g柱体(cartridge)上进行珪胶快速色i瞽处理，在254nm进行UV检测。回收126mg。将6-[4-(叔丁氧基^1^)派$1-基-1-{[3-(3-甲緣吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-7乐吲唑-3-甲酸乙酯(0.12g，0.00020mol)加入到单颈圆底烧瓶中。此外，进行下述步骤之一。加入乙腈(3mL，0.06mol)和三甲基碟珪烷(56nL,0.00039mol)。将反应在室温搅拌45分钟。在室温旋转蒸发溶剂。用水/乙腈(3.0mL)稀释反应，并经0.45nm过滤器过滤。使用(10-80%)乙腈:水(含有0.1%甲酸)的梯度和45mL/分钟的流速在C18Sunfire柱(30xl00mm)上纯化滤液。进行检测，m/z=514。收集感兴趣的部分，在冷冻干燥器上浓缩。回收45mg无定形黄色固体。LC-MS(1080—8分钟)在4.72分钟M+H-514.0,反应物用CF3C02H处理，浓缩，形成相应的CF3C02H盐，或反应物用在二噁烷中的HC1处理，浓缩，形成相应的HC1盐。NMR(CD3OD)31.4(t，3H),2.1(m,2H),3.4-3.5(m，7H),3.6(m，4H)，4.1(s，1H)，4.4(q,2H),4.9(s,4H)，6.9(d,1H),7.1(s,1H)，7.2(d，1H),7.3(m,1H),7.6(s,1H),8.0d，1H)，8.5(brs，1H)。(步骤(l))。使用这种一般方法，使用不同的原料制备下述化合物1、2、3、5、6、11、13、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、50、54、55、59、60、61、62、97、100、102、104、107、112和114-141。一般方法K1-[(1-乙酰基-2,3-二氲-1&-丐1咮-5-基)磺酰基-6-(4-甲基咪漆-1-基)-1^-丐l哇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在小瓶中加入6-(4-曱基哌"秦-1-基)-/^-11引唑(50.511^，0.000233mol)和N，N-二甲基甲酰胺(lmL，O,Olmol)。在5。C将反应搅拌，加入1.0M在四氬呋喃(3,50mL)中的双(三曱基硅烷基)氨基钠，搅拌30分钟。加入l-乙酰基二氢吲咮-5-磺酰氯(卯.9mg，0.000350mol)(对于包括磺酰氯与HC1盐的反应，还加入1.0当量N，N-二甲基乙胺)，搅拌30分钟。LC-MS(20-80%乙腈/水，8分钟)显示了产物。用7JC/乙腈(1.0mL)稀释反应，经0.45nm过滤器过滤。使用(20-80%)乙腈:水(含有0.1%曱酸)的梯度和45mL/分钟的流速在C18Sunfire柱(30xl00mm)上纯化滤液。进行检测，m/z=440.3。收集感兴趣的部分，在Genevac上浓缩。NMR(CD3OD)62.2(m，5H),2.2(m，4H)，3.2(m，2H)，3.6(s，4H)，4.2(m，3H)，7.1(d，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.8(m，1H)，8.1-8.2(m，3H)。使用这种一般方法，使用不同的原料制备下述化合物化合物4、7-10、12、14-32、37-39、46_49、51-53、56-58、63、64、96、98、99、101、103、104、106、108和113。磺酰氯的合成实施例1:2-曱基-l,2，3,4-四氢异壹啉-8-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>5-溴异会啉的合成在250mL三颈圆底烧瓶中^bVH2SO4(150mL)。向上述中分批加入异会啉(17g,131.62mmol)，同时冷却至0。C的温度。向上述中分批加入NBS(29,2g，164.04mmo1),同时冷却至-25-22'C的温度。在搅拌下4吏所得溶M应2小时，同时将温度维持在-25-22'C。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:5)监控^Jl进程。然后加入lOOOmL1120/冰淬灭反应混合物。通过加入NH3.H2O(30%)将pH调节至8-10。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液四次，合并有机层，经Na2S04干燥。残渣通过用1:5乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到22.24g(81%)5-溴异会啉，为白色固体。5-溴-8-硝基异查啉的合成在500mL三颈圓底烧瓶中放入5-溴异壹啉(22,24g，106.87mmol)在H2SO4(120mL)中的溶液。之后加入KN03(15.1g，149.36mmol)在H2SO4(100mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经l小时的时间冷却至20'C的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:5)监控反应进程。然后加入600mL1120/冰淬灭反应混合物。通过加入113.1120(30%)将pH调节至8-10。进行过滤。用500mLH2O洗涤滤饼2次。在减压下将固体在烘箱中千燥。得到25.59g(90%)5-溴-8-硝基异查啉，为黄色固体。5-溴-8-硝基-N—甲基异会t^^H匕鎗的合成在500mL圆底烧瓶中放入5-溴-8-硝基异会啉(25.59经，lOl.llmmol)在DMF(200mL)中的溶液。向混合物加入碘甲烷C71.Sg，S0S.99mmo1)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在40'C。进行过滤。用250mL乙醚洗涤滤饼2次。得到33.33g(83%)5-溴-8-硝基-N-曱基异全^MM匕鎗，为红色固体。5-溴-2-甲基-8-硝基-l,2,3,4-四氢异会林的合成在500mL三颈圆底烧瓶中;^Ni(N03)2.6H20(12.6g，43.33mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液。向混合物加入5-溴-8-硝基-N-甲基异会^Ht鎗(33.33g，84.38mmol)。向上述中分批加入NaCNBH3(10.6g,168.68mmol)。在搅拌下使所得溶液反应5小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:5)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩所得溶液。将残渣用800mLH20溶解。添加NaOH(5"/。)将pH调节至8-10。进行过滤。用800mL乙酸乙酯萃取所得溶液2次，合并有机层，经Na2S04千燥。残渣通过用1:5乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到19.3g(83%)5-溴-2-甲基-8-硝基-l,2,3，4-四氢异全啉，为黄色固体。2-曱基-l，2，3，4-四氢异会^8-胺的合成在250mL三颈圆底烧瓶中加入5-溴-2-曱基-8-硝基-l,2,3，4-四氢异奮啉(4.85g，17.89mmol)在CH3OH/Et3N(无7jC)(150/15mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(4.5g)，然后加入氢。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:1)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。用50mLNa2CO3(10%)稀释所得溶液。用50mL乙酸乙酯萃取所得溶液四次，合并有机层，经Na2S(Xt干燥。残渣通过用50:1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2.57g(89。/o)2-甲基-l，2，3,4-四氢异全^"8-胺，为浅黄色油。8-溴-2-甲基-l，2,3，4-四氢异查啉的合成在50mL三颈圆底烧瓶(称为A)中，2-甲基-1,2，3,4~四氢异查#>8-胺(500mg，3.08mmo1)。之后加入HBr(5mL)在H20(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0。C的温度。向上述中分批加入NaNO2(230mg，3.33mmol)，同时冷却至O'C的温度，在此温度将混合物搅拌30分钟。然后在另一个用氮惰性气氛清洗并维持的50mL三颈圆底烧瓶(称为B)中，it^CuBr(550mg，3.83mmol)在HBr/H2O(3mol/L)(10mL)中的溶液，同时冷却至O'C的温度。将混合物搅拌10分钟。然后逐滴加入烧瓶A的>^应溶液，同时将温度维持在0°C。在搅拌下使所得溶^应30分钟，同时将温度维持在O'C。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:l)监控反应进程。加96入NaOH(10。/。)将pH调节至9。用50mLCH2Cl2萃取所得溶液三次，合并有机层，经K2C03干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:1乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.45g(65%)8-溴-2-甲基-l,2,3,4-四氢异全啉，为浅黄色油。2-甲基-1，2,3，4-四氢异壹#"8-磺酰氯的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的lOOmL三颈圆底烧瓶中，放入8-溴-2-甲基-l,2，3,4-四氢异全啉(3g,13.27mmol)在THF(30mL)中的溶液。向上述溶液中加入2.5Mn-BuLi/己烷(6.9mL)，同时历经15分4中的时间冷却至-78。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应40分钟，同时将温度维持在-78。C。然后加入S02(8卯mg，13.91mmo1)，同时冷却至-100。C的温度。在搅拌下使所得溶^应20分钟，同时将温度维持在-78'C。在搅拌下使所得溶液反应另外l小时，同时将温度维持在室温。之后加入正己烷(60mL)。然后进行过滤。获得浅黄色固体。在另一个250mL三颈圓底烧瓶中放入上述滤饼和CH2Cl2(80mL)。向上述中分批加入NCS(2.7g,20.22mmo1)，同时冷却至-l(MTC的温度。在搅拌下使所得溶液反应另外l小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-3:2)监控反应进程。所得混合物用100mL饱和NaHS03洗涤2次，用50mL饱和NaCl洗涤2次。混合物经Na2S04干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到1.44经(44%)2-甲基-1,2，3,4-四氢异会#~8-碌酰氯，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO)7.63(lH,d)，7.22(2H,m)，5.03(lH,d),4.4(1H，m),3.6(lH，d)，3.34(lH,d),2.94(2H,m),2.49(3H,s)。m/z24M+l+。实施例2:4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并〖bm,41噁^6-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>3，4-二氢-2H-苯并[b[l,4噁嚷的合成在250mL三颈圆底烧瓶中，放入氢化铝锂(3.6g,94.74mmol)在THF(80mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟。之后加入2H-苯并[b[1，4噁嚷-3(4H)-酮(5.7g，38.22mmol)在THF(21mL)中的溶液，所述溶液在搅拌下逐滴加入。