喹啉类化合物及它们的治疗用途的制作方法

专利名称：喹啉类化合物及它们的治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类可成为CRTH2受体(在2型T辅助细胞上表达 的化学引诱物受体同源分子)的配体的喹啉类化合物，及其在治疗对 CRTH2受体活性的调节有响应的疾病中的用途，主要是具有显著炎 性组成部分的疾病。本发明还涉及此类配体中的新成员及含有它们的 药物組合物。
背景技术：
已知肥大细胞通过释放多种介质例如组胺、白三烯、细胞因子、 前列腺素D2等而在变应性应答及免疫应答中发挥重要作用(Boyce; Allergy Asthma Proc， 2004， 25， 27-30 )。前列腺素D2 ( PGD2 )为在 对变应原激发的应答中由环氧合酶通过肥大细胞对花生四烯酸的作 用而产生的主要代谢物(Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129， 1627-1631 )。已表明，在患有全身性肥大细胞增多症(Roberts; N. Engl. J. Med" 1980， 303， 1400-1404 )、变应性鼻炎(Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983， 128， 597-602; Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg.， 1987, 113, 179-183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol" 1988， 82， 869-877 )、支气管哮喘(Murray et al; N. Engl. J. Med" 1986， 315， 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis.， 1990， 142， 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol.， 1991 ， 87， 540-548 )及荨麻渗
(Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol" 1986, 78， 458-461)的患者 体内PGD2的产生增多。PGD2通过两种受体介导其作用，即PGD2
(或DP)受体(Boie et al; J. Biol， Chem.， 1995， 270， 18910-18916 ) 和在Th2上表达的化学引"i秀物受体同源分子(或CRTH2) ( Nagata et al; J. Immunol" 1999, 162,1278-1289; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003， 69， 179-185 )。因此，已推断认为， 对PGD2在其受体处的作用起拮抗作用的试剂可能对许多病状均具有 有益作用。已表明CRTH2受体在与过敏性炎症有关的细胞类型例如嗜碱细胞、嗜酸性细胞和Th2型免疫辅助细胞上进4亍表达(Hirai et al; J. Exp.Med.， 2001 ， 193， 255-261 )。已表明CRTH2受体可介导所述细胞类型中PGD2介导的细胞迁移(Hirai et al; J. Exp. Med.， 2001 ， 193，255-261 )，并且还在接触性皮炎模型中的嗜中性细胞及嗜酸性细胞募集中发挥主要作用(Takeshita et al; Int. Immunol" 2004， 16，947-959)。已表明，雷马曲班(Ramatroban) ((3R)-3誦[(4-氟苯基)
磺酰基氨基l-l，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸！---种CRTH2和血栓
素A2受体双重拮抗剂——可减弱这些应答(Sugimoto et al; J.Pharmacol. Exp. Ther.， 2003, 305， 347-352; Takeshita et al; op. cit.)。PGD2的既能增强过敏性炎症又能诱发炎症应答的潜能已在小鼠和大鼠中得到证明。过度表达PGD2合酶的转基因小鼠在对变应原激发的应答中显示出增强的肺嗜酸细胞增多和增加的Th2细胞因子水平(Fujitani et al; J. Immunol" 2002， 168， 443-449 ) 。 jt匕夕卜，夕卜:^、小生给药的CRTH2激动剂可增强致敏大鼠的变应性应答(Spiketal; J.Immunol., 2005， 174， 3703-3708 )。大鼠中外源性给药CRTH2激动剂导致肺嗜酸细胞增多症，而DP激动剂(BW245C)或TP激动剂(I BOP )未显示出影响(Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther"2005,312,954-960 )。这些现象表明，CRTH2拮抗剂可能对由PGD2介导的疾病的治疗具有有价值的性能。
除雷马曲班外，还已报道了许多其他CRTH2拮抗剂。实例包括丐l哚乙酸类(WO2007/065684; WO2007/045867; WO2006/034419;WO2005/094816; WO2005/044260; WO2005/040114; WO2005/040112;GB2407318; WO2005/019171; WO2004/106302; WO2004/078719;WO2004/007451; WO2003/101981; WO2003/101961; WO2003/097598;WO2003/097042; WO2003馬047; WO2003/066046;WO2003/022813 )、会啉类(WO2007/036743 )、四氩壹啉类(WO2006/091674; US2005/256158; WO2005/100321;WO2005/007094; WO2004/035543; WO2004/032848; EP1435356;EP1413306)，苯氧基乙酸类(WO2007/062678; WO2007/062773;WO2006/125596; WO2006/125593; WO2006/056752; WO2005/115382;
6WO2005/105727; WO2005/018529; WO2004/089885; WO2004/089884 )和苯乙酸类(WO2004/058164 )。
喹啉模板是在建议用作药物的化合物中一类常规的模板。但是本 发明的化合物在喹啉模板上具有一种取代模式，所述取代模式将所述 化合物与已知的具体的喹啉型药物或已知的所提出的宽泛类别的喹 啉型药物相区别。
其中
Ri为离素或氰基； R"为氢或曱基；
113和R"独立地为-OR6、 d-C6烷基或<:3《6环烷基，所述后两种 基团任选地被一个或多个卣原子取代； Rs为氢或卣素；
116为d-Q烷基或C3-Q环烷基，它们中的任一个任选地被一个 或多个卤原子取代；
X为-CHr、 -S-或-O画；
Y和Yi中的一个为氢，并且另一个为OR6、 -C(-O)R7、 NR8S02R6 或选自吹喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异蓉 唑、1，2,3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱(furazan)、 1，2，3-三喳、1，2，4-三唑、1,2，3-蓉二峻、1，2，5-噻二唑、1，3,4-參二唑、 四唑、吡啶、哒噪、嘧啶、吡噪、1，2,4-三溱和1，3，5-三溱的杂环基团， 所述杂环基团中的任一个均可任选地被一个或多个选自以下的取代 基取代卣素；氰基；任选地被一个或多个卣原子取代的d-Q烷基；

发明内容
式(I)化合物或其药学上可接受的盐:任选地被一个或多个卣原子取代的C3-Q环烷基；鞋基；任选地被一 个或多个卣原子取代的C广q;烷氧基；d-C6烷基-0-CHr、 C广Q烷 基-O-ch(R0-和c厂C6烷基-0-c(RXRY)-,其中c广C6烷基部分任选地 被一个或多个以下基团取代卣原子；NH2C(=0)-; RxNHC(-0)-; RxRync(=0)-; RxRyns(=0)2-; Rxnhs(=0)2-; nh2s(=0)2-; nh2-; RXNH-; RXRYN-; RxS(=0)2-; RxC(=0)-; RxS(=0)2NH-; rxs(=0)2nry-; rxc(-o)nh-和rxc(=0)n(ry)-;其中rX和ry独立
地为d-C4烷基或C3-Q环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多
个离原子取代；或当RX和RY连于同一氮原子时形成一个环状的氨基 环；
W为d-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个 或多个卤原子取代；或者苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基， 其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卣素；氰基； 任选地被一个或多个鹵原子取代的d-c6烷基；任选地被一个或多个 鹵原子取代的CrC6环烷基；羟基；任选地被一个或多个卣原子取代 的d-C6烷氧基；C广Q烷基画0-ch2、 d-C6烷基國0-CH(RX)-和C广Q 烷基-O-C(RXRY)-,其中所述d-C6烷基部分任选地被一个或多个以 下基团取代卣原子；NH2C(=0)-; RxNHC(=0)-; RxRYNC(=0)-; RxRYNS(=0)2-; RxNHS(=0)2-; NH2S(=0)2-; NH2-; RXNH-; RXRYN-; RxS(-0)2-; RxC(=0)-; RxS(=0)2NH-; RxS(=0)2NRY-; RxC(=0)NH-和RxC(=0)N(RY)-;其中RX和RY独立地为Crd烷基或(:3-<:6环烷 基，它们中的任一个任选地被一个或多个卣原子取代；或当RX和RY 连于同一氮原子时形成一个环状的氨基环；并且
RS为氢、d-Q烷基或CVC6环烷基，所述后两种基团任选地i皮 一个或多个卤原子取代。
上述式(I)化合物可制备成盐、N-氧化物、水合物及溶剂合物 的形式。本说明书、包括权利要求书中任何提及"本发明的化合物" 或"式(I)化合物"等时，均包括提及所述化合物的盐(特别是其 药学上可接受的盐)、N-氧化物、水合物及溶剂合物。
本发明的化合物为CRTH2受体拮抗剂，并且对DP受体具有选 择性。本发明的另一方面为(i)式(I)化合物在治疗中的用途；(ii) 式(I)化合物在制备用于治疗对CRTH2受体活性调节有响应的病 症的药物中的用途，和(iii) 一种治疗对CRTH2受体活性调节有响 应的病症的方法，该方法包括对患有所述疾病的患者给予有效量的上 文所定义的式(I)化合物。
对CRTH2受体活性调节有相应的病症的实例包括哮喘、鼻炎、 过敏性气道综合征(allergic airway syndrome )、过敏性鼻支气管炎 (allergic rhinobronchitis )、支气管炎、慢性阻塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease, COPD )、鼻息肉病(nasal polyposis )、 结节病(sarcoidosis)、农民肺(farmer's lung )、纤维化肺(fibroid lung)、嚢性纤维化(Cystic fibrosis )、久咳(chronic cough )、结 膜炎(conjunctivitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis )、阿耳茨海 默病(Alzheimer's disease )、肌萎缩侧索》更化(amyotrophic lateral sclerosis)、艾滋病痴呆复合征(AIDS dementia complex )、杭廷顿 舞蹈病(Huntington's disease )、额颞痴呆症(frontotemporal dementia )、路易体痴呆(Lewy body dementia )、血管性痴呆(vascular dementia)、格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome )、慢性脱 髓鞘性多发性神经才艮性神经病(chronic demyelinating polyradiculoneurophathy)、 多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy)、神经丛病(plexopathy)、多发性硬化症(multiple sclerosis )、脑脊髓炎(encephalomyelitis )、全脑炎(panencephalitis )、 小脑变性和脑脊髓炎(cerebellar degeneration and encephalomyelitis)、中枢神经系统创伤(CNS trauma )、偏头痛、 中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis )、 贝切特病(Behget's Disease )、滑嚢炎、腕管综合征(carpal tunnel syndrome)、炎性肠病、克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠 炎、皮肌炎、埃-丹二氏综合征(Ehlers-Danlos Syndrome, EDS)、 纤维肌痛(fibromyalgia)、肌筋膜痛(myofascial pain )、骨关节炎 (OA)、骨坏死、银屑病关节炎(psoriatic arthritis)、莱特尔综合 征(Reiter's syndrome)(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶 格伦综合征(Sjogren's Syndrome )、软Disease)、腱炎、结节性多动脉炎(polyarteritis Nodossa)、韦格 纳肉芽肿病(Wegener's Granulomatosis )、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、 痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE) 、 I型糖 尿病、肾炎综合征(n印hritic syndrome)、肾小球性肾炎、急慢性 肾衰竭、嗜曙红细胞增多筋膜炎(eosinophilia fascitis )、高免疫球 蛋白E综合征(hyper IgE syndrome )、脓毒症、败血症性休克、心 脏缺血再灌注损伤、移植术后的同种异体移植物排斥和移植物抗宿主 病(graft versus host disease )。
但是，本发明的化合物首要在治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾患、鼻 炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎中具有价值。银屑病、特 应性及非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和过敏性肠疾病为其 他的本发明化合物可能会特别有用的具体病症。
本发明的第三方面为一种药物组合物，其含有一种式(I)化合 物，并混有一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语
本文所用术语"(Ca-Cb)烷基"一一其中a和b为整数——指具有 a至b个碳原子的直链或支链烷基。因此，当例如a为l并且b为6 时，该术语包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用术语"碳环"指任选被取代的具有最多16个环原子—— 其全部为碳一一的单环、二环或三环基团，包括芳基和环烷基。
本文所用术语"环烷基"指任选被取代的具有3-6个碳原子的单 环的饱和碳环基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基和环辛基。
本文所用非定性型术语"芳基，，指任选被取代的单环、二环或三 环的碳环芳族基团，包括具有通过一共价键直接相连的两个单环碳环 芳族环的基团。芳基基团可具有例如6至14个环碳原子，优选6至 10个碳原子。芳基基团的实例有苯基、联苯基和萘基。
本文所用非定性型术语"杂芳基"指任选被取代的含有一个或多 个选自S、 N和O的杂原子的单环、二环或三环芳族基团，包括具有
10两个所述单环、或一个所述单环和一个单环芳环的基团，所述环通过 共价键直接相连。所述基团的实例有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、 苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并瘗唑基、 异蓉峻基、苯并异蓬唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁哇基、 苯并异噁唑基、异瘗喳基、三唑基、苯并三哇基、噻二唑基、噁二唑 基、吡啶基、哒溱基、嘧啶基、哒溱基、三噪基、丐l哚基和丐l唑基。 本文所用非定性型术语"杂环烷基"或"杂环基"或"杂环"包 括以上定义的"杂芳基"，并且还意指任选被取代的含有一个或多个
选自S、 N和O的杂原子的单环、二环或三环非芳族基团；和由含有 一个或多个所述杂原子的单环非芳族基团与共价连接的另一个这类 基团或单环碳环基团所构成的基团。所述基团的实例有吡咯基、呋喃 基、噻汾基、哌咬基、咪唑基、噁唑基、异噁喳基、遙唑基、噢二唑 基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌溱基、吲哚基、 喹啉基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚 曱二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基和琥铂酰亚胺基。
除非在上下文中另有指明，文中用于任意基团的术语"被取代的" 意指被最多四个相容的取代基取代，所述取代基可各自独立地为例如 (d-Q)烷基、环烷基、(d-Q)烷氧基、羟基、羟基(d-C6)烷基、巯 基、巯基(d-Cs)烷基、(d-C"烷硫基、苯基、具有5或6个环原子的 单环杂芳基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟曱氧基、硝 基、氰基(-CN)、氧基、-COOH、 -COORA、 -CORa、 -S02Ra、 -CONH2、 -S02NH2、 -CONHRA、 -S02NHRa、 -CONRaRb、 S02NRaRb、 -NH2、 -NHRa、 -NRaRb、 -OCONH2、 -OCONHRa 、 -OCONRARB、 -NHCORa、 -NHCOORA、 -NRBCOORA、 -NHS02ORA、 -NRBS02OH、 -NRBS02ORA、 -NHCONH2、 -NRACONH2、 -NHCONHR6、 -NRACONHRB、
-]^1 :0 1^1^或-~1^(:0~1^1^，其中ra和rb独立地为(c厂C6)烷
基、(C3-c6)环烷基、苯基，或具有5或6个环原子的单环杂环基，或 当ra和rb连于同一氮原子时可与该氮原子形成一个具有5或6个环 原子、任选地含有另外的选自N、 O或S的杂原子的环(实例有吗啉 基、哌啶基、哌漆基(piperizinyl) 、 4-曱基哌溱基和四氢吡咯基)。 "任选的取代基"可为前述取代基之一。本文所用术语"盐"包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。本发明的 呈酸性的化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如
碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢 氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-曱基-D-葡糖胺、胆 碱三(羟甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二千胺 等。与碱形成的具体的盐包括苄星盐(benzathine salt)、钙盐、二 醇胺盐(diolamine salt)、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、普鲁卡因盐、 钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。本发明的呈碱性的化合物可与无机酸和 有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卣酸，如 氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；所述有机酸例如乙酸、酒石 酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、曱磺酸、 对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。在含有季 铵基的化合物中，可接受的抗衡离子可为例如氯离子、溴离子、硫酸 根、甲磺酸根、苯磺酸根、曱苯磺酸根、萘二磺酸根(萘-l，5-二磺酸 根或萘-l-(磺酸)-5-磺酸根)、乙二磺酸盐(乙烷-l,2-二磺酸根或乙烷 -1-(磺酸)-2-磺酸根)、羟乙基磺酸根(2-羟乙基磺酸根)、磷酸根、 乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、曱磺酸根、马来酸根、苹果 酸根、富马酸根、琥珀酸根、昔萘酸根(xinafoate)、对乙酰氨基苯 甲酸根等；其中季铵种类的数目可平衡药学上可接受的盐从而使该化 合物无净电荷。
