专利名称：晶体米诺环素碱及其制备方法
技术领域：
本发明提供了晶体米诺环素碱，包括其三种新的多晶型，本发明还描述了获
得晶体形式的纯米诺环素碱的方法，其中将所有杂质，特别是杂质4-^t诺环素 (4-epi minocycline)控制到极低的水平。
背景狱
米诺环素是广谱四环素类抗生素中的一员，与此类化合物中的其它成员相比 其具有更广的谱。
米诺环素被广泛用于治疗，主要被用于以腦mg的日齐糧每日给药一次来治 疗痤疱和红斑;d^(rosacea)。
米诺环素的制备于US3148212、 US3226436和US4849136中公开。
米诺环素可以碱本身的形式使用或者以有机酸或无机酸如磺酸、三氯乙酸或 盐酸的无毒的酸加成盐的形式使用。
在本发明之前仅知魏诺环素碱的无定形形式，其不如相应的酸力喊盐稳定， 因此，已开始研究Jli共可用作活性成分的稳定形式的米诺环素碱的方法。
发明内容
本发明描述了晶体米诺环素碱，包括晶体米诺环素碱的新的多晶型及其新的 制备方法。
发明人目前已经出人意料地发现实际上可以稳定的晶体形式提供米诺环素 碱。他们还发现了晶体米诺环素碱的三种新的多晶型。
因此，在最广泛的方面，本发明提供了晶体米诺环素碱。
在一个方面，樹共了晶体米诺环素碱的多晶型i。 M在该领域中的应用为本 领域技术人员所熟知的物理属性证明这是迄今为止仅知道其无定形形式的米诺环 素碱的晶体形式。
米诺环素碱的晶体形式I具有
图1中所示的特征X-射线衍射图和图2的红外光谱。晶体形式I，其特征在于，如图1中所示》射线衍射图在5.2±0.2、 7.6±0.2、 8.8±0.2、 12.8±0.2、 14.5±0.2、 15.0±0.2、 153±0.2、 15.9±0.2、 16.4±0.2、 17.8±0.2、 19.3±0.2、 19.5±0,2、 20.7±0.2、 21.3±0.2、 21.8±0.2、 22.3±0.2、 23.1±0.2、 24.0±0.2、 25.3±0.2、 25.7±0.2和26.5±0.2。26处具有峰。其特征还在于，如图2中所示红外光 谱在1646±4、 1602±4、 1581±4、 1470±4、 1397±4、 1364±4、 1286±4、 1218±4、 1182±4、 1134±4、 1072±4、 1061±4、 1023±4、 1001±4、 96^±4、 950b4、 874±4、 850±4、 716士4、 636±4、 620±4和545±4 cm'1处具有峰。
在另一个方面，本发明提供晶体米诺环素碱的多晶型I的制备方法，所述方 》跑括将无定形米诺环素碱溶解和/或悬浮于选自醚类的有机激l」中，然后自所述 混合物中结晶。
优选地，所述方^括将无定形米诺环素碱悬浮于选自醚类的有机溶剂中， 将所述非均匀混合物冷却至(TC至3(rC的温度，皿的范围为1(TC至15'C，及自 反应混合物中分离形式I。
可以使用任何合适的 溶剂，但,使用甲基叔丁基醚。
在另一方面，提供了晶体米诺环素碱的多晶型n。通过在该领域的应用为本
领域技术人员所熟知的物理属性证明这是迄今为止仅知道其无定形形式的米诺环 素碱的晶体形式。
米诺环素碱的晶体形式n具有图3中所示的特征X-射线衍射图和图4的红外光谱。
晶体形式n，其特征在于，由如图3中所示X-射线衍射图在3.4士0.2、 6.8±0.2、 8她2、 10.歸2、 13.0±0.2、 13.8±0.2、 14肚0.2、 14.9±0.2、 15.5±0.2、 16.1±0.2、 17做2、 17.8±0.2、 18.6±0.2、 19.5±0.2、 20.2±0.2、 20.6±0.2、 21美2、 22.6±0.2、 23.9±0.2、 24.2±0.2、 25.4±0,2、 26.3±0.2、 27.1±0.2、 27.5士0.2、 28.0±0.2和29.1±0.2。29 处具有峰。其特征还在于，如图4中所示红外光谱在1644士4、 1607±4、 1582±4、 146W4、 1453±4、 1413±4、 1396±4、 1358±4、 1287±4、 1251±4、 1217±4、 1186±4、 1166±4、 1136±4、 1061±4、 999±4、 970±4、 874±4、 716±4、 621±4和585士4cm-1处 具有峰。