在搅拌下使所得溶液^^应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:l)监控反应进程。然后加入3.6mLH2O和10.8mL15V。NaOH淬灭反应混合物。进行过滤。用30mLTHF洗涤滤饼1次。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液两次，合并有机层，经Na2S04干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到4.8g(79%)3，4-二氢-2H-苯并[b[l，4噁唤，为红色油。2.4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并b][l,4]噁漆的合成在250mL三颈圆底烧瓶中;^3，4-二氢-2H-苯并[b[l，4噁漆(4.8g，35.51mmol)在THF(50mL)中的溶液。向上述溶液分批加入NaH(2.3g,57.50mmo1)，同时冷却至0-5。C的温度。在0-5。C将混合物搅拌30分钟。在搅拌下向上述中逐滴加入碘甲烷(9.0g，63.41mmo1)，同时冷却至0-5。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到3.0g(50%)4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][l,4噁,，为黄色油。3.4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1，41噁溱-6-磺酰氯的合成在250mL三颈圆底烧瓶中放入HS03Cl(25mL)。在搅拌下向上述中逐滴加入4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][l,4噁嚷(5.8g,38.93mmo1),同时冷却至0-5。C的温度。在搅拌下使所得溶^应120分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。然后加入1120/水淬灭反应混合物。用200mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2S04干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。用15mL己烷洗涤所得混合物3次。得到2.9g(27%)4-曱基-3，4-二氢-211-苯并[1>][1,4噁#~6-磺酰氯，为浅黄色固体。力NMR(300MHz,CDCl3)32.98(s，3H),3.36(m,2H),4.38(m,2H)，6.87(d,1H),7.19(s,1H),7.34(d,1H)。m/z319[M+BnNH+H+。98实施例3:2-氧代-l,2,3，4-四氢壹啉-7-磺酰氯的合成Pd/C,H:3-苯基丙酸乙酯的合成在500mL三颈圆底烧瓶中加入肉桂酸乙酯(10g，56.75mmol)在MeOH(200mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(2g)，然后加入氢。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在35。C。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到10g(99%)3-苯基丙酸乙西旨，为无色油。2.3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯的合成在250mL三颈圆底烧瓶中，放入发烟HN03(25mL)在浓H2SO4(50mL)中的溶液。向混合物加入3-苯基丙酸乙酯(5g，28.09mmo1)，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在0。C。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在60。C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚=1:3)监控反应进程。然后加入1120/冰淬灭反应混合物9用50mL乙酸乙酯萃取所得溶液两次，合并有机层。用50mLNaHCO3(水溶液)洗涤所得混合物2次。混合物经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到2g(27。/。)3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯，为黄色固体。3.7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(lH)-酮的合成在100mL三颈圓底烧瓶中，放入3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯(1.5g，5.60mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(0.5g)。通入氬气。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在30。C。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到0.5g(55%)7-氨基-3,4-二氢会啉-2(lH)-酮，为绿黄色固体。4.2-氧代-l，2，3，4-四氢会淋-7-磺酰氯的合成在50mL三颈圆底烧瓶中礼、7-^J^3，4-二氢会水2(lH)-酮(350mg，2.16mmol)在浓HCl(6mL)中的溶液。之后在-50。C加入亚硝酸钠(200mg，2.卯mmol)在H20(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟。然后将所得溶液加入到用S02气体饱和的、氯化铜(200mg，2.02mmo1)在CH3COOH(10mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在10-30。C。通过TLC(CH2CVMeOH-10:l)监控反应进程。然后加入1120/水淬灭反应混合物。用20mL乙酸乙酯萃取所得溶液两次，合并有机层。所得混合物用10mLH20洗涤2次，用10mLNaHC03/H20洗涤1次。混合物经Na2S04干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到0.24g(45%)2-氧代-1,2,3，4-四氢会#^7-磺酰氯，为棕色固体。力NMR(300固z,CDC13)S2.89(m,2H)，2.95(m，2H)，7.41(m,1H),7.43(m，1H),7.47(m,1H)。m/z315[M-H。实施例4:3-(3-曱fLJ^吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>1-(3-溴苯基)-3-曱氧基他咯烷的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入1,3-二溴苯(11.9g，50.42mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向此溶液加入3-曱氡基吡咯烷(6.1g,60.40mmo1)。然后加入Pd(OAc)2(113mg,0.50mmol)。之后加入BINAP(940mg，1.51mmol)。向混合物加入Cs2CO3(40.9g，125.54mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/PE-1:5)监控反应进程。进行过滤。通过4吏用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:30乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到8.38(64.3%)1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷，为黄色油。1002.3-(3-甲緣吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入l-(3-溴苯基)-3-曱氧基吡咯烷(8,3g，32.42mmol)在THF(100mL)中的溶液。向此溶胁入BuLi(15.6mL)'在搅拌下使所得溶^X应1小时，同时在2(液体)浴中将温度维持在-78。C(Walter-不应该是干冰/丙酮代替液氮？)。向混合物加入S02(4mL)。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在]\2(液体)浴中将温度维持在-78'C(Walter-与上ii^目同)。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚)=1:l)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入己烷沉淀产物。进行过滤。用50mL己烷洗涤滤饼2次。在减压下将固体在烘箱中干燥。得到12g(卯Yo)3-(3-甲猛吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂，为黄色固体。3.3-(3-曱緣吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成在250mL圓底烧瓶中，it^3-(3-甲緣吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂(12g，29.15mmol)在CH2Cl2(100mL)+的溶液。向上述中分批加入NCS(4.48g,33.56mmo1)，同时历经10分钟的时间冷却至0。C的温度。在搅拌下佳)斤得溶液反应15分钟，同时在H2O/水浴中将温度维持在0'C，然后移去水浴，使溶液反应另外25分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚=1:1)监控反应进程。所得混合物用50mLNaHS03洗涤2次，用50mL盐水洗涤2次。混合物经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用2:3乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到6.6g(82.5%)3-(3-曱氡基吡咯烷-l-基)苯-l-碌酰氯，为黄色油。力NMR(400Hz，CDC13)S2.24(1H，m)，2.30(m，1H)3.54画3.45(m,2H)3.61画3,56(m,2H)，4.2(s，3H),6.，，1H,J=8Hz)，7.34(s,1H，J=8Hz)，7.36(dd,1H，J=8Hz)，7.48(dd，1H，J=8,8Hz)。m/z347[M+BnNH+H+。实施例5:3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并〖bm,41噁(6-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>2H-苯并[b[l,4噁參3(4H)-酮的合成在lOOmL圆底烧瓶中放入2-氨基苯酚(5.45g，49.98mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。向此溶液加入TEBA(Walter-缩写TEBA)(11.4g，50.00mmo1)。向混合物加入NaHC03(16.8g，200.00mmol)。之后加入2-氯乙酰氯(8.16g，72.21mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经20分钟的时间冷却至0'C的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在0-5。C。在搅拌下使所得溶M应过夜，同时将温度维持在55'C。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入1120沉淀产物。进行过滤。用50mLH2O洗涤滤饼2次。通过从EtOH重结晶纯化最终产物。得到4.5g(60%)2H-苯并[b[l，4]噁溱-3(4H)-酮，为白色固体。