在"Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use", P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth， Wiley-VCH， 2002中
对盐进行了论述。
由于存在不对称原子或转动受限，本发明的化合物可能以一种或 多种立体异构的形式存在，在这种情况下，本发明的化合物可以每个 手性中心处有R或S立体化学的多种立体异构体存在，或以每个手 性轴上有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有这些 对映体及非对映异构体及其混合物。
在合适的情况下，本发明化合物可以本发明化合物的前体药物 (例如酯)给药。"前体药物"意指可在体内通过代谢方式(例如水 解、还原或氧化)转化为式(I)化合物的化合物。例如，式(I)化
12合物的一种酯前体药物可通过体内水解转化为母体分子。适宜的式
(I)化合物的酯有例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙 二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸 酯、亚曱基-二-P-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲 苯酰基酒石酸酯、曱磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、
环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯前体药物的实例为F. J. Leinweber， Drug Metab. Res.， 1987， 18， 379所述的那些。本文提到式(I)化合物 时，也包括所述前体药物的形式。
f J^-及5、丄5、 x、
就本发明而言，在上述定义的化合物(i)中，现优选以任意相
容的方式组合的以下结构特征
Ri为卣素，例如氟、氯或溴。优选氟和氯。 W为氢或甲基。
113和114独立地为CrQ烷基，例如曱基、乙基或者正丙基或异 丙基；全部或部分卤化、尤其是氟化的CVQ烷基，例如三氟甲基或 二氟甲基；(C3-C6)环烷基，例如环丙基，全部或部分卤化、尤其是氟 化的(CVC6)环烷基；或基团-OR6;其中R6为d-C6烷基，例如甲基、 乙基或者正丙基或异丙基；全部或部分面化、尤其是氟化的CrQ烷 基，例如三氟甲基或二氟甲基；(CVC6)环烷基，例如环丙基，或全部 或部分离化、尤其是氟化的(CVC6)环烷基。在本发明的一些实施方案 中，113和114中的一个为曱基或乙基，并且另一个为二氟甲氧基。在 本发明的另一些实施方案中，R"为乙基、异丙基、环丙基或二氟甲 氧基，并且RS为二氟甲氧基或甲基。
X为-CH2-、國S-或画O-。
Y和Yi中的一个为氢，并且另一个为-OR6、 -C(-O)R7 、 NR8S02R6 或杂环基团，全部如式(I)中所定义。当不为氢时，Y和f的实例 为-OR6、 -(:(=0)117或-~118802116，其中R6为曱基、乙基、正丙基 或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、环丙基、二氟曱基、三氟曱基; 或环丙基、环戊基或环己基；R卩为甲基、乙基、正丙基或异丙基、 正丁基、仲丁基或叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基；或苯基、环丙基、环戊基或环己基，全部环任选地^ 皮例如一个或多个氟、氯、
氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟曱基或环丙基取代；并且RS为 氢或曱基。
选自吹喃、瘗吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异 蓉唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呔咱、1，2，3-三喳、 1，2，4誦三哇、1，2，3-遂二哇、1，2，5-嚷二哇、1，3，4誦瘗二峻、四峻、吡梵、 哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪的杂环，其中的任一个均 可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代例如氟、氯、 氰基、曱基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、三氟甲氧基、甲 氧基甲基、EtNHC(-O)-、 Et2NC(=0)-、 Et2NS(=0)2-、 EtNHS(=0)2-、 EtNH-、 Et2N-、 MeS(=0)2-、 t-BuC(=0)-、 EtS(=0)2NH-、 EtS(=0)2NMe-和MeC(=0)NH-。
本发明化合物的一个具体亚类由如下的上述式(I)化合物组成， 式中，Ri为氯或氟，W为氢或甲基，RS为曱基或二氟曱氧基，W为 乙基、异丙基或二氟曱氧基，RS为氢、氟或氯，Y和Yi中的一个为 氬并且另一个为嘧淀-2-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、处喳-4-基、咪嗤 -l-基、咪唑-2-基、瘗唑-2-基、噁唑-2-基或异噁唑-4-基，它们中的任 一个均可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代氟、氯、氰基、 曱基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基、 乙氧基、异丙氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、Z-O-CHr 、 Z-0-CH(Rx)-和Z-0-C(RxRy)-、 NH2C(=0)-; RxNHC(=0)-; RxRyNC(=0)-; RxRYNS(=0)2-; RxNHS(=0)2-; NH2S(=0)2-; NH2-; RXNH-; RXRYN-; RxS(=0)2-; RxC(=0)-; RxS(=0)2NH-; RxS(=0)2NRY-; RxC(=0)NH-和RxC(=0)N(RY)-;其中Z选自曱基、乙基、异丙基、三氟曱基、二 氟甲基和环丙基，并且RX和RY独立地为曱基、乙基、异丙基、三氟 甲基、二氟甲基或环丙基，或者当RX和RY连于同一氮原子时可形成 一个吗啉基环、哌啶基环或哌嗪基环，后者可任选地被甲基、乙基、 异丙基或环丙基N取代。
本发明的具体化合物包括本文实施例中的那些化合物，及其药学 上可接受的盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物。
14如上所述，本发明的化合物为CRTH2受体拮抗剂，可用于治疗 能够从这样的调节中获益的疾病。所述疾病的实例在上文被提及，包 括哞喘、COPD、鼻炎、过敏性气道综合征和支气管炎。
应理解的是，对任意具体病人的具体剂量水平取决于多种因素， 包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性 别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药情况和正进行治 疗的具体疾病的严重程度。最优的剂量水平和剂量给药频率按药学领 域中的要求通过临床试验决定。 一般地，单次剂量或分次剂量的曰剂 量范围在约0.001 mg至约100 mg每kg哺乳动物体重、通常为0.01 mg 至约50 mg每kg的范围内，例如为0.1至10 mg每kg。另一方面， 在一些情况下可能需要使用所述范围之外的剂量。
本发明的化合物可通过符合其药物动力学特性的任意途径进行 配制而用于给药。口服给药组合物可为片剂、胶嚢剂、粉剂、粒剂、 锭剂、液剂或凝胶制剂的形式，例如口服、局部或无菌肠胃外溶液或 悬液。用于口服给药的片剂和胶嚢剂可为单位剂量的制剂形式，并且 可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨 糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、食糖、玉米 淀粉、磷酸钾、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑 石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿 润剂，例如十二烷基疏酸钠。所述片剂可根据常规的药学实践中公知 的方法进行包衣。口服液体制剂可为例如水性或油性的悬剂、溶液、 乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可为使用前用水或其他适宜载体再配制的 干燥产品形式。所述液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂，如山 梨糖醇、糖浆、曱基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化的食用脂；乳化剂， 例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包 括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油，油性酯如甘油、丙二醇或乙 醇；防腐剂，例如对羟基苯曱酸曱酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要, 还可含有常规的调味剂或着色剂。对于局部应用于皮肤而言，药物可制备成乳膏剂、洗剂或软膏剂。 可用于药物的乳膏剂或软膏剂为本领域公知的常规制剂，例如在标准
药剂学i果本如British Pharmacopoeia中所述。
药物也可制备成吸入剂，例如鼻腔喷雾剂、或者干粉或气雾吸入 剂。对于通过吸入来递送而言，活性化合物优选为微粒的形式。它们 可通过多种技术来制备，所述技术包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。 气雾的生成可使用例如压力驱动喷射雾化器或超声雾化器、优选使用 推进剂驱动的计量气雾剂来实现，或例如来自吸入胶嚢剂或其他"干 粉剂"递送体系的微粉化活性化合物的无推进剂给药。 '
所述活性成分也可以无菌介质进行肠胃外给药。根据所用载体和 浓度，药物可悬浮或溶于该载体中。有利地，可将辅料例如局部麻醉 剂、防腐剂和緩冲剂溶于所述载体中。
其他化合物可与本发明式[I化合物相结合用来预防和治疗前列 腺素介导的疾病。如此，本发明还涉及用于预防和治疗PGD2介导的 疾病的药物组合物，该药物组合物含有一种治疗有效量的本发明式[I
化合物和一种或多种其他治疗剂。用于与式[I化合物结合治疗的适宜 治疗剂包括但不限于(l)皮质类固醇，例如氟地松(fluticasone )、 环索奈德(ciclesonide )或布地奈德(budesonide ) ; (2)卩2-肾上 腺素受体激动剂，例如沙美特罗(salmeterol) 、 indacaterol或福莫 特罗(formoterol) ; (3)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂如孟鲁 司特(montelukast) 、 zafirulast或普仑司特(pranlukast); 或白三 烯生物合成抑制剂，例如齐留通(Zileuton)或BAY-1005; (4)抗 胆碱能剂，例如毒萆碱-3 ( muscarinic-3， M3 )受体拮抗剂如瘗托溴 铵(tiotropium bromide ) ; ( 5 )磷酸二酯酶-IV ( PDE-IV )抑制剂， 例如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast) ; ( 6 )抗组 胺类，例如选择性组胺-1 (Hl)受体拮抗剂，如非索非那定 (fexofenadine)、 西替利漆(citirizine )、 氯雷他定(loratidine ) 或阿司。米峻(astemizole) ; (7)抗咳剂，例如可待因(codeine)或 dextramorphan; ( 8 )非选择性COX-l/COX-2抑制剂，例如布洛芬 (ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen ) ; (9) COX-2抑制剂，例如 塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib) ; (10) VLA-4拮抗剂，例如WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(11) TACE 抑制剂和TNF-a抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体类，如Remicade 和CDP-870,和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel; (12 )基 质金属蛋白酶的抑制剂，例如MMP12; (13)人嗜中性细胞弹性蛋 白酶抑制剂，例如WO2005/026124、 WO2003/053930和WO06/082412 中所述的那些；(14)A2a'激动剂，例如EP1052264和EP1241176 中所述的那些；(15)A2b拮抗剂，例如WO2002/42298中所述的那 些；(16)趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗 剂；(18)调节其他类前列腺素受体的作用的化合物，例如DP受体 拮抗剂或血栓素A2拮抗剂；和(18)调节Th2功能的试剂，例如PPAR 激动剂。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以改变并取决于每种 成分的有效剂量。通常地，可使用各自的有效剂量。
合成方法
技术领域：
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
本发明式[I化合物可使用合适的物质根据以下方案和实例的方 法而制备，所述化合物还通过以下具体实例示例说明。此外，通过使 用随公开内容而描述的方法，本领域的普通技术人员可容易地制备其 他要求保护的本发明的化合物。但是，实例中所说明的化合物不应解 释为构成本发明所考虑的唯一类别。所述实例进一步说明制备本发明 化合物的详细内容。本领域的技术人员将容易理解的是，可使用以下 制备方法的条件和过程的已知变型来制备这些化合物。
本发明式[Ia化合物可通过一种式[II]中间体化合物和一种适宜 的式[III烷基化剂之间的反应而方便地制备，其中基团LG代表适宜 的离去基团(例如氯、溴或甲磺酰氧基)，并且W为氢或烷基基团。 通常地，烷基化反应在一种碱(例如碳酸钾)的存在下在一种惰性溶 剂(例如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中进行。应理解的是，如果该 反应在一种[III的受保护形式上进行时，则需要合适的脱保护步骤从 而获得所需的本发明式[Ia]化合物(方案l)。<formula>formula see original document page 18</formula>
方案1
式[II]的中间体化合物可通过一种式[ivi的氨基苯酚和一种式v
的1，3-二羰基化合物之间的反应而制备。该反应可在没有或有一种适 宜脱水剂的情况下进行，所述脱水剂例如聚磷酸、对甲苯磺酸或甲磺 酸。式[IIIIV和[V的中间体化合物可商购获得或可通过已知方法 制得。
或者，当式[IIj中W为烷基例如异丙基或环丙基等时，该式的中 间体化合物可由式[VI]的中间体化合物(其中T为氯、溴或跌原子或 三氟甲磺酰氧基基团)与一种式[VII的有机金属试剂(其中B为被 合适取代的硼基、锌基或锡基)反应而制备(方案2)。该反应可方 便地在一种适宜催化剂例如四(三苯基膦)钯等的存在下进行。式[VII
化合物可商购获得或可通过已知方法制得。[IIR4=烷基方案2
其中T为氯原子的式[VI]中间体化合物可通过用磷酰氯处理式[VIIII化合物而制得。式[VIII中间体化合物可由式[IX]化合物制备。该反应可在一种适宜脱水剂例如甲磺酸或对甲苯磺酸的存在下进行。式[IX]的中间体化合物可由式[IV]的氨基苯酚与式[X]的p-酮基硫代酸酯在三氟乙酸银的存在下进行反应而制备。式[X]化合物为已知或可根据本领域技术人员已知的方法由已知化合物制备。
其中W为烷氧基(例如二氟曱氧基)的式[Ia化合物可方便地由式[XI]中间体化合物与一氯二氟甲烷进行烷基化而制备(方案3)。应理解的是，如果该反应在一种中间体[XI]的受保护形式上进行，则需要合适的脱保护步骤从而获得所需化合物[Ia]。<formula>formula see original document page 20</formula>方案3
式[XII中间体化合物可使用上述由式II中间体化合物制备式[la 化合物的方法(方案l)由式[III和[VIII]化合物制备。
其中ie为烷氧基(例如二氟甲氧基)的式[Ia]化合物可方便地由 式[XIV的苯胺与一种式[XIII]的p-酮酯(其中R"代表合适的烷基基 团，例如曱基和乙基)进行反应、接着用一氯二氟甲烷进行烷基化而 制备(方案4)。应理解的是，如果该反应在一种中间体XIV的受 保护形式上进行，则需要合适的脱保护步骤从而获得所需化合物[Ia。R9 YlaJR = OC^F2
方案4
式[XIV中间体化合物可使用上述由式[11中间体化合物制备式 [Ia化合物的方法(方案l)由式[IV化合物制备。式[XIII]的酮酯已
知或可根据本领域技术人员已知的方法由已知化合物制备。的有机金属试剂(其中Het代表5-或6元杂芳基环，并且 M代表合适被取代的硼、锌、锡、铜或硅基团)反应而制备(方案5)。 该反应可方便地在一种适宜催化剂例如钯化合物(例如四(三苯基膦) 钯或[l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯)的存在下进行。
21实施例
现将参照以下实例对本发明进行描述。应认识到，本发明仅是以 实例的方式进行描述，在不偏离本发明范围的情况下可进行细节修 改。
使用带有三谐振5 mm探针光镨仪的Varian Unity Inova (400MHz)光镨4义在环境温度记录iHNMR镨图。化学位移相对于 四甲基硅烷以ppm表述。使用以下简写brs=宽单峰，s=单峰， d=双峰，dd=双重双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰。 测定保留时间和相关质量离子的质谱法(LCMS)实验使用以下 方法进行
方法A:在具有阳离子电喷射和单波长UV254nm检测器的 Micromass Platform LCT光i瞽仪上4吏用Higgins CIipeus C18 5 100x3.0mm柱和2mL/分钟的流速进行实验。初始溶剂体系为，含 0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含0.1%曱酸的5%乙腈(溶剂B) 进行第一分钟，接着后14分钟为直至5%溶剂A和95。/。溶剂B的梯 度。最终溶剂体系再另外保持恒定2分钟。
方法B:在具有阳离子和阴离子电喷射和ELS/二极管阵列检测 器的Micromass Platform LC光i普4义上4吏用Phenomenex Luna C18(2) 30x4.6mm柱和2mL/分钟的流速进行实验。溶剂体系为，开始的 0.5分钟为95%溶剂A和5。/。溶剂B，接着后4分钟为直至5%、溶剂A 和95%溶剂B的梯度。最终溶剂体系再另外保持恒定0.50分钟。
使用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM合成器进行微波实 验，所述合成器使用单模谐振器和动态场调谐，两者均具有再现性和 可控性。可达到的温度为40-250°C，可达到的压力最高20巴。该处 理器可使用两种小瓶，0.5-2.0 mL和2.0-5.0 mL。
反相制备HPLC纯化使用Genesis 7微米C-18键合二氧化硅固定 相在长10 cm并且内径2 cm的柱中进4亍。所用流动相为乙腈和水的 混合物(两者均经0.1%体积/体积的三氟乙酸或甲酸緩冲)，流速为 10 ml/分钟，并且典型的梯度为有机调节剂在30-40分钟内从40%调 升至卯％。含有所需产物(通过LC-MS分析鉴别)的级分被汇集， 通过蒸发除去有机成分，并将残留的含水成分冻干，得到最终产物。实施例1: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基乙酸
制备la: (3-氨基4-氟苯氧基)乙酸甲酯
将3-氨基-4-氟苯酚(3,0 g)添加至0"C的氢化钠(60。/。在油中，0.94 g) 的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的搅拌悬浮液中，并将得到的混合物温 热至室温15分钟。将混合物冷却至O"C,用溴乙酸甲酯(3.3g)处理， 然后在室温搅拌2小时。用稀氯化铵水溶液处理该混合物并用乙酸乙 酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减 压除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸 乙酯(体积比为2:1:0, 0:1:0至0:20:1)的混合物洗脱，得到标题化 合物(2.7 g)。
力匪R(DMSO-d6): 8 3.70(s， 3H)， 4.65(s， 2H)， 5.15(br s， 2H)， 6.00(dt， J = 3.1， 8.8 Hz， 1H), 6.30(dd， J = 3.1, 7.6 Hz， 1H)， 6.85(dd， J = 8.8， 11.2 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法B): 200 (M+H)+，保留时间2.5 min。