在另一个方面，本发明提供了晶体米诺环素碱的多晶型n的制备方法，所述 方 跑括将无定形米诺环素碱溶解和/或悬浮于选自酉旨类的有机溶剂中，然后自所 述混合物中结晶。,地，所述方^^括将无定形米诺环素碱悬浮于选自酯类的有机溶剂中，
将所述非均匀混合物冷却至(TC至3(TC的温度，优选的范围为1(TC至15t:，及自
反应混合物中分离形式n。
可以使用任何^s的酯作为溶剂，但f，使用乙酸乙酯。
另一方面，提供了晶体米诺环素碱的多晶型ni。通过在该领域的应用为本领 域技术人员所熟知的物理属性证明这是迄今为止仅知道其无定形形式的米诺环素 碱的晶体形式。
米诺环素碱的晶体形式m具有图5中所示的特征x-射线衍射图和图6的红外 光谱。
晶体形式ffl，其特征在于如图5中所示X-射线衍射图在6.5士0.2、 10.0±0.2、 13.2±0.2、 15.1±0.2、 16.5±0.2、 17.9±0.2、 19.6±0.2、 20.2±0.2、 21.1±0,2、 22.3±0.2、 23.7±0.2、 24.8±0.2、 26.4±0.2、 28.1±0.2和30.5±0.2°26处具有峰。其特征还在于， 由如图6中所示红外光谱在1647±4、 1605±4、 1581±4、 1470±4、 1399±4、 1307±4、 1286±4、 1251±4、 1216±4、 1195±4、 1179±4、 1136±4、腦±4、画±4、 1024±4、 1000±4、 973±4、 950±4、 870±4、 825±4、 806±4、 716±4、 680±4、 634±4、 615±4、 584士4、 515±4、 496±4和413±4 cm"处具有峰。
在另一个方面，本发明提供晶体米诺环素碱的多晶型m的制备方法，所述方
飽括将无定形米诺环素碱溶解和/或悬浮于选自醇类的有机歸忡，然后自所述 混合物中结晶。
优选地，所述方纟跑括将无定形米诺环素碱悬浮于选自醇类的有机溶剂中， 将所述非均匀混合物冷却至(TC至3(TC的温度，,的范围为1(TC至15。C，及自
反应混合物中分离形式m。
可以使用任何^iS的醇作为溶剂，但,使用乙醇。
通aJi^方法得到的晶体米诺环素碱的形式i、形式n和形式m具有高纯度，
其所有杂质特别是4-，诺环素都是受控制的，4-，诺环素通常低于(碱的重量 的)1.2重量％。
因此，在另一个方面，本发明提供基本上不含4-Mt诺环素的晶体米诺环素 碱。基本上不含的含义是存在的杂质不多于多晶型物的重量的约1.2重《%。 im 地，杂质的水刑氐于1.2重*%。 '
7因此，在另一个方面，本发明掛共包含低于(碱的重量的)1.2重暨/。的4-就 诺环素的晶体米诺环素碱。
本发明的另一个方面提供了以工业规模制备无定形米诺环素碱的方法，其中 得到高纯度的米诺环素碱，特别是保持低的4-^:诺环素含量水平。
在另一个方面，提供了制备无定形米诺环素碱的方法，所述方^括将米诺 环素在有机溶剂中的溶液或悬浮液喷雾干燥，所述有机溶剂优选选自甲基叔丁基 醚、二氯甲烷或乙酸异丙酯。
优选的制备无定形米诺环素碱的方法包括 '
1) 将米诺环素碱溶于一种或多种有机溶剂中以形成溶液或悬浮液。
2) 将步骤l沖得到的溶液或悬浮液喷雾千燥
3) 在25-C至45T:的温度下，tt^在35。C至45。C下，任选地千燥如此得到的 无定形米诺环素碱(如果需要，在真空下进行干燥)。
可使用任何合适的溶剂，优选的溶剂包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷或乙酸异 丙酯。
可使用任何适于喷雾干燥的技术，例如，可使用(如本领域技术人员清楚的) 常规的喷雾^P燥技术。
实施例
提供下述实施例以说明本发明，其不以任何方式限帝体发明的范围。
实施例l:晶体米诺环素碱的形式I的制备