2.3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b1，4噁溱-6-磺酰氯的合成在100mL圆底烧瓶中^b^HSO3Cl(10mL)。向上述中分批加入2H-苯并[bll,4]噁^"3(4H)-酮(2g，13.42mmo1)，同时历经20分钟的时间冷却至0-5。C的温度。在搅拌下使所得溶液^^应1小时，同时将温度维持在5-10。C。将反应混合物小心地倾到100g冰中。所得溶液用100mLCH2C12萃取1次，合并有机层，经Na2S04干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到2.2g(66%)3-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[b[l，4噁溱-6-磺酰氯，为白色固体。力NMR(400MHz,CDC13)69.29(s,1H)，7.71(d,2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，2H)，4.80(s，2H)。m/z317[M+BnNH隱H。实施例6:3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基lL^)吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合逸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成在500mL三颈圆底烧瓶中放入3-鞋基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(41g，218.97mmol)在乙醚(300mL)中的溶液。向上述溶液中鼓入HCl(g)，同时历经3小时的时间维持室温。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。得到27g(粗品)吡咯烷-3-醇盐酸盐，为白色固体。2.3-羟基吡咯烷-l-甲酸千酯的合成在500mL三颈圆底烧瓶中放入吡咯烷-3-醇盐酸盐(20.28，163.43mmo1)在H2O(60mL)中的溶液，同时冷却至5'C。通过NaOH(10。/。)将pH调节至7。之后加入氯甲酸千酯(36,8g,216.47mmol)的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至5'C的温度。在5'C、在搅拌下使所得溶液反应2小时。然后在搅拌下使所得溶液>^应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到30g(粗品)3-羟基吡咯烷-l-甲酸千酯，为棕色油。3.3-(四氢-2H-吡喃-2-基緣)吡咯烷-l-甲酸节酯的合成在250mL三颈圆底烧瓶中放入3-羟基吡咯烷-l-甲酸节酯(10g,45.23mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向此溶紗入3,4-二氢-2H-吡喃(19g,226.19mmo1)。向混合物加入P國TSA(389mg,2.26mmo1)，在搅拌下使所得溶'M应10分钟，同时将温度维持在o'c。在室温、在搅拌下使所得溶液反应另外1小时。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。然后加入100mLNaHC03淬灭反应混合物。所得混合物用lOOmLNaHC03洗涤1次，用100mL盐水洗涤1次。混合物经MgS04干燥，4吏用旋转蒸发器在真空下浓缩。使用旋转蒸发器在真空下浓缩。得到15g(98%)3-(四氲-2H-吡喃-2-基lL&)吡咯烷-l-甲酸节酯，为黄色油。4.3-(四氢-2H-吡喃-2-基lL&)吡咯烷的合成在250mL圆底烧瓶中礼V3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-l-甲酸千酯(15g，44.26mmol)和Pd/C(2.3g)在CH3OH(无7J9(100mL)中的溶液。鼓入氢气。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时将温度维持在室温。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到5.6g(67%)3-(四氬-2H-吡喃-2-基H&)吡咯烷，为黄色液体。5.l-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，1,3-二溴苯(7.0g，29.91mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向此溶液加入3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(5.6g，32.75mmo1)。然后加入Pd(OAc)2(66.9mg，0.30mmol)。之后加入Cs2C03(24.27g，74.49mmol)。向混合物加入BINAP(556mg，0.89mmol)。在搅拌下使所得溶'^Jl应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:5)监控反应进程。进行过滤。用100mL盐水洗涤滤饼3次。混合物经MgS04干燥。残渣通过用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.36g(13%)1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基IU0吡咯烷，为黄色液体。6.3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基H&)吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，放入l-(3-溴苯基)國3-(四氢國2H-吡喃-2-基fL^)吡咯烷(1.4g，0.00429mol)在THF(50mL)104中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入n-BuLi(2.16mL)，同时冷却至-78。C的温度。在-78'C、在搅拌下使所得溶^应40分钟。向混合物加入SO2(450mg，0.00703mol)。在-7840。C、在搅拌下使所得溶'^^应60分钟。然后加入50mL正己烷，过滤收集固体。然后将固体悬浮于50mLCH2Cl2中。向上述中分批加入NCS(930mg，0.00697mol),同时冷却至O'C的温度。在搅拌下使所得溶M应40分钟，同时将温度维持在室温。所得混合物用100mLNaHS03(2M)洗涤3次，用100mL盐水洗涤1次。混合物经MgS04干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到1.0g(61%)3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基lLiO吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯，为黄色油。力匪R(300MHz，CDC13)S7.38(m，lH)，7.30(m，1H),7.10(s，1H)，6.82(d,1H),4.75(m,1H)，4.52(m，1H)，3.卯(m，1H),3.38國3.57(m，5H),2.18(m,1H)，2.05(m,1H)，1.70画1.80(m,2H),1.55(d,4H)。m/z417[M+BnNH2+H+。实施例7:苯并dl异噁唑-5-磺酰氯的合成H2NOHWp^V。Hjp^NCl，。025^^^^^0HTEAl\^0HDEAD^\^0'*\^0'(E)-2-羟基苯甲醛將的合成在500mL圆底烧瓶中放入2-羟基苯甲醛(20g，163.93mmol)在乙醇(200mL)中的溶液。向此溶液加入盐酸羟胺(1化，197.18mmol)。向混合物緩慢地加入三乙胺(19,2g，l卯.lOmmol)。在搅拌下4吏所得溶^>^应5小时，同时在油浴中将温度维持在95°C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。通过蒸发浓缩混合物。用150mL乙酸乙酯和水萃取所得溶液两次。所得混合物用150mL水洗涤3次。混合物经MgS04干燥，通过蒸发器浓缩。残渣通过用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到10g(43%)(E)-2-羟基苯甲醛將，为白色固体。2.苯并[dl异噁唑的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的1L三颈圆底烧瓶中，放入(E)-2-羟基苯甲醛將(3g，21.卯mmo1)在THF(300mL)中的溶液。向混合物加入PPh3(6.024g,22.99mmol)，同时冷却至4。C的温度。之后加入DEAD(4g,22.99mmol)在THF(150mL)中的溶液，同时历经4小时的时间冷却至4。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在H20/冰浴中将温度维持在4"C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.8g(66。/。)苯并d异噁唑，为黄色油。3.苯并[d异噁唑-5-磺酰氯的合成在50mL圆底烧瓶中放入ClS03H(2.8mL)。在O'C向混合物逐滴加入苯并[d异噁唑(500mg，4.20)。在搅拌下使所得溶液反应27小时，同时在油浴中将温度维持在IOO'C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚4:5)监控反应进程。用CH2Cl2稀释v^应混合物，小心地倾注到50mLH2O/水中。用50mLCH2Cl2萃取7jC层两次，合并有机层。用50mL水洗涤所得混合物2次。混合物经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到500mg(48%)苯并d]异噁唑-5-磺酰氯，为红色固体。力匪R(300MHz，CDC13)38.93(s,1H),8.54(s，1H)，8.26(d，1H)，7.87(d，1H)。m/z28M+BnNH-印。实施例8:异壹#~8-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>异壹#"8-磺酰氯的合成在500mL四颈圆底烧瓶中放入异夸啉-8-胺(2.9g,16.09mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液。向此溶'紗入乙酸(12g，199.67mmol)，同时冷却至-5-0。C的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(6.1g,60.16mmol)，同时冷却至-5-0。C的温度。之后加入NaN02(1.67g,24.20mmol)在H20(2mL)中的溶液，将混合物搅拌45分钟，同时冷却至-5-(TC的温度。然后将S02气体引入达约2小时。之后加入<:11(:12.21120(3.6经，21.11mmo1)在H20(5mL)中的溶液，同时冷却至-5-0'C的温度。将S02加至混合物达约l小时。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在H20/冰浴中将温度维持在0—5°C。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:2)监控反应进程。然后加入400mL1120/水淬灭反应混合物。用200mLCH2Cl2萃取所得溶液三次，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。用10mLCH2Cl2洗涤所得混合物2次。进行过滤。得到0.74g(12Yo)异会啉-8-磺酰氯，为棕色固体。m/z228[M+H+。实施例9:4-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成.oaHNl-苯基吡咯烷-2-酮的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中，放入l-溴苯(4g,25.48mmo1)。