制备lb: 3-氧代-2_(4-吡唑-1-基千基)戊酸乙酯 对叔丁醇钾(0.57 g)的四氢呋喃(40 mL)的0X^悬浮液用叔丁醇 (2.0 mL)和3-氧代戊酸乙酯(0.73 mL)的混合物处理，并将得到的混合 物在0。C搅拌45分钟。然后用l-(4-溴甲苯基)-lH-吡唑(1.0g)的四氢 呋喃(IO mL)溶液处理该混合物，并在0。C搅拌2小时。将该混合物用 水稀释，减压浓缩至较小的体积，并将剩余物用乙酸乙酯萃取。合并 的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。 剩余物通过硅胶柱色语纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得 到淡黄色油状标题化合物(0.63 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 301(M+H)+，保留时间3.3 min制备lc: [2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基苄基)-l,4-二氢喹啉 -5-基氧基]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.42 g)和3-氧代-2-(4-吡唑-l-基 千基)戊酸乙酯(0.63 g)的1，4-二噁烷(20 mL)溶液添加至100。C的多磷 酸(3g)中，并将得到的混合物在120。C搅拌18小时。将该混合物冷却 至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和饱和氯化 钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将剩余物在硅 胶柱色谱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到标题化合 物(0.39 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 435(M+H)+,保留时间2.9 min。
制备ld: [4-二氟甲氧基-2-乙基隱8-氟-3画(4画吡唑-l誦基爷基)喹啉-5画 基氧基乙酸甲酯2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基卡基)-l，4-二氢喹啉-5-基氧 基乙酸甲酯(0.37g)、 N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.18 g)和乙 酸一氯二氟甲基酯(0.27mL)的混合物在80C搅拌6小时。将混合物 冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯 化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到标题化合物(0.19g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 486(M+H)+，保留时间3.7 min。
制备le: [4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基-爷基)喹啉-5-基氧基I乙酸
对[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基
乙酸曱酯(0.19 g)的四氢呋喃(5.0 mL)溶液用1.0 M氬氧化锂水溶液 (0.78mL)处理，并将得到的溶液在室温搅拌1小时。减压除去四氢呋 喃，并将剩余物通过添加0.1M盐酸进行酸化。将混合物用乙酸乙酯 萃取并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干 燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.18g)。
!H NMR(CDC13): S 1.25(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.40(s， 2H)， 4.80(s， 2H)， 6.40(m， 1H)， 6.75(dd， J - 3.5， 8.8 Hz， 1H)，6.85(t, J = 75 Hz， IH)， 7.15(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.25(t， J = 8.8 Hz, IH)， 7.50(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.70(d， J = 2.0 Hz, IH)， 7.85(d， J = 2.0 Hz， 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 472(M+H)+，保留时间11.1 min MS: ESI(+ve)(方法B): 472(M+H)+,保留时间3.3 min
实施例2: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基节基)喹啉-5-基氧基I乙酸<formula>formula see original document page 25</formula>制备2a: 2-(4-溴千基)-3-氧代戊酸乙酯
该标题化合物通过制备lb的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-溴-4-溴甲苯而制备。
，H NMR(CDC13): S 1.05(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25(t, J = 7.1Hz， 3H)， 2.35(m， 1H)， 2.60(m， 1H)， 3.10(m， 2H)， 3.75(t， J 二 7.6 Hz， 1H)， 4.15(m, 2H)， 7.05(d， J 二 8.5 Hz， 2H)， 7.40(d， J - 8.5 Hz， 2H)
制备2b: [3-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-l，4-二氢喹啉-5-基氧 基j乙酸甲酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基4-氟苯氧基)乙酸 甲酯和2-(4-溴节基)-3-氧代戊酸乙酯而制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)+，保留时间3.2 min
制备2c: [3-(4-澳苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基l 乙酸曱酯
该标题化合物通过制备ld的方法使用[3-(4-溴爷基)-2-乙基-8-氟 -4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲酯而制 备。MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+，保留时间4.1 min
制备2d: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基卡基)喹啉-5-基氧基乙酸甲酯
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基I乙酸甲 酯(0.36 g)、2-三丁基锡烷基噁唑(0.46 mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.084 g) 和1，4-二噁烷(3.0mL)的混合物在100C加热3小时。将混合物冷却 至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去 溶剂，得到黄色胶状标题化合物(l.lg)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 487(M+H)+，保留时间3.8 min
制备2e: [4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基卡基)喹啉-5-基氧基j乙酸
对[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基千基)喹啉-5-基氧基
乙酸甲酯(0.73 g)的甲醇(6.0 mL)和水(0.6 mL)的溶液用5.0 M氢氧化 锂水溶液(0.30mL)处理，得到的混合物在室温搅拌2小时。该混合物 通过添加冰乙酸进行酸化，减压浓缩，并使剩余物在乙酸乙酯和水之 间分配。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用乙腈稀释。得到的 沉淀物通过过滤移出，用乙腈洗涤，并将滤液減压浓缩。剩余物通过 硅胶柱色镨纯化，用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(体积比为50:1:1至 10:1:1)的混合物进行洗脱。通过反相制备HPLC进一步纯化，然后 通过硅胶柱色谙用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(体积比为40:1:0.1至 20:1:0.1)的混合物进行洗脱，得到白色固体标题化合物(0.082 g)。
力匪R(固SO-d6): 8 1.15(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.80(q, J = 7.5 Hz， 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.85(S， 2H)， 7.00(dd， J = 3.7， 5.2 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.5 Hz， 2H), 7.25(t， J = 75 Hz, 1H)， 7.30(S， 1H)， 7.50(dd， J = 8.9， 10.1Hz， 1H)， 7.85(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 8.15(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 473(M+H)+,保留时间10.9 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 473(M+H)+，保留时间3.2 min
26实施例3: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基 氧基I乙酸
制备3a: 2-(4-甲氧基千基)-3-氧代戊酸乙酯
对叔丁醇钾(5.4g)、四氢呋喃(80mL)、叔丁醇(O.l mL)和3-氧代 戊酸乙酯(5.0g)的0。C混合物用l-氯曱基-4-曱氧基苯(4.7mL)的四氢 咬喃(20mL)溶液处理，并将得到的混合物在0。C搅拌30分钟，然后 在室温搅拌24小时。将该混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并用乙 酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠千燥，并减压除去溶剂。剩余物 通过硅胶柱色镨纯化，用戊烷和乙酸乙酯(体积比为1:0至0:1)的混合 物洗脱，接着减压蒸馏(15(TC，1毫巴)，得到无色油状标题化合物(3.0 g)。 1 [貝]\1议分析表明，产物以酮和烯醇的异构体混合物形式存在。
力NMR(CDC13): 8 l.OO(t， J = 7.3 Hz)， 1.20(t， J = 7.1Hz)， 2.25 -2.35(m)， 2.50-2.60(m)， 3.10(m)， 3.75(t， J = 7.7 Hz)， 3.80(s)， 4.10-4.15(m)， 4.45(s)， 6.80(d, J = 8.8 Hz)， 6.90(d， J = 8.7 Hz)， 7.10(d， J =8.8 Hz)， 7.25(d， J = 8.7 Hz)
制备3b: [2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基千基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基乙酸曱酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4_氟笨氧基)乙酸 甲酯和2-(4-曱氧基千基)-3-氧代戊酸乙酯而制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 400(M+H)+，保留时间2.9 min
制备3c: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基 氧基乙酸曱酯该标题化合物通过制备Id的方法使用[2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基 苄基)-4-氧代-l，4-二氢喹啉-5-基氧基乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲基 酯而制备
MS: ESI(+ve)(方法B): 450(M+H)+，保留时间4.1 min
制备3d: [4-二氟甲氧基-2-乙基-S-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基 氧基]乙酸
对[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-曱氧基苄基)喹啉-5-基氧基乙 酸甲酯(0.30 g)的曱醇(IO mL)和水(l.O mL)的溶液用5.0 M氲氧化钠 水溶液(0.67mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。将该混 合物通过添加冰乙酸进行酸化，减压浓缩，并将剩余物通过反相制备 HPLC纯化，得到淡黄色固体标题化合物(0.086 g)。
力画R(DMSO-d6): S 1.10(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.80(q, J = 7.4 Hz， 2H)， 3.65(S， 3H)， 4.20(S， 2H), 4.85(s， 2H)， 6.80(d， J = 8.8 Hz， 2H)， 6.95(m， 3H)， 7.20(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.45(dd， J = 8.9， 10.1Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 436(M+H)+，保留时间11.2 min
实施例4: [4-二氟曱氧基-3-(4-乙磺酰基氨基节基)-2-乙基-8-氟喹 啉-5-基氧基乙酸
制备4a: [3-(4-叔丁氧基羰基氨基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基I乙酸甲酯
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基乙酸甲 酯(0.40g)、氨基甲酸叔丁酯(0.19g)、三(二亚节基丙酮)二钯(0)(0.073 g)、 Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(0.014g)、碳酸铯 (0.58 g)和1，4-二噁烷(5.0 mL)的混合物在100。C加热10小时。将该混 合物冷却至室温，通过添加冰乙酸进行酸化并在乙酸乙酯和水之间进
^:丫行分配。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色i普纯 化，用二氯曱烷和乙酸乙酯(体积比为1:0至10:1)的混合物进行洗脱， 得到黄色胶状标题化合物(O.ll g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 535(M+H)+,保留时间4.3 min
制备4b: [3-(4-氨基苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧 基j乙酸甲酯
对[3-(4-叔丁氧基羰基氨基节基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉 -5-基氧基乙酸甲酯(O.ll g)的二氯甲烷(2.5 mL)溶液用三氟乙酸(0.25 mL)处理，并将得到的混合物在室温静置1小时。将该混合物用二氯 甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去 溶剂，得到黄色胶状标题化合物(0.051 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 435(M+H)+,保留时间2.8 min
制备4c: [4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹 淋-5-基氧基乙酸甲酯
对[3-(4-氨基苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸 甲酯(0.051 g)、吡咬(0.019 mL)和二氯甲烷(0.5 mL)的(TC混合物用乙 烷磺酰氯(0.013mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将该 混合物用二氯曱烷和水稀释，然后通过添加冰乙酸进行酸化。有机相 用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到黄色胶状标题化合物(0.051 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 527(M+H)+，保留时间3.7 min
制备4d: [4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹 啉-5-基氧基]乙酸
对[4-二氟曱氧基-3-(4-乙磺酰基氨基千基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基乙酸甲酯(0.051 g)的曱醇(5.0 mL)和水(0.5 mL)的溶液用5.0 M 氢氧化钠水溶液(0.25mL)处理，并将得到的混合物在室温放置1小 时。该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，减压浓缩，并使剩余物在乙 酸乙酯和水之间进行分配。有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩 余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、曱醇和冰乙酸(体积比为100:1:0.5至25:1:0.125)的混合物进行洗脱，得到乳膏状固态标题化合 物(0.032 g)。
&匪R(DMSO-d6): S l.卿，J = 7.4 Hz， 6H)， 2.80(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 3.00(q， J = 7.4 Hz， 2H), 4.25(s， 2H)， 4.85(s， 2H), 6.95(dd， J = 3.6, 8.9 Hz， 1H)， 7.00(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.05(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.25(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.50(dd， J = 8.9， 10.1Hz， 1H)， 9.60(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 513(M+H)+,保留时间9.8 min MS: ESI(+ve)(方法B): 513(M+H)+,保留时间3.4 min
实施例5: [3-(4-乙酰基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基乙酸
制备5a: 2-(4-乙酰基节基)-3-氧代戊酸乙酯
该标题化合物通过制备3a的方法使用2-(4-乙酰基苄基)-3-氧代 戊酸乙酯和l-(4-溴甲基苯基)乙酮进行制备。
NMR(CDC13): 8 l.OO(t， J = 7.2 Hz， 3H)， 1.20(t， J = 7.2 Hz， 3H) 2.35(m， 1H)， 2.55(S， 3H)， 2.60(m， 1H)， 3.20(m， 2H)， 3.80(t， J = 7.5 Hz， 1H)， 4.15(m， 2H)， 7.25(d， J = 8.5 Hz, 2H), 7.85(d, J = 8.5 Hz， 2H)
制备5b:3-(4-乙酰基卡基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸 甲酯和2-(4-乙酰基爷基)-3-氧代戊酸乙酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 412(M+H)+,保留时间2.9 min
制备5c: [3-(4-乙酰基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基乙酸曱酯该标题化合物通过制备Id的方法使用[3-(4-乙酰基爷基)-2-乙基 -8-氟-4-氧代-l,4-二氢喹啉-5-基氧基乙酸曱酯和乙酸一氯二氟甲基 酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 462(M+H)+，保留时间4.0 min
制备5d: [3-(4-乙酰基千基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基 氧基]乙酸