将无定形米诺环素嫩0.5g)悬浮于甲基叔丁基醚(4ml)中，将产生的非均匀混合 物在(TC至3(TC的纟鹏下搅拌约2小时，雌在IO'C至15。C下搅拌。
将产物过滤，用甲基叔丁基醚(lml)洗涤，在约45'C-5(TC下真空干燥以产生晶 体米诺环素碱。
产量0.38g
XRPD图和红外光谱示于图1和图2中。 4-就诺环素0.06。/。面积(HPLC) 熔点1B。C实施例2:晶体米诺环素碱的形式I的制备
将无定形米诺环素喊0.58)溶于甲基叔丁基醚(61111)中，将产生的溶液在(TC至 30。C的iy^下搅拌，,在10。C至15。C下搅拌。
约5分钟后，晶体米诺环素碱的形式I自溶液中析出。
将产生的悬浮液过滤，用甲基叔丁基敏lml)洗涤，在约45"C-50'C下真空干燥 以产生晶体米诺环素碱的形式I。
产量0.45g
熔点U3。C
实施例3:晶体米诺环素碱的形式II的制备
将无定形米诺环素喊20g)悬浮于乙酸乙釅160ml)中，将产生的非均匀混合物 在(TC至3(TC的温度下搅拌约3小时，,在IO'C至15。C下搅拌。
将产物过滤，用乙酸乙酯(10ml)洗涤，在约45'C-50'C下真空干燥以产生晶体 米诺环素碱。
产量17.4g
HPLC纯度99.5%臓 4-，诺环素0.11%面积 熔点187°C
XRPD图和红外光谱示于图3和图4中。
实施例4:晶体米诺环素碱的形式n的制备
将无定形米诺环素喊5g)溶于乙酸乙酯(40ml)中，将产生的溶液在(TC直3(TC 的 鹏下搅拌约3小时，雌在IO'C至15'C下搅拌，由此析出晶体米诺环素碱的
形式n。 '
将产物过滤，用乙酸乙酯(5ml)洗涤，在约45'C-5(TC下真空千燥以产生晶体米
诺环素碱的形式n。
产* 3.2g 熔点187°C实施例5:米诺环素碱的形式m的制备
将无定形米诺环素嫩0.58)悬浮于乙醇(2.51111)中，将产生的非均匀混合物在
(TC至30。C的鹏下搅拌至少10小时，雌在10。C至15。C下搅拌。
将产物过滤，用乙醇(0.5ml)洗涤，在约45'C-50。C下真空干燥以产生晶体米诺
环素碱的形式in。
产量0.44g
XRPD图和红外光i普示于图5和图6中。 4-就诺环素0.12。/o面积(HPLC) 熔点193°。
实施例6:无定形米诺环素碱的制备
通过在常规喷雾^B喿设备中喷雾"B喿将米诺环素碱的二氯甲烷溶液、乙酸异
丙酯溶液或甲基叔丁基醚溶液分离，i顿的进口鹏为45。C至105'C，出口^Jt 为30。C至75。C。
分离的产物可直接用于获^l壬意形式的晶体米诺环素碱或可在约45'C下在真 空下对其进行后干燥步骤以产生纯的无定形米诺环素碱。 产量24.5g
HPLC纯度98.6%臓
XRPD图和红外光谱示于图7和图8中。
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权利要求
1.米诺环素碱，其特征在于是晶体。
2. 晶体米诺环素碱形式I，其特征在于，如图1中所示X-射线衍射图在52i0.2、 7.6±0.2、 8.8±0.2、 12,8±0.2、 14.5±0.2、 15.肚0.2、 ± 、 15.9±0.2、 16.4±0.2、 17.8±0.2、 19.3±0.2、 19.5±0.2、 20.7±0.2、 21.3±0.2、 21.8±0.2、 22.3±0.2、 23.1± .Ot0.2、 25.3±0.2、 25.7±0.2和26.5±0.2° 20处具有峰。
3. 如权利要求2戶，的晶体米诺环素碱形式I，其特征还在于，如图2中所 示红外光谱在1646±4、 1602±4、 1581±4、 147肚4、 1397±4、 136肚 1286±4、 1218±4、 1182±4、 1134±4、 1072±4、 1061±4、 1023±4、 1001±4、 969±4、 950±4、 874±4、 850±4、 716±4、 636±4、 620±4禾口 545士4cm"处具有峰。
4. 制备晶体米诺环素鹏式I的方法，戶腿方飽括将无定形米诺环素碱溶 解和/或悬浮在选自 的有机溶剂中，然后自戶脱混合物中结晶。