向其中加入吡咯烷-2-酮(2.18g，25.65mmo1)。然后加入Pd(OAc)2(57mg，0.25mmo1)。之后加入BINAP(240mg,0.39mmo1)。之后加入Cs2C03(12.5g，38.34mmol)。向混合物加入甲苯(50mL)。在搅拌下使所得溶^应过夜，同时在油浴中将温度维持在120'C。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用1:10乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到lg(24。/。)l-苯基吡咯烷-2-酮，为黄色油。2.4-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯-l毒酰氯的合成在50mL圆底烧瓶中加入HSO3Cl(10mL)。向混合物加入1-苯基吡咯烷-2-酮(lg，6.21mmo1)。在搅拌下使所得溶M应过夜，同时将温度维持在室温。然后加入100mLH2O/冰淬灭^Jl混合物。用100mLCH2Cl2萃取所得溶液1次，有机层经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到0.7g(43。/o)4-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯，为黄色固体。力NMR(400MHz,CDCl3)S2.22(m,2H)，2.71(t,2H)，3.95(t,2H)，7.88(t，2H),8.05(t，2H)。m/z162[M+H+。实施例10:3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并bUl,41噁唤-7^酰氯的合成HS03CICI02S<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>S02/CuCI27-^J^-2H-苯并[b[1，4]噁溱-3(4H)-酮的合成在500mL三颈圆底烧瓶中加入7-硝基-2H-苯并[b[l,4]噁溱-3(4H)-酮(12g，61.86mmol)在DMF(150mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(5g),然后加入氢。在搅拌下使所得溶液>^应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(PE/EA-1:1)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。加入1120沉淀产物。进行过滤。用300mL己烷洗涤滤饼3次。得到7.3g(68%)7-絲-2H-苯并[bl,4噁參3(4H)-酮，为黄色固体。2.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并bl[l，4噁唤-7-磺酰氯的合成在500mL三颈圆底烧瓶中it^7-^J^-2H-苯并[b[l，4噁噪-3(4H)-酮(5g,28.96mmol)在CH3CN(200mL)+的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入乙酸(24.9g),同时冷却至0'C的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(16.2g)，同时冷却至0。C的温度。之后加入NaN02(2,52g，36.52mmo1)在H20(2inL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶^il应30分钟，同时在1120/水浴中将温度维持在0-5°C。然后用二氧化硫气氛维持，在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在1120/冰浴中将温度维持在0—5'C。向混合物加入CuCl2.2H20(5.11g，29.97mmol)，同时冷却至0-5。C的温度。用二氧化硫气氛维持、在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在1120/冰浴中将温度维持在0-5'C。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚-l:l)监控反应进程。然后加入200mL1120/水淬灭反应混合物。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液l次，合并有机层。然后用200mL盐水洗涤混合物3次。混合物经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。将残渣溶解于lOOmLCH2Cl2+。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到0.9g(ll%)3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[bl[l，4j噁溱-7-磺酰氯，为黄色固体。HNMR(400MHz，CDCb)5:4.73(s，2H)，7,00(m,1H)，7.28(d，1H)，7.71(d，1H),8.27(s,1H)。实施例11:3-(二曱氨基)苯-l-磺酰氯的合成将氯磺酸(sulfurochloridicacid)(100g，862.07mmol)冷却至0°C，在搅拌下逐滴加入7V，7V-二甲基苯胺(20g,165.29mmol)，维持0。C的温度。然后将所得溶液加热至120°C，搅拌3小时。冷却至室温后，加入二氯曱烷(40mL)，将所得混合物逐滴加至100mL冰/盐水中。所得溶液用二氯曱烷(3x500mL)萃取，合并有机层，干燥(32804)，过滤。浓缩滤液，通过使用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谙法纯化残渣。合并收集的部分，浓缩，得到4.1g(ll。/。)3-(二甲M)苯-l-磺酰氯，为黄色固体。力醒R(CDC13，3)7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，7.23(s，1H),6.98(m，1H)，3.05(s，6H)。实施例12:4-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成l-苯基吡咯烷的合成:将吡咯烷(21.6g，304.23mmo1)、L-脯氨酸(1.12g，9.74mmo1)和Cul(960mg，5.05mmol)连续加至l-碘苯(10.0g，49.02mmol)中。然后加入DMSO(40mL)，在60。C将所得溶液搅拌20小时。然后加入400mL水水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取所得溶液，合并有机层，干燥109(Na2S04),过滤，浓缩。通过使用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色语法纯化残渣，得到4.3g(57%)1-苯基吡咯烷，为棕色油。4-(吡咯烷-l-基)苯磺酸的合成在0°C，将H2S()4(6.8g，68.00mmol)在乙醚(80mL)中的溶液加至在乙醚(20mL)中的l-苯基吡咯烷(10g，68.03mmo1)。慢慢滗出乙醚，在170°C将所得溶液搅拌3小时，然后真空浓缩，得到7.3g(43%)4-(吡咯烷-l-基)M酸，为白色固体。4-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成将DMF(0.5mL)加至4-(吡咯烷-l-基)笨璜酸(7.3g，32.16mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。然后逐滴加入草酰氯(10g，78.74mmo1)，在室温将所得溶液维持l小时。然后加入40mL冰水淬灭反应混合物。使用二氯甲烷(3x20mL)萃取所得溶液，合并有机层，干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。通过使用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣，得到1.5g(19%)4-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯，为黄色固体。，H醒R(CDC13，8)07.78(d，2H)，6.55(d,2H)，3.41(t，4H)，2,03(t，4H)。实施例13:3-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成1(〉CN〉'、"？HS03CI入Cul扁SOso2CI1-苯基吡咯烷的合成将吡咯烷(21.6g，3t)4.23mmo1)、L-脯氨酸(1.12g,9,74mmo1)和Cul(960mg，5.05mmol)连续加至l-碘苯(10.0g,49.02mmol)中。然后力口入二甲亚砜(40mL),在60。C将所得溶液搅拌20小时。然后加入400mL冰水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取所得溶液，合并有机层，干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。通过使用1:100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣，得到4，3g(57%)1-苯基吡咯烷，为棕色油。3-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成110在0。C，将l-苯基吡咯烷(4,3g,29.25mmol)逐滴加至氯磺酸(20inL)中，然后在60。C将所得溶液保持过夜。然后加入200mL冰/盐淬U应混合物。用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取所得溶液，合并有机层，经Na2S04干燥，过滤，浓缩。通过使用1:500乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣。合并收集的部分并浓缩，得到0.5g(7。/。)3-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯，为黄色固体。力NMR(CDC13,3)7.36(m,1H)，7.24(d，1H),7.07(s，1H)，6.82(d，1H)，3.34(t，4H),2.05(t,4H)。实施例14:l-乙酰基-2,3-二氢-lg-茚-5-碌酰氯的制备在250mL三颈圓底烧瓶中，；^UV氯磺酸(16mL)。向上述中分批加入l-(二氢p引咮-l-基)乙酮(8g，49.69mmo1)，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应45分钟，同时在油浴中将温度维持在70°C。通过TLC(EtOAc/PE-l:l)监控反应进程。然后加入300mL1120/冰淬灭反应混合物。进行过滤。用300mL水洗涤滤饼3次。用500mL二氯甲烷稀释滤饼。所得溶液经MgS04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到5.1g(36%)l-乙SL^二氢P引咪-5-磺酰氯，为浅黄色固体。匪R(300MHz,CDC13，3)2.1(3H，s),3.1(2H，t)，4.1(2H,t),7.36(1Hd)，7.42(1H，d)，7.9(1H，s)。+C13H19N203S的计算值为283，实测值为283。力NMR(CDC13,300MHz,6)3.2(2H，m)，4.7(2H,m),7.55(1H,s)，7.37~7.39(2H，d)。实施例17:(5V4-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>(5)-1-(4-溴苯基)-3-甲絲吡咯烷的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入l，4-二溴苯(10g，42.37mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向此溶液加入(5)-3-甲氧基吡咯烷(5.14g，50.89mmo1)。