对[3-(4-乙酰基千基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基乙 酸曱酯(0.13 g)的曱醇(5.0 mL)溶液用1.0 M氬氧化锂水溶液(0.54 mL) 处理，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物减压浓缩， 用水稀释并通过添加0.1 M盐酸水溶液进行酸化。将该混合物用乙酸 乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤和用硫酸镁干 燥。减压除去溶剂并将剩余物通过C-18柱色镨纯化，得到标题化合 物(0.20 g)。
力NMR(CD3OD): 8 1.15(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.50(s， 3H), 2.85(q， J =7.5 Hz， 2H)， 4.45(S， 2H), 4.85(s， 2H)， 6.卯(dd， J = 3.7， 8.8 Hz， 1H)， 7.15(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.20(d, J = 8.3 Hz， 2H), 7.35(dd， J = 8.8， 10.0 Hz， 1H)， 7"0(d， J = 8.3 Hz， 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 448(M+H)+，保留时间10.4 min MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)+，保留时间3.7 min
实施例6: {4-二氟甲氧基-2_乙基-8-氟-3-[4-(1-甲基-111-咪唑-2-基) 节基喹啉-5-基氧基}乙酸<formula>formula see original document page 31</formula>制备6a: {4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-曱基-111-咪唑-2-基) 苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯将3-(4-溴卡基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲 酯(0.22g)、 l-甲基-2-三丁基锡烷基-lH-咪唑(0.50 g)、四(三苯基膦) 钯(0)(0.055 g)和1，4-二噁烷(4.4 mL)的混合物在100。C加热1小时。将 该混合物冷却至室温，并在下一步骤中^f吏用。
MS: ESI(+ve)(方法B): 500(M+H)+，保留时间2.5 min
制备6b: (4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-4-(l-甲基-lH-咪哇-2-基) 爷基喹啉-5-基氧基}乙酸
对制备6a的反应混合物用曱醇(0.25 mL)、7JC(1.0 mL)和5.0 M氩 氧化锂水溶液(0.25 mL)处理，并将得到的混合物室温搅拌30 min。 将该混合物用水稀释，添加水乙酸酸化，然后减压浓缩至较小体积。 剩余物用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。剩余物通 过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(体积比为1:0:0至 2:1:0.01)的混合物洗脱，接着通过反相制备HPLC得到白色固态标题 化合物(0.025 g)。
NMR(CD3OD): 8 L20(t， J = 7.6 Hz, 3H)， 2"0(q， J = 7.6 Hz， 2H)， 3.70(s， 3H)， 4.45(s， 2H), 4.65(s， 2H)， 6.85(dd, J = 3.7， 8.8 Hz, 1H)， 7.10(d, J = 1.2 Hz， 1H)， 7.25(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.30-7.50(m， 3H)， 7.35(t， J = 75 Hz, 1H)， 8.10(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 486(M+H)+，保留时间6.7 min
实施例7: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基乙酸<formula>formula see original document page 32</formula>制备7a:(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯酚(25g)、 N，N-二甲基曱酰胺(200 mL)、碳酸钾 (60 g)和溴乙酸曱酯(15.5 mL)的混合物在室温搅拌2.5小时。将该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的 萃取液用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物用乙醚洗涤，得到白色
固态标题化合物(30 g)。
&匪R(CDCb): S 3.85(s， 3H)， 4.70(s， 2H), 7.10(dd, J = 3.0， 8.9 Hz， 1H)， 7.40(dd, J = 3.0 Hz， 1H)， 7.45(d， J = 8.9 Hz， 1H)
制备7b:(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯
将(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯(30 g)的甲醇(IOO mL)溶液添加 至铁(26 g)、氯化铵(33 g)和水(400 mL)的室温混合物中，并将得到的 混合物在超声浴中在60。C加热4小时。将该混合物通过添加氢氧化 钠进行碱化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用l.OM盐酸水溶 液洗涤。将合并的水相添加氢氧化钠调至pH7-8，并通过过滤收集得 到的沉淀物，然后干燥，得到标题化合物(14g)。
&匪R(DMSO-d6): 8 3.70(s， 3H)， 4.60(s， 2H)， 5.35(br s， 2H)， 6.10(dd， J = 3.0， 8.8 Hz， 1H)， 6.35(d， J = 3.0 Hz， 1H)， 7.05(d， J = 8.8 Hz， 1H)
制备7c: [8-氯-2-乙基-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基卡基)-l，4-二氢喹啉 -5-基氧基I乙酸甲酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)戊酸乙酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 452(M+H)+,保留时间3.2 min
制备7d: [8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-他喳-1-基爷基)喹啉-5-
基氧基乙酸甲酯
该标题化合物通过制备ld的方法使用[8-氯-2-乙基-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基节基)-l，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟曱 基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 502(M+H)+，保留时间4.3 min制备7e: [8-氯國4画二氟曱氧基訓2-乙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉画5國 基氧基乙酸
对[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基
乙酸甲酯(0.56 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(2.4 mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。该混合物用0.1 M 盐酸水溶液稀释，减压浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用 饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将剩佘物通 过与甲醇和水的混合物研磨进行纯化，接着通过C-18柱色谱进行纯 化，得到标题化合物(0.35g)。
力匪R(DMSO-d6): 8 1.15(t， J = 7.3 Hz， 3H)， 2.85(q， J = 7.3 Hz， 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.90(Si 2H)， 6.45(dd， J = 1.7， 2.5 Hz， 1H)， 7.00(d， J =
8.8 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.20(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.65(d， J =
1.9 Hz， 1H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.80(d， J = 8.8 Hz， 1H)， 8.35(d， J =1.9 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 488(M+H)+,保留时间12.2 min MS: ESI(+ve)(方法B): 488(M+H)+，保留时间4.0 min
实施例8: [4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噻唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
制备8a: {4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2
二氧杂硼戊环-2-基)苄基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
将[3_(4-溴千基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基乙酸甲 酯(0.39 g)、 4，4，5，5，4'，4，，5，，5，國八曱基[2，2'二[[1，3，2]二氧杂硼戊环 基(0.24 g)、 [1，1，-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(0.060 g)、乙酸钾(0.23 g)和1，4-二噁烷(4.4 mL)的混合物在100。C加热18小时。将该混合物 冷却至室温，用乙酸乙酯和二氯曱烷稀释，然后过滤。将滤液减压浓
34缩，并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物
洗脱，得到标题化合物(0.24g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 546(M+H)+，保留时间4.6 min
制备8b: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噻唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基I乙酸
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，21二氧杂 硼戊环-2-基)节基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯(0.052 g)、 2-溴噻唑(0.076 g)、 [1，l'-二(二苯基膦基)二茂铁l二氯钯(0.060 g)、 1，4-二噁烷(2.0 mL) 和2.0M碳酸铯水溶液(0.19mL)的混合物在90。C加热过夜。将混合 物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液减压浓缩，并将剩余 物溶于四氢呋喃(5.0 mL)和1.0 M氢氧化锂水溶液(0.19 mL)中，得到 的混合物在室温搅拌1小时。将混合物减压浓缩至较小的体积，并将 剩余物通过添加0.1 M盐酸水溶液进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。 合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过C-18柱色 谱纯化，得到标题化合物(0.020 g)。
力NMR(CD3OD): 3 1.15(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.45(s， 2H)， 4.85(S， 2H)， 6.90(dd， J = 3.5， 8.8 Hz， 1H)， 7.15(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.20(d, J = 8.3 Hz， 2H), 7.35(dd， J = 9.0， 10.0 Hz， 1H)， 7.50(d， J = 3.5 Hz， 1H), 7.80(d， J = 3.5 Hz， 1H)， 7.85(d， J = 8.3 Hz， 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 489(M+H)+，保留时间11.4 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 489(M+H)+，保留时间3.8 min
实施例9: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8 氟-3-(4-嘧啶-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
<formula>formula see original document page 35</formula>制备9a: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-嘧啶-2-基苄基)喹啉-5-基氧基乙酸
将{4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧杂 硼戊环-2-基)千基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0，10 g)、 2-溴嘧啶(0.076 g)、 [1，l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(0.016g)、 1,4-二噁烷(2.0 mL) 和2.0 M碳酸铯水溶液(0.38 mL)的混合物通过孩i波辐射在90至130 。C加热l小时。将混合物冷却至室温、用乙酸乙酯稀释，然后过滤。 将滤液减压浓缩，并将剩余物溶于四氢呋喃(5.0 mL)和1.0 M氢氧化 锂水溶液(0.38mL)中，得到的混合物在室温搅拌l小时。将混合物通 过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化，然后减压浓缩。剩余物通过反相 制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.021 g)。
力NMR(CD3OD): S 1.15(t， J = 7.5 Hz, 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.45(s， 2H)， 4"0(s， 2H)， 6.90(dd， J = 3.6, 8.8 Hz， 1H)， 7.15(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.30(t， J = 4.8 Hz， 1H)， 7.35(m， 1H)， 8.25(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 8.75(d， J = 4.8 Hz， 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 484(M+H)+，保留时间10.9 min
MS: ESI(+ve)(方法A): 484(M+H)+，保留时间3.7 min
实施例10: {8-氯-4-二氟曱氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)千基卜2-乙基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备10a: 2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)千基-3-氧代戊酸乙酯 该标题化合物通过制备3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和l-(4-溴 甲苯基)-2,2-二甲基丙-l-酮进行制备。
制备10b: {8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)节基-2-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和2-[4-(2，2-二曱基丙酰基)千基I-3-氧代戊酸乙酯进行制备。 MS: ESI(+ve)(方法B): 470(M+H)+，保留时间3.8 min
制备10c: {8-氯-4-二氟甲氧基-3-4-(2，2-二曱基丙酰基)千基-2-乙 基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
将{8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹 啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.14 g)、 N，N-二甲基甲酰胺(5.0 mL)和碳酸钾 (0.13g)的混合物在40n在一氯二氟曱烷氛围中搅拌5小时。将该混 合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水 溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将剩余物通过硅胶 柱色镨纯化，用环己烷和乙酸乙酯(7:3体积比)的混合物洗脱，得到 标题化合物(0.071 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 520(M+H)+,保留时间4.7 min
制备10d: {8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)节基-2-乙 基喹啉-5-基氧基}乙酸
对{8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)节基-2-乙基喹啉 -5-基氧基}乙酸甲酯(0.071 g)的四氢呋喃(5.0 mL)溶液用1.0 M氢氧化 锂水溶液(0.28mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。将混 合物减压浓缩至较小体积，通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化，并 用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余 物通过反相制备HPLC进行纯化，得到黄色固态标题化合物(0.040 g)。
卫H NMR(CD3OD): S 1.25(t, J = 7.4 Hz， 3H)， 1.30(s， 9H)， 2.85(q， J =7.4 Hz， 2H)， 4.40(s， 2H)， 4.90(s， 2H)， 6.95(d， J = 8.9 Hz， 1H)， 7.10(t， J =75 Hz， 1H), 7.15(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.60(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.75(d， J =8.7 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 506(M+H)+，保留时间13.6 min
实施例11: [8-氯-2-曱氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)会啉-5-基 氧基乙酸
37制备lla: 3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)硫代丁酸S-叔丁基酯 将3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯(3.7 g)的1，2-二甲氧基乙烷(5.0 mL) 溶液添加至搅拌的氢化钠(60%在油中，0.92 g)的1，2-二甲氧基乙烷(25 mL)的-10"C悬浮液中，并将得到的混合物温热至15。C15分钟，冷却 至-10。C，然后在30分钟内逐滴添加l-(4-溴甲苯基)-lH-吡唑(5.0g) 在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的混合物。将得到的混合物温热至室 温，然后在该温度搅拌过夜。将该混合物用水稀释，通过添加水乙酸 将pH调至5，然后用饱和氯化钠。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并 将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色