5. 如权禾腰求4戶腿的方法，其中戶脱有机溶齐提甲基叔丁基醚。
6. 晶体米诺环素碱形式n，其特征在于，如图3中所示X-射线衍射图在 3.4±0.2、6.8±0.2、 8.0±0.2、 10.,.2、 13.0±0.2、 13.8±0.2、 ± 、 14.9±0.2、 15.5±0.2、 16.1±0.2、 17.6±0.2、 17.8±0.2、 18.6±0.2、 19.5±0.2、 20.2±0.2、 20.6±0.2、 21.9±0.2、 ± 23.9±0.2、 24.2±0.2、 25.4±0.2、 26.3±0.2、 27.1±0.2、 27.5±0.2、 28.0±0.2 和29.1±0.2° 2e处具有峰。
7. 如权利要求6所述的晶体米诺环素 式n，其特征还在于，如图4中所 示红外光谱在1644±4、 1607±4、 1582±4、 1469±4、 1453±4、 1413±4、 1396±4、 1358±4、 1287±4、 1251±4、 1217±4、 1186±4、 1166±4、 1136±4、 1061±4、 999±4、 970±4、 874±4、 716±4、 621±4和585±4cm—1处具有峰。
8. 制备晶体米诺环素碱形式n的方法，戶腿方飽括将无定形米诺环素碱溶 解和/或悬浮在选自酯类的有机溶剂中，然后自所述混合物中结晶。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯。
10. 晶体米诺环素碱形式m，其特征在于，如图5中所示x-射线衍射图在6.5±0.2、 10.0±0.2、 13,2±0.2、 15.1±0.2、 16.5±0.2、 17.9±0.2、 19.6±0.2、 20.2±0.2、 21.1±0.2、 22.3±0.2、 23.7±0.2、 24.8±0.2、 26.4±0.2、 28.1±0.2和30.5±0.2° 20处具有峰。 '
11. 如权利要求io戶腿的晶体米诺环素鹏式ni， ^T征还在于，如图6中所示红外光谱在1647士4、 1605±4、 1581±4、 1470±4、 1399±4、 1307±4、 1286±4、 1251±4、 1216±4、 1195±4、 1179±4、 1136±4、 1094±4、 1058±4、 1024±4、 1000±4、 973±4、 950±4、 870±4、 825±4、 806±4、 716±4、 680±4、 634±4、 615±4、 584±4、 515±4、 496±4和413±40111-1处具有峰。
12. 制备晶体米诺环素碱形式m的方法，所述方^^括将无定形米诺环素碱 溶解和/或悬浮在选自醇类的有机溶剂中，然后自戶腿混合物中结晶。
13. 如权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是乙醇。
14. 制备无定形米诺环素碱的方法，所述方法包括将米诺环素在有机溶剂中 的溶液喷雾^P燥。
15. 如权利要求14戶脱的方法，其中戶腿溶剂是甲基叔丁基醚、二氯甲烷或 乙酸异丙酯。
16. 如权利要求4-5、 8-9或12-13之一所述的方法，其中4-表米诺环素的含 量低于1.2重量％ 。
17. 基本上不含4-，诺环素的晶体米诺环素碱。
18. 如权利要求16所述的晶体米诺环素碱，其包含低于1.2重量Q^的 4-表米诺环素。
全文摘要
本发明提供了晶体米诺环素碱。具体而言，提供了被命名为形式I、形式II和形式III的米诺环素碱的三种晶体多晶型。它们的特征在于XRD和IR数据。本发明还提供了制备上述新的多晶型的方法。例如，形式I通过将无定形米诺环素碱溶解和/或悬浮在选自醚类的有机溶剂中，然后自所述混合物中结晶而制备。
文档编号C07C237/26GK101679218SQ200880005932
公开日2010年3月24日 申请日期2008年2月22日 优先权日2007年2月23日
发明者J·R·安图内斯, S·马托, W·赫吉, Z·门德斯 申请人:霍维奥恩联合有限公司