然后加入Cs2C03(34g，104.29mmol)。之后加入BINAP(800mg,1.28mmol)。向混合物加入Pd(OAc)2(95mg，0.42mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在120°C。通过TLC(EtOAc/PE-l:8)监控反应进程。进行过滤。4吏用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:100EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到4.8g(44%)Cy)-l-(4-溴苯基)-3-甲緣吡咯烷，为黄色固体。4一(5)-3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的500mL三颈圆底烧瓶中，i^(5)-l-(4-溴苯基)-3-甲|^他咯烷(4.88，18.75mmol)在THF(60mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入BuLi(9mL)，同时冷却至-78。C的温度，在-78°C、在搅拌下使所得溶液反应1小时，接着将S02(2mL)逐滴加至上述混合物中。然后在搅拌下使所得溶液反应另外4小时，同时将温度维持在室温。加入己烷(50mL)沉淀产物。进行过滤。用10mLCH2C12洗涤滤饼2次。得到5§(50%)4-((5>3-甲絲吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂，为黄色固体。CSV4-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)tl4酰氯的合成在250mL圆底烧瓶中，^UV4-((5)-3-曱氧基吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂(5g，9.31mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向上述溶液中分批加入l誦氯吡咯烷-2,5-二酮(L87g,14.01mmo1)，同时历经15分4中的时间冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶^应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE4:l)监控反应进程。然后加入100mLNaHS03(饱和)淬灭反应混合物。用50mL盐水洗涤有机层2次。通过4吏用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用2:3EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2g(77。/。)(5)-4-(3-甲猛吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯，为黄色固体。丄HNMR(300Hz，CDC13，8)2.14隱2.10(lH,m)，3.38(3H,s),3.57-3.44(4H,m),4.14(lH，s)，6.58(lH，d,J=9Hz),6.55(1H,d,J=9Hz),7.83(1H,d，J=9Hz)，7.85(lH,d,J=9Hz)。LCMSM+BnNH-H-C18H21N203S的计算值为345,实测值为345。实施例18:2-氧代-1,2-二氲查#~6-磺酰氯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>6-#^会#~2(1幼-酮的制备在用氮惰性气氛清洗并维持的500mL三颈圆底烧瓶中，放入6-硝基会沐2(l^)-酮(10g，52.58mmol,1.00当量)在DMF(200mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(8.6g)。在搅拌下使所得溶^应过夜，同时在112气体下将温度维持在室温。通过TLC(MeOH/DCM-l:10)监控反应进程。进行过滤。通过蒸发浓缩滤液。所得混合物用lOOmLH20洗涤1次，用10mL正己烷洗涤1次。进行过滤。滤饼用lOOmLH20洗涤1次，用lOmL正己烷洗涤1次。得到88(90%)6-^会#~2(1用-酮，为灰色固体。2-氧代-1,2-二氢全#~6-磺酰氯的制备H^^fT^r^lHOAc/HCICuCI2.2H20CI02S\^^^^^N人0NaN02CH3CNS02~~^^N^CDHH在250mL三颈圆底烧瓶中，6-^查沐2(l/0-酮(2g，12mmol,1.00当量)在CH3CN(150mL)中的溶液。向此溶;^入HOAc(15g)。向混合物加入HCl(6.5g，36%)。之后分批加入NaN02(l.lg，16mmol，1.20当量)在H20(lmL)中的溶液，同时冷却至-50。C的温度。在搅拌下使所得溶、;^JL30分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在-50。C。之后用二氧化硫气氛维持。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在1120/冰浴中将温度维持在-50。C。之后加入CuCl2.2H2O(1.01g，12.9mmol，1.00当量)在HzO中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至-50。C的温度。在搅拌下使所得溶M应2小时，同时用S02气体维持惰性气氛。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE-l:10)监控反应进程。然后加入100mLH2O/冰淬灭反应混合物。用lOOOmLCH2Cl2萃取所得溶液两次，合并有机层，经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。用10mL正己烷洗涤所得混合物l次。得到0.12g(4。/。)2-氧代-l，2-二氢奮啉-6-磺酰氯，为灰色固体。LC-MS(ES,附々):[M+C5HuN2+H-Cl十C14H17N303S的计算值为308，实测值为308。匪R-(300MHz，CDC13，8)6.48(1H，d)，7.25(1H，d)，7,72(1H，d),7.95(2H，m)，11.80(lH，s)。实施例19:(5V5-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)吡淀-3-磺酰氯的制备bra、/'"01)n-BuLi,THF,.CH3CIO，S^Jj'"0、N,L-月甫氨酸N2)NCS,CH2CI2NDMSO,KC03Cul(5)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)吡啶的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中，方文入3，5-二溴吡啶(lOg，42.19mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。向此溶液加入(5)-3-甲氧基吡咯烷(5.1g，50.50mmo1)。然后加入L-脯氨酸(970mg，8,43mmo1)。之后加入CuI(800mg，4.21mmo1)。向混合物加入K2C03(11.6g,84.06mmol)。在搅拌下使所得溶液反应40小时，同时将温度维持在卯。C。进行过滤。用100mLH2O稀释所得溶液。用100mLEtOAc萃取所得溶液三次，合并有机层。用100mL盐水洗涤所得混合物5次。混合物经Na2S04干燥。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:10EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.8g(17%)(^-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)吡啶，为黄色油。(5V5-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)吡啶-3-磺酰氯的合成在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，it7、(5)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶(1.88，7.00mmol)在THF(30mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入n-BuLi(3.4mL)，同时冷却至-78。C的温度。然后在-78。C将混合物搅拌30分钟。在搅拌下向上述中逐滴加入SO2(490mg,7.66mmoI)，同时冷却至-78。C的温度。然后在室温使混合物119反应过夜。向混合物中加入50mL己烷。过滤所得混合物，将滤饼悬浮于30mLCH2C12。向上述中分批加入NCS(1.39g，10.41mmo1)。在搅拌下佳^所得溶M应1小时，同时将温度维持在室温。用30mLCH2C12稀释所得溶液。所得混合物用50mL2MNaHS03洗涤2次，用50mL盐水洗涤3次。混合物经Na2S04干燥。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1:5EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.38g(20%)(5>5-(3-甲猛吡咯烷-1-基)吡咬-3-磺酰氯，为黄色油。力NMR(400MHz，CDC135)2.15(1H，m)，2.29(1H,m)，3.39(3H，s)3.45-3.56(4H，m),4.17(1H，s)，7.30(1H,s)，8.23(1H，s)8.48(1H,s)。LC-MS(436-166)-060317PM[l,W噁嚷-3(4ff)-酮，为浅黄色固体。3-氧代-3,4-二氢-2jET-苯并bll,41噁^5-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>在500mL三颈圆底烧瓶中，5画^J^2AT-苯并[bl[l，4噁漆-3(4Z0國酮(5g，28.96mmol,1.00当量，95%)在CH3CN(300mL)+的溶液。在搅拌下向上述中逐滴加入HOAc(24.9g)，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(16.2g，36.5%),同时冷却至0。C的温度。之后加入NaN02(2.52g,36.52mmol，1.20当量)在H20(2mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在05'C。之后用二氧化硫气氛维持，在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在1120/水浴中将温度维持在0—5'C。向混合物加入CuCl2.2H20(5.11g,29.97mmol，1.00当量)，同时冷却至05'C的温度。用二氧化硫的气氛维持，在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在1120/冰浴中将温度维持在0-5'C。在搅拌下使所得溶^Jl过夜，同时将温度维持在25°C。通过TLC(PE:EtOAc-l:l)监控反应进程。然后加入200mLH2O/水淬灭反应混合物。用300mL二氯曱烷萃取所得溶液3次，合并有机层。用200mL盐水洗涤所得混合物5次。经MgS04干燥混合物。残渣通过用1:15EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.9g(11。/。)3-氧代-3，4-二氢-2好-苯并[bll,4噁^"5-碌酰氯，为浅黄色固体。LC國MS(ES，w々)[M+C5HnN2-Cl+C13H17N304S的计算值为312，实测值为312。力NMR(CDC13，300MHz，S):9.06(1H,s)，7.69(1H，d)，7.36(1H,m),7.18(1H，d)，4.75(2H，s)。