谦纯化，用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙S旨(体积比为1:3:0，0:1:0至0:10:1) 的混合物洗脱，得到无色胶状标题化合物(0.6g)。
力NMR(CDC13): 5 1.40(s， 9H), 2.20(s， 3H)， 3.15(m， 2H)， 3.90(t， J =7.5 Hz， 1H)， 6.45(m， 1H)， 7.25(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.60(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.70(m， 1H)， 7.90(m， 1H)。
制备lib: N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基苄基)丁酰
胺
室温下用1小时将三氟乙酸银(1.5 g)添加至搅拌的3-氨基-4-氯苯 酚(0.67 g)和3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)硫代丁酸S-叔丁基酯(l.7 g) 的1，2-二甲氧基乙烷(10 mL)溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌4 小时。减压浓缩混合物，并将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用二 氯曱烷和乙酸乙酯(1:0至3:1体积比)的混合物洗脱，得到褐色固态标 题化合物(l.l g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 384(M+H)+，保留时间3.1 min制备lie: 8國氯國5誦羟基-4-曱基誦3-(4誦吡唑-l-基卡基)曙lH-喹啉-2画酮 将]\-(2-氯-5_羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基节基)丁酰胺(1.3 g) 和甲磺酸(7.0mL)的混合物在100。C加热IO分钟。将该混合物冷却至 室温，然后倒入饱和乙酸钠水溶液中。通过过滤收集得到的沉淀物， 用水洗涤并干燥，得到浅褐色固态标题化合物(0.81 g)。
，H NMR(DMSO-d6): 3 2.65(s， 3H)， 4.05(s， 2H)， 6.50(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.65(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.30(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.40(d， J =8.7 Hz， 1H)， 7.65-7.75(m， 3H)， 8.40(dd， J = 0.5， 2.5 Hz， 1H)， 10.30(br s， 1H)
制备lld: [8-氯-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氢喹啉 -5-基氧基乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用8-氯-5-羟基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基卡基)-111-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 438(M+H)+，保留时间3.5 min
制备lie: [8-氯-2-曱氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯
将[8-氯-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基苄基)-l，2-二氢喹啉-5-基氧 基乙酸曱酯(0.35g)、碳酸钾(0.33 g)、碘甲烷(0.50mL)和N，N-二甲基 曱酰胺(5.0mL)的混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用水稀释， 通过添加水乙酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和 氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到乳膏状固态标题 化合物(0.37 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 452(M+H)+，保留时间4.5 min
制备llf: [8-氯-2-甲氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基爷基)喹啉-5-基氧 基]乙酸
对[8-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基-节基)喹啉-5-基氧基]乙 酸曱酯(0.37 g)的甲醇(7.0 mL)和水(0.7 mL)的溶液用5.0 M氬氧化钠 水溶液((U2mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将该混
39萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物用曱醇结晶，得到白色
固态标题化合物(0.18g)。
力匪R(DMSO-d6): 8 2.75(s， 3H)， 4.00(s， 3H)， 4.15(s， 2H)， 4.75(s
2H)， 6.45(m， 1H)， 6.80(d， J = 8,7 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.6 Hz， 2H)，
7.60-7.65(m， 4H)， 8.35(d， J = 2.4 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 438(M+H)+,保留时间12.5 min MS: ESI(+ve)(方法B): 438(M+H)+，保留时间4.1 min
实施例12: [2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉 -5_基氧基乙酸
制备12a: N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基卡基)丁酰
胺
该标题化合物通过制备lib的方法使用3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千 基)硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 368(M+H)+，保留时间2.9 min
制备12b: 8-氟-5-羟基-4-甲基-3國(4-吡唑-l-基卡基)-lH國喹啉-2國酮 该标题化合物通过制备llc的方法使用]\-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)丁酰胺进行制备。
丄H NMR(DMSO-d6): 8 2.65(s， 3H)， 4.05(s， 2H)， 6.50-6.55(m， 2H)， 7.15(dd， J = 8.9， 10.2 Hz， 1H)， 7.30(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.70(m, 3H)， 8.40(dd， J = 0.4， 2.5 Hz， 1H)， 10.10(s， 1H)， 11.40(s， 1H)制备12c: [8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氢喹啉画5-基氧基乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用8-氟-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基节基)-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯而制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 422(M+H)+,保留时间3.3 min
制备12d: [2-二氟曱氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基爷基)喹啉-5-基氧基p酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氟-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基节基)-l，2-二氢喹啉-5-基氧基乙酸曱酯和一氯二氟曱烷而制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 472(M+H)+，保留时间4.2 min
制备12e: [2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基乙酸
对[2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-p比唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基I乙酸甲酯(0.43 g)的甲醇(7.0 mL)和水(0.7 mL)的溶液用5.0 M氲氧化钠水溶液(0.36mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1.5小时。将该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色镨纯化，得到白色固态标题化合物(0.034 g)。
力匪R(DMSO誦d6): 8 2.85(s， 3H)， 4.20(s， 2H)， 4.80(s， 2H)， 6.45(t，J = 2.0 Hz， 1H), 6.90(dd， J = 4.0， 8.9 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.6 Hz， 2H)，7.45(dd， J = 8.9， 9.7 Hz， 1H)， 7.65(d， J = 2.0 Hz; 1H)， 7.70(d， J = 8.6Hz， 2H)， 7.85(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.35(d， J = 2.7 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 458(M+H)+，保留时间11.5 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 458(M+H)+,保留时间3.8 min
实施例13: [8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基节基)喹啉-5-基氧基]乙酸<formula>formula see original document page 42</formula>
CI
制备13a: [8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氯-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氢喹啉-5-基氧基I乙酸曱酯和一氯二氟曱烷而 制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 488(M+H)+，保留时间4.4 min
制备13b: [8-氯-2-二氟曱氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉 -5-基氧基乙酸
对[8-氯-2-二氟曱氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基I 乙酸甲酯(0.38 g)的曱醇(7.0 mL)和水(0.7 mL)的溶液用5.0 M氢氧化 钠水溶液(0.32mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。将该 混合物通过添加水乙酸进行酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并 的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将剩余物通过与甲醇研磨进 行纯化，接着通过硅胶柱色谱，得到白色固态标题化合物(0.036 g)。
力腿R(DMSO-d6): 8 2.85(s， 3H)， 4，20(s， 2H)， 4.80(s， 2H)， 6.45(dd， J = 1.7， 2.5 Hz， 1H)， 6.95(d, J = 8.6 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.65(d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.75(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.85(t, J = 73 Hz， 1H)， 8.35(d， J = 2.6 Hz， 1H)
MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+，保留时间12.2 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 474(M+H)+,保留时间4.0 min
实施例14: [8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基千基)喹啉 -5-基氧基]乙酸<formula>formula see original document page 43</formula>
制备14a: 2-(4-异丁酰基千基)-3-氧代戊酸乙酯 该标题化合物通过制备3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和l-(4-溴 曱基苯基)-2-甲基丙-l-酮进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 305(M+H)+，保留时间3.8 min
制备14b: [8-氯-2-乙基-3-(4-异丁酰基节基)-4-氧代-l，4-二氢喹啉 -5-基氧基乙酸曱酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和2-(4-异丁酰基千基)-3-氧代戊酸乙酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 456(M+H)+，保留时间3.6 min
制备14c: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基千基)喹啉-5-基氧基乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氯-2-乙基-3-(4-异丁酰 基苄基)-4-氧代-l，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸曱酯和一氯二氟甲烷进 行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 506(M+H)+,保留时间4.6 min
制备14d: [8-氯-4画二氟曱氧基-2-乙基國3-(4國异丁酰基节基)喹啉-5國 基氧基乙酸
对[8-氯-4-二氟曱氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)喹啉-5-基氧基] 乙酸曱酯(0.22 g)的四氢呋喃(5.0 mL)和水(l.O mL)的溶液用1.0 M氬 氧化锂水溶液(0.86 mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。 将该混合物减压浓缩至较小的体积，并通过添加l.OM盐酸水溶液将 pH调至4-5。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸
43镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得 到标题化合物(0.18g)。
力NMR(CDC13): S 1.15(d， J = 6.9 Hz， 6H)， 1.30(t， J = 7.4 Hz， 3H) 2.85(q, J = 7.4 Hz， 2H)， 3.45(m， 1H)， 4.40(s， 2H)， 4.85(s， 2H)， 6.10(d， J =8.3 Hz， 1H)， 6.80(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.70(d， J =8.3 Hz， 1H)， 7.80(d， J = 8.3 Hz, 2H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 492(M+H)+，保留时间13.1 min
实施例15: [8-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基-千基)喹啉-5-基 氧基]乙酸
制备15a: [8-氟-2-曱氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基节基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯
该标题化合物通过制备lie的方法使用[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基爷基)-l，2-二氢会啉-5-基氧基l乙酸甲酯和碘曱烷进行制备。
制备15b: [8-氟-2-曱氧基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基节基)喹啉-5-基 氧基]乙酸
该标题化合物通过制备13b的方法使用8-氟-2-甲氧基-4-甲基 -3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯进行制备。
力匪R(DMSO-d6): S 2.80(s， 3H)， 3.95(s， 3H)， 4.20(s, 2H)， 4.75(s 2H)， 6.45(m， 1H)， 6.75(dd， J = 4.0, 8.9 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.30(dd， J = 8.9， 9.8 Hz， 1H)， 7.65(m， 3H)， 8.35(d， J = 2.5 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 422(M+H)+，保留时间11.3 min
,、实施例16: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹 啉-5-基氧基]乙酸
制备16a: 3-氧代-2-(4-三氟曱氧基苄基)戊酸乙酯
该标题化合物通过制备3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-溴甲 基-4-三氟曱氧基苯进行制备。
H NMR(CDC13): 8 l.OO(t， J = 7.3 Hz， 3H)， 1.20(t， J = 7.1Hz， 3H)， 2.30-2.40(m, 1H)， 2.55國2.65(m， 1H)， 3.15(m， 2H)， 3.75(t， J = 7.6 Hz， 1H)， 4.15(q， J = 7.1Hz， 2H)， 7.10(m， 2H)， 7.20(m， 2H)
制备16b: [2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-三氟甲氧基苄基)-l，4-二氢喹 啉-5-基氧基乙酸曱酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和3-氧代-2-(4-三氟甲氧基节基)戊酸乙酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 454(M+H)+，保留时间3.5 min
制备16c: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉國5國 基氧基乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-三氟甲氧基千基)-l，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟曱烷 进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 504(M+H)+，保留时间4.5 min
制备16d: [4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉 -5-基氧基]乙酸
对4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯(0.054 g)的四氩呋喃(4.0 mL)溶液用1.0 M氲氧化锂水溶 液(0.21 mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。混合物通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通 过反相制备HPLC进行纯化，得到白色固态标题化合物(0.042 g)。
力匪R(CDCb): 8 1.25(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 2.90(q， J = 7.5 Hz， 2H) 4.35(s， 2H)， 4.85(s， 2H)， 6.75(dd， J = 3.6， 8.6 Hz， 1H)， 6.85(t， J = 75 Hz, 1H)， 7.06(br s， 4H)， 7.25(m， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 4卯(M+H)+，保留时间12.6 min
实施例17: {8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基卜4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸<formula>formula see original document page 46</formula>制备17a: 2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基卜3-氧代硫代丁酸S-叔丁
基酯
该标题化合物通过制备lla的方法使用l-(4-溴曱基苯基)-2,2-二 甲基丙-l-酮和3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法A): 349(M+H)+,保留时间4.4 min
制备17b: ]\-(2-氯-5-羟基苯基)-2-[4-(2，2-二曱基丙酰基)苄基卜3-氧代丁酰胺
该标题化合物通过制备11 b的方法使用2-[4-(2，2-二甲基丙酰基) 千基卜3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氯苯酚进行制备。 MS: ESI(+ve)(方法B): 402(M+H)+,保留时间3.5 min
制备17c: 8-氯-3-[4-(2，2-二曱基丙酰基)苄基卜5-羟基-4-甲基-lH-奮啉-2-酮该标题化合物通过制备lie的方法使用N-(2-氯-5-羟基苯 基)-2-[4-(2，2-二曱基丙酰基)千基-3-氧代丁酰胺进行制备。 MS: ESI(+ve)(方法B): 384(M+H)+,保留时间3.6 min
制备17d: {8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)卡基卜4-曱基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰 基)苄基-5-羟基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 456(M+H)+,保留时间4.0 min
制备17e: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二曱基丙酰基)千基卜4-甲 基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用{8-氯-3-[4-(2，2-二曱基丙 酰基)苄基1-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯和一氯二 氟曱烷进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 506(M+H)+,保留时间4.7 min
制备17f: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)千基1-4-甲 基喹啉-5-基氧基}乙酸
对{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)节基]-4-甲基喹啉 -5-基氧基}乙酸甲酯(0.18 g)的四氢呋喃(10 mL)和水(1.5 mL)的溶液 用1.0 M氢氧化锂水溶液(0.71 mL)处理，并将得到的混合物在室温搅 拌2小时。减压浓缩该混合物，用水和二氯曱烷稀释，然后通过添加 O.IM盐酸水溶液进行酸化。用二氯曱烷萃取水相，并用辟u酸镁干燥 合并的有机相。减压除去溶剂，得到白色固态标题化合物(0.16g)。
力NMR(DMSO隱d6): S 1.20(s， 9H)， 2.85(s， 3H)， 4.25(s， 2H)， 4.80(s 2H)， 6.95(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.60(d， J = 8.4 Hz 2H)， 7.75(d, J = 8.6 Hz， 1H)， 7.85(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法B): 492(M+H)+，保留时间4.4 min实施例18: {3-[4-(4-氯吡唑-1-基)千基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
制备Ma: {3-4誦(4-氯吡唑-1-基)苄基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8國氟 喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2二氧杂 硼戊环-2-基)千基〗喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.14 g)、 4-氯-lH-吡唑 (0.053 g)、乙酸亚铜(0.093 g)和吡咬(3 mL)的混合物在50。C加热116 小时。将该混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。 合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓 缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯(1:0至7:3 体积比)的混合物进行纯化，得到无色油状标题化合物(0，13 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 520(M+H)+，保留时间4.5 min
制备18b: {3-[4-(4-氯吡唑-1-基)千基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用{3-[4-(4-氯吡唑-1-基)千 基-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯进行制备。
&醒R(DMSO-d6): S 1.20(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.85(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.38(s， 2H)， 4.88(s， 2H)， 6.99(m， 1H)， 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7，30(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.53(t， J = 9 Hz, 1H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.83(s， 1H)， 8.71(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 506(M+H)+，保留时间12.1 min
实施例19: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹 啉-5-基氧基I乙酸
48制备19a: 4-甲基-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基千基)戊酸乙酯 该标题化合物通过制备lb的方法使用4-曱基-3-氧代戊酸乙酯和 l-(4-溴曱基苯基)-lH-吡唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 315(M+H)+，保留时间3.8 min
制备19b: [8-氯-2_异丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基节基)-1,4-二氢喹 啉-5-基氧基]乙酸曱酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸 曱酯和4-甲基-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基卡基)戊酸乙酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 466(M+H)+，保留时间3.8 min
制备19c: [8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉 -5-基氧基1乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氯-2-异丙基-4-氧代 -3-(4-吡唑-1-基千基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基1乙酸曱酯和一氯二氟曱 烷进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 516(M+H)+，保留时间4.7 min
制备19d: [8-氯-4-二氟曱氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-l-基-爷基)喹 啉-5-基氧基l乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙 基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧基乙酸曱酯进行制备。
力NMR(CDC13): 8 1.25(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 3.32(m， 1H)， 4.43(s， 2H)， 4.85(s， 2H)， 6.44(t， J = 2.1Hz， 1H)， 6.74(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 6.86(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.55(d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.68(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.72(d, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.86(d， J = 2.1Hz， 1H)说明书第46/80页
MS: ESI(+ve)(方法A): 502(M+H)+，保留时间13.3 min MS: ESI(+ve)(方法B): 502(M+H)+，保留时间4.4 min
实施例20: {3-[4-(3-氯吡唑-1-基)节基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
制备20a: {3-[4-(3-氯吡唑-1-基)节基卜4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5,5-四曱基[1，3，21二氧杂硼戊环-2-基)苄基1喹啉-5-基氧基} 乙酸曱酯和3-氯-lH-吡唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 520(M+H)+，保留时间4.4 min
制备20b: {3-[4-(3-氯吡唑-1-基)千基1-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟 喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用{3-[4-(3-氯吡唑-1-基)节 基卜4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO画d6): S 1.18(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.85(q, J = 7.4 Hz， 2H)， 4.38(s， 2H)， 4.89(s， 2H)， 6.62(d， J = 2.6 Hz， 1H)， 7.01(dd， J = 3.6， 9.0 Hz， 1H)， 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.29(t， J = 75 Hz， 1H), 7.53(m， 1H)， 7.69(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 8.49(d， J = 2.6 Hz, 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 506(M+H)+,保留时间12.1 min
实施例21: [4-二氟甲氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹 啉-5-基氧基l乙酸制备21a: [8-氟-2-异丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-l-基苄基)-l，4-二氢喹 啉-5-基氧基乙酸曱酯
该标题化合物通过制备lc的方法使用(3-氨基-4_氟苯氧基)乙酸 曱酯和4-曱基-3-氧代-2-(4-吡唑-l-基节基)戊酸乙酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 450(M+H)+,保留时间3.5 min
制备21b: [4-二氟曱氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉 -5-基氧基乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氟-2-异丙基-4-氧代 -3-(4-吡唑-1-基节基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基乙酸甲酯和一氯二氟曱 烷进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 500(M+H)+,保留时间4.3 min
制备21c: [4-二氟曱氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉 -5-基氧基1乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用[4-二氟甲氧基-8-氟-2-异丙 基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧基I乙酸甲酯进行制备。
力NMR(CDC13): S 1.23(d, J = 6.7 Hz， 6H), 3.32(m， 1H)， 4.43(S， 2H)， 4.82(s， 2H)， 6.44(t， J = 2.2 Hz， 1H)， 6.75(dd， J = 3.3， 8.6 Hz， 1H)， 6.87(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.14(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.26(m， 1H)， 7.56(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.71(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.86(d， J = 2.2 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 486(M+H)+,保留时间12.2 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 486(M+H)+,保留时间4.2 min
实施例22: (4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(l-异丙基-lH-吡唑 -3-基)苄基喹啉-5-基氧基}乙酸
51制备22a: l-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基[l，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-lH-吡唑
将3-(4，4，5，5-四甲基[l，3，2二氧杂硼戊环-2-基)-lH-吡唑(0.52 g)添 加至搅拌的氢化钠(60%于油中，0.096 g)的N，N-二曱基甲酰胺(18 mL) 的0。C悬浮液中，并将该得到的混合物在室温搅拌1小时。然后将该 混合物冷却至0。C，用2-碟丙烷(0.4mL)处理并在室温搅拌16小时。 该混合物用水(10mL)稀释并减压浓缩至较小的体积。剩余物用乙酸 乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸 镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.152g)。
制备22b: (4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(l-异丙基-lH-吡唑-3-基)节基1喹啉-5-基氧基}乙酸
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲 酯(0.05 g)、 l-异丙基-3-(4，4，5，5画四甲基[l，3，2二氧杂硼戊环-2國基)國lH國 吡唑(0.047 g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.012 g)、 N，N-二甲基甲酰胺(0.3 mL) 和2.0 M碳酸铯水溶液(0.2 mL)的混合物在140。C通过微波辐射加热6 分钟。将该混合物冷却至室温，通过添加1.0 M盐酸水溶液进行酸化， 然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用碌U 酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化， 得到标题化合物(0.014 g)。
& NMR(DMSO-d6): S 1.17(t， J = 7.5 Hz， 3H)， 1.42(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 2.84(q， J = 7.5 Hz， 2H)， 4.35(s， 2H)， 4.50(m， 1H)， 4.81(s， 2H)， 6.59(d， J = 2.3 Hz， 1H), 6.96(dd， J = 3.7， 8.9 Hz， 1H), 7.09(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.43(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.51(dd， J = 8.9， 10.0 Hz， 1H)， 7，68(d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.76(d， J = 2.3 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留时间11.7 minMS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+,保留时间4.2 min
实施例23: {3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)千基卜4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
制备23a:(4-U4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-曱氧基-2-氧代乙氧 基)喹啉-3-基]曱基}苯基)硼酸
将{4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2二氧杂 硼戊环-2-基)爷基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.89 g)、高碘酸钠(1.7 g)、 乙酸铵(0.46 g)、丙酮(23 mL)和水(ll mL)的混合物在室温搅拌41小 时。将混合物减压浓缩至较小的体积，并将剩余物用水稀释，然后用 乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干 燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(0.70g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 464(M+H)+，保留时间4.5 min
制备23b: {3-[4-(4-环丙基吡唑-l-基)千基-4-二氟曱氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5_基氧基}乙酸曱酯