实施例24:3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并bll,41噁溱-8-磺酰氯的制备NH。MeOH/Et3NPd/C/H，o、S02CIHOAC/HCI/NaNO，0S02/CuCI2o、6-氯-8-硝基-2好-苯并bll，41噁(3(4幼-酮的合成no,no2,OH丄力、TEBA/K，CO，NH。CICH，COCI/CHCI，在5000mL三颈圓底烧瓶中，放入2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(40g，212.09mmo1，1.00当量)在CHCl3(2500mL)中的溶液。向此溶液加入7V画节基-7V-氯-A^V-二乙基乙胺(TEBA，48g，210.53mmo1，1.00当量)。向混合物加入K2C03(88g,637.68mmo1，3.00当量)。之后加入2-氯乙酰氯(28.8g，254.87mmo1，1.20当量)在CHCl3(500mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0-5'C的温度。在搅拌下使所得溶M应1小时，同时在水/盐浴中将温度维持在0-5。C。通过TLC(EtOAc/PE-l:5)监控反应进程。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在55。C。通过TLC(EtOAc/PE4:5)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。用500mLH20稀释所得溶液。进行过滤。通it^EtOH重结晶最终产物。得到34.7g(72%)6-氯-8画硝基-2好-苯并bl,4噁參3(4^)画酮，为棕色固体。8-#^-6-氯-2〃-苯并bl1,41噁唤-3(4ff)-酮的合成THFNOPd/C/H2H将1000mL三颈圆底烧瓶用氢气氛清洗、冲洗并维持，然后加入6-氯128-8-硝基-2^-苯并[1)[1,4噁溱-3(4/0-酮(88，35.00mmol,1.00当量)在THFC700mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(3g)。在搅拌下使所得溶^应4小时，同时在油浴中将温度维持在35。C。通过TLC(EtOAc/PE=l:l)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到6.7g(92%)8-^J^6-氯-2ZT-苯并[b[1,4噁溱-3(4ff)-酮，为棕色固体。8-^^-2Jy-苯并『bll,41噁^3(4幼-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>将250mL圆底烧瓶用氢气氛清洗、沖洗并维持，然后加入8-^-6-氯画2H画苯并[b[l,4I噁溱國3(4H)-酮(2g，9.57mmo1，1.00当量，95%)在MeOH(50mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(3g,29.70mmo1，3当量)。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在油浴中将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE4:l)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到lg(64o/。)8-^J^2if-苯并[b[l,4噁參3(4^)-酮，为白色固体。力NMR(DMSO,300MHz，6)10.46(1H,s),6.63(1H,m)，6.33(1H,d),6.13(1H，d),5.00(2H,s)，4.52(2H,s)。3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并bll,41噁^-8-碌酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>在lOOOmL三颈圓底烧瓶中，8画^J^2/T腳苯并[b[l,4噁^3(4H)國酮(8,3g,50.61mmo1，1.00当量)在CH3CN(350mL)中的溶液。在搅拌下向上述中逐滴加入乙酸(41.85g，696.34mmo1，13.76当量)，同时冷却至0。C的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(27.1g,267.29mmo1，5.28当量，36%),同时冷却至0。C的温度。之后加入NaN02(4,24g，61.45mmo1,1.20当量)在H20(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经10分钟的时间冷却至0'C的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在1120/水浴中将温度维持在0'C。然后向混合物中鼓入二氧化硫达2小时，同时在1120/水浴中将温度维持在0°C。向上述中分批加入CuCl2.2H20(8.7g，51.18mmol，1.00当量)。然后向混合物鼓入二氧4匕石危达3小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0。C。在搅拌下使反应混合物反应过夜，同时维持为0-10。C。通过TLC(EtOAc:PE-l:l)监控反应。然后加入200gH2O/冰淬灭反应混合物。用1000mLCH2Cl2萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2S04干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1:15-1:1EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2.1g(16%)3國氧代-3，4-二氢-2好-苯并[b[l，41噁參8-磺酰氯，为黄色固体。LC陽MS(ES，附々)[M+H+C5HUN2-C1]+C13H17N304S的计算值为312，实测值为312。力NMR(DMSO,300MHz，S)4.50(2H，s)，6.85(2H,m)，7.27(1H，m)，10.67(1H，s)。实施例25:3-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>在用氮惰性气氛清洗并维持的500mL三颈圆底烧瓶中，放入1，3-二溴苯(20g，84.78mmo1，1.00当量)在甲苯(300mL)中的溶液。向此溶^入处咯烷(6.03g，84.80mmo1，1.00当量)。然后加入Pd(OAc)2(l卯mg，0.85mmo1，l-(3-溴苯基)吡咯烷的合成0.01当量)。之后加入BINAP(760mg，2.53mmol，0.03当量)。向混合物加入Cs2C03(69.1g，211.96mmol,2.50当量)。在搅拌下使所得溶^A应过夜，同时在油浴中将温度维持在120。C。通过TLC(EtOAc/PE-l:5)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到8.51g(45%)l-(3-溴苯基)吡咯烷，为浅黄色固体。LC陽MS(ES，柳々)M+H+C1()H13BrN的计算值为226，实测值为226。3-(吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂的合成在氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圓底烧瓶中，放入l-(3-溴苯基)吡咯烷(8.51g，37.64mmo1，1.00当量)在THF(200mL)中的溶液。在搅拌下向上述逐滴加入BuLi(18.07mL，45.18mmo1，1.20当量，2.5M)，同时冷却至-78'C的温度。在搅拌下使所得溶^应1小时，同时在N2(液体)浴中将温度维持在-78'C。向混合物加入S02(4.82g,75.31mmol，2.00当量)。在搅拌下使所得溶液反应另外1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE-l:l)监控反应进程。用800mL正己烷稀释所得溶液。加入以沉淀产物，收集滤饼。得到8.2g(100。/o)3-(吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂，为橙色固体。3-(吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成在500mL三颈圆底烧瓶中，放入3-(吡咯烷-l-基)苯亚磺酸锂(8.18g，37.66mmol，1.00当量)在二氯甲烷(邓OmL)中的溶液。向混合物加入NCS(6.03g，45.16mmo1，1.20当量)。在搅拌下使所得溶、^X应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE-l:l)监控反应进程。所得混131合物用100mLNaHSO3洗涤l次，用200mL盐水洗涤2次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到7.2g(75%)3-(吡咯烷-1-基)苯-l-磺酰氯，为黄色固体。LC-MS(ES,附々)[M+C5HUN3-C1+HI+C15H24N302S的计算值为310，实测值为310。力醒R(CDC13，300MHz，S):2.06(4H,m)，3.33(4H，t),6.81(1H,d),7.06(1H,s)，7.25(1H，d),7.37(1H,t)。实施例26:受体活性测定5-HT6受体活性、5-HT6受体活性的选择性的测定法在本领域中已知(参见例如美国专利6，卯3，112的实施例58)。用于测定5-HT6受体活性的测定方案通常需要孵育由表i^A5-HT6受体的HeLa细胞制备的膜匀浆物与浓度为1.29nM的放射性配体"H-麦角酰二乙胺fH-LSD)。将浓度范围为101GM至10—5M的测试化合物与^L射性配体和膜匀浆物孵育。在37。C孵育60分钟后，通过真空过滤终止反应。用緩沖液洗涤过滤器，使用液体闪烁计数器进行计数。通过确定抑制放射性配体与受体的50%结合所必需的化合物的量，计算测试化合物的亲和力。JO值才艮据如下方程确定其中丄为所用放射性配体的浓度，i^为受体的配体的解离常数(均以nM表示)。优选的本发明化合物显示了5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于100nM或优选小于lnM。此外，本发明化合物显示了5-HT6功能活性，pA2值大于6(ICS0小于lfiM)。就选择性而言，将对其他5-羟色胺受体、尤其是5-HTlA、5-HTlB、5-HTlD、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5HT7受体的亲和力表示为在100nM测试化合物存在下受抑制的放射性配体的结合量(。/c)。较低的抑制百分比表明较低的5-羟色胺受体亲和力。所选化合物显示了对其他5-羟色胺受体的抑制百分比小于50%。在一个实施方案中，这些化合物显示了对其他5-羟色胺受体的抑制百分比小于25%。通过用一般或明确描述的本发明的反应物和/或操作条件替换在前述操作和实施例中所用的那些，同样可成功地重复前述操作和实施例。尽管已在具体化合物及其制备方面说明了本发明，但是显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范围下可进行本发明的各种变化和调整。在进一步研究本说明书后，本发明的进一步方面、目的和优势对本领域技术人员来说将是显而易见的。权利要求1.