将(4-{[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹 啉-3-基1曱基}苯基)硼酸(0.1 g)、 4-环丙基-lH-吡唑(0.047 g)、乙酸亚 铜(0.078 g)和吡啶(3 mL)的混合物在40。C加热24小时。将混合物冷 却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅 胶柱色镨纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为l:O至7:3)的混合物进 行洗脱，得到淡绿色油状标题化合物(0.09g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 526(M+H)+,保留时间4.5 min制备23c: {3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)节基]-4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基) 千基-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯进行制备。
&匪R(DMSO画d6): S 0.57(m， 2H)， 0.84(m， 2H)， 1.17(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 1.74(m， 1H)， 2.86(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.36(s， 2H)， 4.88(s， 2H)， 7.00(dd， J = 3.5， 8.7 Hz， 1H)， 7.16(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 7.32(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.50(m， 2H)， 7.67(d， J = 8.3 Hz， 2H)， 8.18(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 512(M+H)\保留时间11.9 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 512(M+H)+,保留时间4.2 min
实施例24: {4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2_异丙基咪唑-1-基) 千基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备24a: {4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-l-基) 节基]喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
该标题化合物通过制备23b的方法使用(4-{[4-二氟曱氧基-2-乙基 -8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸和2-异丙 基-lH-咪唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 528(M+H)+，保留时间2.7 min
制备Mb: (4_二氟曱氧基-2-乙基-泓氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-l-基) 千基1喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)千基]喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯进行制备。
力匪R(DMSO-d6): S 1.08(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 1.18(t， J = 7.3 Hz， 3H)， 2.80(m， 3H)， 4.42(s， 2H)， 4.89(s， 2H)， 6.94(br s， 1H)， 7.00(dd, J =3.7， 8.9 Hz， 1H)， 7.19(d， J = 1.2 Hz， 1H)， 7.25(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.29(t J = 75 Hz， 1H)， 7.33(d， J = 8.5 Hz， 2H)， 7.54(dd， J = 8.9， 10.1Hz, 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留时间7.2 min MS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+,保留时间2.6 min
实施例25: {3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)千基卜4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
制备25a: {3-[4-(3-环丙基吡唑-l-基)千基-4-二氟曱氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
该标题化合物通过制备23b的方法使用(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟-5-(2-曱氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基曱基}苯基)硼酸和5-环丙 基-lH-吡唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 526(M+H)+，保留时间4.5 min
制备25b: {3-[4-(3-环丙基吡唑-l-基)千基l-4-二氟甲氧基-2-乙基 -8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基) 千基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯进行制备。
力匪R(DMSO画d6): S 0.70(m， 2H)， O.卯(m 2H)， 1.17(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 1.95(m， 1H)， 2.86(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.36(s， 2H)， 4.89(s， 2H)， 6.20(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 7.01(dd， J = 3.7， 8.8 Hz， 1H)， 7.16(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.30(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.51(m， 1H)， 7.60(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 8.24(d， J = 2.5 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 512(M+H)+,保留时间11.9 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 512(M+H)+,保留时间4.2 min
55实施例26: {3-[4-(5-环丙基吡唑-l-基)千基I-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉_5-基氧基}乙酸
制备26a: {3-[4-(5-环丙基吡唑-l-基)千基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备23b的方法使用(4-{[4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基甲基}苯基)硼酸和5-环丙基-lH-吡唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 526(M+H)+，保留时间4.4 min
该标题化合物通过制备le的方法使用{3-4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基卜4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
tH NMR(DMSO-d6): 8 0.67(m， 2H)， 0.91(m， 2H)， 1.18(t， J = 7.4Hz， 3H)， 1.79(in， 1H)， 2.88(q， J = 7.4 Hz, 2H)， 4.41(s， 2H)， 4.89(s， 2H)，6.06(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.00(dd， J = 3.7， 8.9 Hz， 1H)， 7.23(d， J = 8.5Hz， 2H)， 7.29( t， J = 75 Hz， 1H)， 7.48(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.54(m， 3H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 512(+H)+,保留时间11.4 min
实施例27: {3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉_5_基氧基}乙酸
制备27a: {3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)节基卜4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯
56将(4-U4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹 啉-3-基曱基〉苯基)硼酸(0.15g)、 4-溴-5-环丙基异噁唑(0.24g)、 [l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(0.027 g)、碳酸氢钠(0.082 g)、 1，2-二甲 氧基乙烷(1.0mL)和水(0.4 mL)的混合物在85。C加热2小时。将混合 物冷却至室温，用水(5 mL)稀释，通过添加l.OM盐酸水溶液(l.O mL) 进行中和，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用 环己烷和乙酸乙酯(体积比为1:0至7:3)的混合物洗脱，得到无色油状 标题化合物(0.03 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 527(M+H)+，保留时间4.5 min
制备27b: {3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)节基-4-二氟甲氧基-2-乙 基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基-4-二氟曱氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制 备。
力匪R(DMSO-d6): 8 0.98(m， 2H)， 1.08(m， 2H)， 1.19(t， J = 7.4 Hz， 3H)， 2.26(in， 1H)， 2.87(q， J = 7.4 Hz， 2H)， 4.38(s， 2H), 4.89(s， 2H)， 7.00(dd， J = 3.8， 8.9 Hz， 1H)， 7.18(d， J = 8.2 Hz， 2H)， 7.29(t， J = 75 Hz， 1H)， 7.51(m, 3H)， 8.77(s, 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 513(M+H)+，保留时间12.3 min MS: ESI(+ve)(方法B): 513(M+H)+，保留时间4.2 min
实施例28: {2隱二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)千基-8國氟-4曙 甲基喹啉-5-基氧基}乙酸制备28a: 2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)千基]-3-氧代硫代丁酸S-叔丁
基酯
该标题化合物通过制备lla的方法使用l-(4-溴甲基苯基)-2，2-二曱基丙-l-酮和3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 349(M+H)+，保留时间4.4 min
制备28b: 2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)千基-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺
该标题化合物通过制备lib的方法使用2-[4-(2,2-二曱基丙酰基)苄基-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚进行制备。MS: ESI(+ve)(方法B): 386(M+H)+，保留时间3.4 min
制备28c: 3-[4-(2,2-二曱基丙酰基)千基-8-氟-5-羟基-4-甲基-lH-查啉-2-酮
该标题化合物通过制备llc的方法使用2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)节基-N-(2-氟-5-鞋基苯基)-3-氧代丁酰胺进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 368(M+H)+，保留时间3.4 min
制备28d: {3-4-(2，2-二甲基丙酰基)千基]-8-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基-8-氟-5-羟基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸曱酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 440(M+H)+，保留时间3.7 min
制备28e: 口-二氟曱氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)千基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用{3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基-8-氟-4-曱基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯和一氯二氟曱烷进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 4卯(M+H)+，保留时间4.6 min制备28f: {2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二曱基丙酰基)千基-8-氟-4-甲 基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备le的方法使用{2-二氟甲氧基-3-[4-(2,2画 二曱基丙酰基)千基卜8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸曱酯进行制备。 匪R(画SO-d6): 1.24(s， 9H)， 2.88(s， 3H)， 4.27(s， 2H)， 4.82(s, 2H)， 6.93(dd， J = 3.8， 8.8 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.48(dd， J = 8.8, 9.9 Hz， 1H)， 7.66(d， J - 8.4 Hz， 2H)， 7.85(t, J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 476(M+H)+，保留时间13.1 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 476(M+H)\保留时间4.2 min
实施例29: (8-氯-2-二氟曱氧基-4-甲基-3-[4-(lH-吡唑-4-基)千基
喹淋-5-基氧基}乙酸
制备29a: 2-(4-溴苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯 该标题化合物通过制备lla的方法使用l-溴-4-溴甲基苯和3-氧 代硫代丁酸S-叔丁基酯进行制备。
MS:ESI(+ve)(方法B):保留时间4.4min
制备29b: 2-(4-溴苄基)-N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺 该标题化合物通过制备lib的方法使用2-(4-溴千基)-3-氧代硫代 丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氯苯酚进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 397(M+H)+,保留时间3.4 min
制备29c: 3-(4-溴苄基)-8-氯-5-羟基-4-甲基-lH-喹啉-2-酮
59该标题化合物通过制备lie的方法使用2-(4-溴千基)-]\-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 379(M+H)+,保留时间3.6 min
制备29d: [3-(4-溴卡基)-8-氯-4-甲基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基氧基l乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用3-(4-溴千基)-8-氯-5-羟基-4-曱基-lH-会啉-2-酮和溴乙酸叔丁基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 493(M+H)+,保留时间4.5 min
制备29e: [3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[3-(4-溴节基)-8-氯-4-曱基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 543(M+H)+,保留时间5.1 min
制备29f: {8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(lH-吡唑-4-基)卡基]喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备22b的方法使用[3-(4-溴节基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基l乙酸叔丁基酯和吡唑-4-硼酸进行制备。
&匪R(DMSO-d6): 2.89(s， 3H)， 4.19(s， 2H)， 4.86(s， 2H)， 6.98(d，J = 8.5 Hz， 1H)， 7.10(d, J = 8.4 Hz， 2H)， 7.48(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.78(d，J = 8.5 Hz， 1H)， 7.90(t， J = 72 Hz， 1H), 7.96(br s， 1H)， 13.01(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 474(M+H)+，保留时间11.0 min
实施例30: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-异丙基-lH-吡唑-3-基)节基1-4-甲基喹淋-5-基氧基}乙酸
60制备30a: {8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(1-异丙基-111-吡唑-3-基)苄 基j-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备22b的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二 氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和1-异丙基-3-(4，4，5，5-四曱基[l，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-lH-吡唑进行制备。 _ MS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+,保留时间5.0 min
制备30b: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-异丙基-lH-吡唑-3-基)苄 基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
对8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-异丙基-lH-吡唑-3-基)苄基卜4-甲基 会啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯(0.24 g)的四氢呋喃(5.0 mL)溶液用1.0 M氢氧化钠水溶液(0.64 mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌16 小时。将该混合物通过添加1.0M盐酸水溶液(0.64mL)进行中和，然 后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得到白色固态 标题化合物(0.051 g)。