式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受盐的溶剂化物其中A、B、E和G各自独立地为CH、CR3或N；D为C；R1为SO2Ar，其中Ar选自式(a)-(p)其中J为CR7或N；K在每种情况下独立地为CH或N；W为O、S或者不存在；X在每种情况下独立地为O或NR7；Y为O、NR7或S；Z为S或NR7；a为1、2、3、4或5；b、l和m独立地为0、1、2、3或4；c、f、h、n、o、q、s和u独立地为0、1、2或3；d和e独立地为1、2或3；g、i、j、p和u独立地为0、1或2；k和t为0或1；R2为H、C1-C6烷基或COOR5，R3为卤素、硝基，具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或者具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链且未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，R4为其中每个Q独立地为N、CH或与相邻碳双键合的C，R5为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，R6为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链且其中每个未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；R7在每种情况下独立地为H、卤素、C(O)R8、CO2R8、NR6COR8，具有1至12个、优选1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链且其未被取代或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，且其中任选地一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷氧基，其为支链或直链且其未被取代或被卤素取代一次或多次，具有3至10个、优选3至8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，具有4至16个、优选4至12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代基、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中芳基烷基未被取代，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自被CH＝CH-或-C/C-任选地替代，并且一个或多个-CH2-基团各自被-O-或-NH-任选地替代，杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的且具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基部分为支链或直链且具有1至5个碳原子，杂环-烷基未被取代，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自被-CH＝CH-或-C/C-任选地替代，且一个或多个-CH2-基团各自被-O-或-NH-任选地替代；R8在每种情况下独立地为H或具有1至8个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基，所述烷基为支链或直链且其未被取代或被卤素取代一次或多次；R9为氨基(NH2)、C1-4-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、NR10C(O)R10、氰基、甲氧基，或杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5个至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，或-C(O)-杂环基，和R10在每种情况下独立地为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，所述烷基为支链或直链且其未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；具有下列条件(i)其中如果A、B、E和G为CH或CR3，D为C，且Ar为(j)，那么R4不为id="icf0005"file="A2008800052130006C1.tif"wi="69"he="20"top="84"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>(ii)其中如果A、B和E为CH或CR3，D为C，G为N，R2为H，且Ar为(j)，其中K为CH，或(h)，其中Y为S，那么R4不为id="icf0006"file="A2008800052130006C2.tif"wi="30"he="14"top="116"left="158"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2.权利要求1的化合物，其中W为H。3.权利要求1或2的化合物，其中A、B各自为CH。4.权利要求1、2或3的化合物，其中议4为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>5.前述权利要求任一项的化合物，其中W为H、甲基或乙基。6.权利要求1的化合物，其中R"为d—4-烷基、囟代d-4-烷基、芳基、C02R8、NR6COR8、卣素或C(O)R8。7.前述权利要求任一项的化合物，其中Ar为(a)、(b)、(c，)、(j)、(m)、(n)或(P):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>8.权利要求7的化合物，其中Ar为(b)，d为2，一个X为O且第二个X为NR7。9.权利要求7的化合物，其中Ar为(c，)且e为1。10.权利要求7的化合物，其中Ar为(n),t为l且W存在。11.权利要求1-5任一项的化合物，其中A和B为CH，D为C，E和G为CH或N，且R1为S02Ar，其中Ar为被3-甲氧基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基或吡咯烷-3-醇取代至少一次的苯基，或Ar为取代或未取代的芳基，选自吡咯并[2，3-b]吡咬基、苯并呋喃基、二氢吲哚基、派溱基-P引唑基和吡唑并[3，4-bj吡咬基。12.权利要求l-3任一项的化合物，其中A和B为CH,D为CR，且RJ为S()2Ar，其中Ar为未取代的苯基或未取代的吡咬基，且R4为其中116为H或甲基。13.前述权利要求任一项的化合物，其中A、B和E中的至少一个为CR3或N。14.前述权利要求任一项的化合物，其中W为其中R6为H或甲基。15.前述权利要求任一项的化合物，其中G为CH或CR4。16.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物为氢甲酸盐。17，选自下组的化合物或其游离碱、药学上可接受的盐或溶剂化物:1.4-曱基-7-[(6-哌溱-1-基-1&-吲咮-1-基)磺酰基1-3,4-二氢-2〃-1,4-苯并噁溱2.1-甲基-5-[(6-哌$1-基-7好-吲咮-1-基)磺酰基-7乐吲哚3.1-[(1-乙酰基-2,3-二氢-1&-吲哚-5-基)磺酰基-6-哌溱-1-基刁好-丐|咮4.1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-l^-吡唑并[3,4-b吡咬5.1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-哌唤-1-基-1^-吡唑并[3，4-b吡啶6.7-[(6-哌漆-l-基-lff-吡唑并[3，4-b吡啶-l-基)磺酰基I-2F-l,4-苯并噁漆-3(4H)-酮7.1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-lfT-吲唑8.7-{6-(4-甲基哌嚷-1-基)-1^-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基磺酰基卜2H-l，4-苯并噁唤-3(4i/)-酮9.7-{[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-丄^-吲唑-1-基]磺酰基}-2〃-1，4-苯并噁溱國3(4fiT)國酮10.7-U6-(4-甲基哌嗪-l-基H^-吲哚-l-基磺酰基)-2H-l,4-苯并噁唤-3(4H)-酮11.7-[(6-哌溱-1-基-1^-吲咮-1-基)磺酰基-2好-1，4-苯并噁$3(4^)-酮12.1-{[3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌溱-l-13.1-{[3-(3-甲緣吡咯烷-l-基)苯基磺絲)誦6画哌^l-基-i乐丐l咮14.l画[(l-乙酰基-2,3-二氢"好-吲哚画5誦基)磺酰基-6-(4-甲基哌溱國l誦基)-lff-吡咯并[2,3-b吡啶15.2-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1^-吲哚-5-基)磺酰基-7好-吲咮-6-基}八氢-2W-吡啶并[l,2-a吡唤16.2-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1^-吲哚-5-基)磺酰基-1^-丐|咮-6-基}八氢吡咯并[l,2-al他嗪,171-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-曱基哌溱-l-基)-lff-吡咯并[2，3-b吡啶,182-(l-U3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯基磺酰基卜JH-吲哚-6-基)八氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪,192-(1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-2好-吲哚-6-基)八氢吡咯并[l，2-a吡漆,20l-[(l-乙酰基-2,3-二氬-1&-丐|哚-5-基)磺酰基-6-(4-甲基哌噪-1-基)-l^-吡唑并[3,4-b]吡咬,21l-[(l-乙酰基-2,3-二氢-J好-吲咮-5-基)磺酰基-6-(4-甲基哌噪-l-基>■7好-喻^!,221-[(1-乙酰基-2,3-二氢-1^-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌溱-1-基)-J好-《/哮,234-甲基-7-{[6-(4-甲基哌溱-l-基)J乐吲唑-1-基]磺酰基}-3,4-二氢-2好-1,4-苯并噁漆,244-甲基-7-{[6-(4-甲基哌溱-l-基)-lff-吡唑并[3,4-b吡啶-l-基磺酰基}-3，4-二氢-2好-1，4-苯并噁溱,254-甲基-7-{[6-(4-甲基哌奉-l-基)-7仔-吡咯并[2，3-b吡啶-l-基磺酰基}-3,4-二氢-2〃-1，4-苯并噁溱,264-甲基-7-{[6-(八氢-2好-吡啶并[1，2-a吡嗪-2-基K/ZT-吲哚-l-基]磺酰基}-3,4-二氢-2好-1,4-苯并噁嗪,277-{[6-(六氢吡咯并[1,2-&1吡溱-2(111)-基)-1^-吲咮-1-基1磺酰基}誦4-甲基-3,4-二氢-2好-l,4-苯并噁溱,287-{[6-(4-甲基哌唤-1-基吡咯并[2,3-bJ吡啶-1-基磺酰基}-2〃-1,4-苯并噁參3(4^)-酮,,297-{[6-(八氢-2及-吡啶并[1，2-a吡嗪-2-基)吲哚-1-基1磺酰基〉-2/T-l，4-苯并噁漆-3(4&)-酮,307-{[6-(六氢吡咯并1，2-a吡嗪-2(1H)-基吲哚-1-基磺酰基卜2H-l,4-苯并噁漆-3(4Z0-酮31.l-(l-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(4-曱基哌溱-l-基WH-吡咯并[2,3-b]吡吱32.2-l-(l-苯并呋喃-5-基磺酰基KJ7-P引哚-6-基I八氢-2H-吡啶并[1,2-ap比嗪33.l-[(l-乙酰基-2,3-二氢-l^-P引咮-5-基)磺酰基-6-(l,4-二氮杂环庚烷画l-基)-7/T-P引唑34.7-{[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1^-吲唑-1-基1磺酰基}-4-甲基-3,4-二氢-2好-l，4-苯并噁溱35.l-(l-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基KH-吲唑36.l-(l-苯并呋喃-5-基碌酰基)-6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)Jjy-吲唑37.l-[(l-乙酰基-2,3-二氢-JH-吲咪-5-基)磺酰基-6-(4-甲基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-Lfir-吲哚38.4-甲基-7-{[6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1^-吲哚-1-基磺酰基}-3，4-二氢-2〃-1,4-苯并噁溱39.1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)J乐吲哚40.l-[(l-乙酰基-2，3-二氢"好-丐l咮-5-基)磺絲卜6-(l，4-二氮杂环庚烷國l陽基)-JH扁p引咮41.7-{[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-7好-吲咮-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2好-l，4-苯并噁漆42.6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯基磺酰基卜7F,引咮43.l-(l-苯并呋喃-6-基磺^^)-6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)"好-吲哚44.l-(l-苯并呋喃-5-基碌酰基)-6-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-l^-丐l哚45.6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{[3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)苯基磺酰基}-7好-丐1唑46.4-甲基-7-{6-(4-甲基-l,4-二氮杂环庚烷-l-基W及-吲唑-l-基]磺酰基}_3,4-二氢-2〃-1，4-苯并噁唤471-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-l-基K乐吲唑481-(1-苯并呋喃-6-基碌酰基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1^-丐l唑491-(1-苯并呋喃-5-基磺@^)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)刁好-丐l唑50l-[(l-乙酰基-2,3-二氬-JH-丐l咮-5-基)磺酰基-6-哌溱-l-基"H-P引咮514-甲基-7-{[6-(4-甲基哌溱-l-基)-JH-吲唑-1-基磺酰基}-3，4-二氢-2H-l，4-苯并噁噢52l-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-l，4-苯并噁漆-7-基)磺酰基-6-(4-甲基p底溱-1-基)-1&層吲唑國3國甲酸乙酯531-{[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌唤-1-基)-1^-丐l唑-3-甲酸乙酯541-[(4-曱基-3,4-二氢-2H-l，4-苯并噁溱-7-基)磺酰基-6-哌溱-l-基-7^-丐|唑-3-甲酸乙酯551-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嚷-1-基刁好-丐1唑國3画甲酸乙酯567-{[3-乙基-6-(4-甲基派*"1-基)〃乐吲峻-1-基磺酰基}-4-甲基-3，4隱二氢-2H-l,4-苯并噁唤573-乙基-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-甲基哌嚷画l-基)-l^扁P引唑581-(3-{[3-乙基-6-(4-甲基哌溱-l-基)-lfiT-吲唑-1-基1磺酰基}苯基)吡咯烷隱3画醇597-[(3-乙基-6-哌嚷-l-基J乐吲唑-1-基)磺酰基-4-甲基-3，4-二氬-2」&-1，4-苯并噁唤603-乙基-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基1磺酰基}-6-哌溱-1-基國很-P引哇611-{3-[(3-乙基-6-哌溱-1-基-丄&-吲唑-1-基)磺酰基苯基}吡咯烷-3-醇62乙酰基-2，3-二氢-l^-吲咮-5-基)磺酰基1-3-乙基-6-哌嚷-l-基631-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基磺酰基}-6-(4-曱基哌嚷-l-基)-1&-丐1唑-3-甲酸乙酯647-[(3-乙基-6-哌溱-l-基-7乐吲唑-l-基)磺酰基]-2乐l,4-苯并噁噪-3(4H)-酮657-[(6-哌噢-l-基-l^-P引咮-l-基)磺酰基-2H-l,4-苯并噁參3(4H)-酮666-[(3-乙基-6-哌溱-l-基-l^-P引咮-l-基)磺酰基l-4-甲基-3，4-二氢-211-1，4-苯并噁唤676-[(3-乙基-6-哌溱-l-基-7F-丐l咮-l-基)磺酰基-2H-l，4-苯并噁嚷-3(4H)-酮683-乙基-1-[3-((8)-3-曱氧基-吡咯烷-l-基)-苯磺酰基-6-哌,-l-基陽/乐p引咮69(S)陽l國[3画(3漏乙基誦6國艰參l-基-P引咮-l國磺酰基)國苯基画吡咯烷-3陽醇705-(6-艰溱-l-基-丐l咮-l-磺酰基)-4H-苯并[l,4噁唤-3-酮714-甲基-7-(6-哌溱-1-基-1&-吲唑-l-基)磺酰基l-3,4-二氢-2H-l，4-苯并噁嚷724-甲基-7-[(3-甲基-6-哌嚷-l-基唑-l-基)磺酰基-3,4-二氲-2H-l，4-苯并噁唤734-甲基-7-[(3-甲基-6-哌溱-l-基J乐丐l咮-l-基)磺酰基-3，4-二氢-2H-l,4-苯并噁唤747-[(3-乙基-6-哌參-l-基-l^-吲咮-l-基)磺酰基-4-甲基-3,4-二氢-211-1,4-苯并噁唤754-甲基-6-[(6-艰溱-l-基-l^-丐l唑-l-基)磺酰基I-3,4-二氢-2H-l，4-苯并噁唤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>94.3-[(6-派唤-l-基Jiy-丐l唑-l-基)磺酰基节腈95.3-[(6-艰^"l-基-l^-丐l咮-l-基)磺^J^千腈96.6-(4-甲基哌$1-基)-1-(苯基磺酰基)-1^-吲哚97.l-(苯基磺酰基)-6-哌參l-基-7H-吲哚>98.6-(4-甲基哌^l-基)-l-(苯基磺酰基)-l^-P引唑-3-曱酸乙酯>99.6-(4-甲基哌噪-l-基)-l-(苯基磺酰基)-JH-丐j唑-3-甲酸>100.l-(苯基磺絲)-6-旅tl-基-7H-丐l唑-3-甲酸乙酯101.3-乙基-6-(4-甲基艰^l-基)-l-(苯基磺酰基K乐丐l唑102.3-乙基-1-(苯基磺酰基)-6-旅#~1-基-/好-丐1唑103.6画(4画甲基p底參l腳基)画l-(苯基磺酰基)-7H-叼l唑-3画甲酸乙酯>104.6-旅嚷-l-基-l-(吡咬-3-基磺酰基)-l^-吲哚105.6-(4-甲基旅參l-基)-l-(吡咬-3-基磺絲)-J好-丐l咮106.6-(4-甲基艰唤-l-基)-l-(吡咬-3-基磺酰基)-!H^引唑107.6-艰#>1-基-1-(吡咬-3-基磺酰基)-1&-吲哚108.6-(4-甲基哌唤-l-基)-l-(吡啶-3-基磺酰基K好-吡咯并[2，3-W吡啶109.6-(4-甲基-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)-l-(吡啶-3-基磺酰基)-l^-P引咮110.6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)-l-(吡咬-3-基磺itiO-7R-P引哚111.6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)-l-(吡咬-3-基磺酰基K好-丐l唑112.6-艰嚷-l-基-l-(吡咬-3-基磺ilLiO^好-P引唑-3-甲酸乙酯>113.3-乙基-6-(4-甲基艰*>1-基)-1-(吡咬-3-基磺酰基)-1^-喻^！114.3-乙基-6-艰参l-基-l-(吡咬-3-基磺酰基)-^T-P引唑>115.6-艰tl國基陽l-(吡咬國3誦基磺SLiO-^fi^引咮116.l-(3-氟苯基)磺酰基-6-艰參l-基-2H-吲哚117.l-[(2-氟苯基)磺醋]-6-旅tl-基-l^-丐l咮118.l-(2，4-二氟苯基)磺酰基-6-派參l-基-l^-丐l咮119.l-(2，5-二氟苯基)磺酰基-6-哌#~1-基-7好-丐1咮,120l-[(3-氯苯基)碌酰基-6-P底參l-基-l^-P引咮,121l-[(2-氯苯基)磺i^-6-哌溱-l-基-J好-P引咮,122l-[(3-氟苯基)磺酰基l-6-艰參l-基-7及-P引唑,,1231-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-旅參l-基-7好-丐l唑,124l-[(2，4-二氟苯基)碌SL^-6-艰嚷-l-基JH-P引唑,125l-(2，5-二氟苯基)磺酰基-6-哌參l-基-l^-吲唑,1261-[(3-氯苯基)碌酰基]-6-艰#~1-基-1&-吲唑,127l-[(2-氯苯基)碌酰基國6誦艰嚷画l國基画lff隱丐l唑,128l-[(3-甲猛苯基)磺亂基l-6-艰溱-l-基-7乐吲哚,1291-[(2-甲緣苯基)磺酰基-6-哌参l-基-7H-吲哚,130-[(4-甲猛苯基)磺絲]-6-旅溱-l-基J乐吲哚,131l-[(3,4-二甲緣苯基)磺酰基-6-艰^l-基"好-吲咮,132l-[(2,5-二甲緣苯基)磺酰基-6-旅參l-基-l^-吲咮,1331-[(3-甲緣苯基)磺酰基]-6-派参l-基J乐p引唑,1341-[(2-甲緣苯基)磺酰基]-6-派d-基-J乐丐l唑,1351國[(4-曱緣苯基)磺絲-6誦旅嗪國1-基-7乐丐|唑,136l國[(3，4-二曱猛苯基)磺酰基-6画艰^l-基-l^誦-引唑,137l訓[(2,5-二曱iL^苯基)磺酰基-6-艰^"l醫基-lff匿P引唑,138l-(l-萘基磺酰基)-6-派^"l-基-l^-P引唑,139l-(l-萘基磺酰基)-6國嗛参l-基-W^引咮,1403國[(6画哌參l画基誦很國丐l哚國l國基)磺絲壹啉,1413-[(6-派tl-基-i/y誦p引唑國l-基)磺Sfe^I会淋。18.权利要求1-17任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗中枢神经系统障碍(CNS)、记忆/认知损害、胃肠道(GI)障碍或多聚谷氨酰胺疾病的药物中的用途。19.权利要求18的用途，其中CNS障碍为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用的戒断反应、精神病以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍。20.权利要求18的用途，其中记忆/认知损害与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关的i人知下降相关。21.权利要求18的用途，其中GI障碍为功能性肠病、便秘、胃食管反流病(GERD)、夜间-GERD、肠易激综合征(IBS)、便秘型IBS(IBS-c)或腹泻/便秘交替型IBS。22.权利要求18-21任一项的用途，其中化合物在药学上可接受的载体中施用。23.权利要求1-17任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗涉及5-HT6受体调控的疾病或病症的药物中的用途。24.权利要求23的用途，其中权利要求1-17的化合物在药学上可接受的载体中施用。25.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-17任一项的化合物和药学上可接受的载体。全文摘要本发明提供了具有5-HT₆受体亲和力的化合物，具有式(I)其中R¹-R⁴、A、B、D、E和G如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物及其使用的方法。文档编号C07D209/40GK101641329SQ200880005213公开日2010年2月3日申请日期2008年2月19日优先权日2007年2月16日发明者A·郑一姆,R·邓恩,T·M·源,W·王申请人:记忆医药公司