力匪R(DMSO-d6): S 1.38(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.86(s, 3H)， 4.16(s 2H)， 4.45(m， 1H)， 4.81(s， 2H)， 6.55(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.94(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.10(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.63(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.71(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 7.74(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.85(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 516(M+H)+,保留时间13.3 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 516(M+H)+,保留时间4.3 min
实施例31: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(l-异丙基-lH-吡唑-4-基)千 基卜4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸<formula>formula see original document page 62</formula>
制备31a: (8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(l-异丙基-lH-吡唑-4-基)爷基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁酯
该标题化合物通过制备22b的方法使用[3-(4-溴千基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基乙酸叔丁基酯和1-异丙基-4-(4，4,5，5-四甲基[l，3，2二氧杂硼戊环-2-基)-lH-吡唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+,保留时间4.9 min
制备31 b: (8-氯-2-二氟甲氧基-3-4-(l-异丙基-lH-吡唑-4-基)千基H-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备30b的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-111-吡唑-4-基)千基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
力醒R(DMSO-d6): S 1.41(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.89(s, 3H)， 4.19(s2H), 4.46(m， 1H)， 4.84(s， 2H)， 6.97(d， J = 8.6 Hz， 1H), 7.10(d， J = 8.2Hz， 2H)， 7.46(d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.78(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.89(t， J = 73Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 572(M+H)+，保留时间12.8 minMS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+,保留时间4.1 min
实施例32和33: {8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸和{8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-l-基)节基_2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸制备32a和33a: {8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2二氧杂硼戊环-2-基)千基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备8a的方法使用[3-(4-溴节基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基乙酸叔丁基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 590(M+H)+，保留时间5.3 min
制备32b和33b: {8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和{8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)节基1-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4)5，5-四曱基[1，3，2二氧杂硼戊环-2-基)苄基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和3-环丙基-I H-吡唑进行制备。
{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟曱氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
MS: ESI(+ve)(方法B): 570(M+H)+,保留时间5.1 min
8-氯_3_[4_(5-环丙基吡唑-l-基)苄基-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
MS: ESI(+ve)(方法B): 570(M+H)+，保留时间5.0 min
制备Mc: {8誦氯画3画[4-(3-环丙基吡唑-1-基)节基卜2-二氟曱氧基-4國甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
对{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-l-基)苄基卜2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯(O.ll g)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液用三氟乙酸(2.0mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌5小时。减压浓缩该混合物，用饱和乙酸钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃
取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到白色固态标题化合物(0.034g)。
力匪R(DMSO隱d6): 3 0.70(m， 2H)， 0.89(m， 2H)， 1.94(m, 1H)，2.90(s, 3H)， 4.22(s， 2H)， 4.61(s， 2H)， 6.19(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.88(d， J =8.7 Hz， 1H)， 7.19(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.64(d， J = 8.6 Hz， 2H), 7.73(d， J=8.7 Hz， 1H)， 7.88(t, J = 72 Hz， 1H)， 8.23(d， J = 2.5 Hz， 1H)MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+,保留时间13.6 minMS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+，保留时间4.4 min
制备33c: {8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用8-氯-3-[4-(5-环丙基p比哇-1-基)苄基]-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
力匪R(DMSO-d6): 8 0.69(m, 2H)， 0.93(m, 2H)， 1.80(m， 1H)，2.93(s， 3H)， 4.30(s, 2H)， 4.87(s, 2H)， 6.07(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 6.99(d, J =8.7 Hz， 1H)， 7.28(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.49(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.54(d， J=8.6 Hz， 2H)， 7.80(d， J = 8.7 Hz， 1H), 7.90(t， J = 72 Hz， 1H)MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留时间13.0 minMS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+，保留时间4.3 min
实施例34: {3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)千基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备34a: 2-(4-溴千基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺
<formula>formula see original document page 64</formula>该标题化合物通过制备lib的方法使用2-(4-溴千基)-3-氧代硫代 丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 381(M+H)+,保留时间3.3 min
制备34b: 3-(4-溴爷基)-8-氟-5-羟基-4-曱基-lH-喹啉-2-酮 该标题化合物通过制备lie的方法使用2-(4-溴千基)-N-(2-氟-5誦 羟基苯基)-3-氧代丁酰胺进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 363(M+H)+，保留时间3.4 min
制备34c:3-(4-溴苄基)-8-氟-4-曱基-2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基氧 基乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用3-(4-溴卡基)-8-氟-5-羟基 -4画曱基-lH-喹啉-2-酮和溴乙酸叔丁基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 477(M+H)+，保留时间4.3 min
制备34d: [3-(4-溴苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基I 乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[3-(4-溴千基)-8-氟-4-甲基 -2-氧代-l，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和一氯二氟曱烷进行制 备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 527(M+H)+，保留时间5.1 min
制备34e: {2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-[4-(4,4，5，5-四甲基1，3，2] 二氧杂硼戊环-2-基)千基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备8a的方法使用[3-(4-溴千基)-2-二氟曱氧 基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 574(M+H)+,保留时间5.1 min
制备34f: 4-(5-叔丁氧基羰基曱氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基奮 啉-3-基甲基)硼酸
654國甲 基-3-[4-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 492(M+H)+，保留时间4.1 min
制备34g: {3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)节基-2-二氟甲氧基-8-氟國4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基曱氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸和5-环丙基-lH-吡 唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 554(M+H)+,保留时间4.8 min
制备34h: {3-4-(5-环丙基吡唑-1-基)千基1-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基) 千基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制 备。
NMR(DMSO-d6): 8 0.67-0.71(m， 2H)， 0.90國0.95(m， 2H), 1.78-1.84(m， 1H)， 2.93(s， 3H)， 4.30(s， 2H)， 4.83(s， 2H)， 6.07(d， J = 1.5 Hz， 1H)， 6.94(dd， J = 4.0， 8.4 Hz， 1H)， 7.29(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.46國7.51(m， 2H)， 7.54(d， J = 8.4 Hz， 2H)， 7.88(t， J = 7.2 Hz， 1H)， 13.2(br s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 498(M+H)+，保留时间12.9 min MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+，保留时间4.1 min
实施例35: {3-[4_(4-环丙基吡唑-1-基)爷基1-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸制备35a: {3-[4-(4-环丙基吡唑-l-基)千基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基曱氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基曱基)硼酸和4-环丙基-lH-吡 唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 554(M+H)+，保留时间4.9 min
制备35b: {3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)千基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基) 千基卜2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制 备。
力匪R(DMSO-d6): S 0.55-0.58(m， 2H)， 0.82-0.87(m， 2H)， 1.71画1.78(m， 1H)， 3.28(s， 3H)， 4.23(s， 2H)， 4.74(s， 2H)， 6"0(dd， J = 4.0， 9,0 Hz， 1H), 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.47(dd， J = 9.0， 9.7 Hz， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.67(d, 8.6 Hz， 2H)， 7.87(t， J = 7.2 Hz， 1H)， 8.18(s， 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 498(M+H)+,保留时间12.4 min MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+,保留时间4.2 min
实施例36: {2-二氟曱氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)节基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸制备36a: {2-二氟曱氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-l-基)苄基-4-曱基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基甲基)硼酸和2-异丙基-lH-咪 唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 556(M+H)+,保留时间3.1 min
制备36b: {2-二氟曱氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)节基卜4國 甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{2-二氟甲氧基-8-氟 -3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯 进行制备。
力NMR(DMSO-d6): S 1.10(d， J = 6.9 Hz, 6H)， 2.90(m， 1H), 2.93(s， 3H)， 4.31(s， 2H)， 4.83(s， 2H)， 6.89(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 6.94(dd， J =4，1， 8.9 Hz， 1H)， 7.15(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 7.28-7.33(m， 4H)， 7.44(dd， J =8.9， 9.9 Hz， 1H), 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 500(M+H)+，保留时间8.7 min MS: ESI(+ve)(方法B): 500(M+H)+，保留时间2.7 min
实施例37: {8-氯-3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
684-(4-环丙基吡唑-1-基)卡基1-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法4吏用{8-氯-2-二氟曱氧基-4-曱 基-3-[4-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2二氧杂硼戊环-2-基)节基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和4-环丙基-lH-吡唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 570(M+H)+，保留时间5.0 min
制备"b: {8-氯-3-[4國(4誦环丙基吡唑-1-基)千基-2國二氟曱氧基-4陽 曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(4-环丙基他峻 -1-基)千基]-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行 制备。
力NMR(DMSO-d6): S 0.56(m， 2H), 0.83(m， 2H)， 1.73(s， 1H)， 2.86(s， 3H)， 4.18(s， 2H)， 4.69(s， 2H)， 6.92(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.20(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.49(s， 1H)， 7.64(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.76(d， J = 8.7 Hz， 1H)， 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.17(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 514(M+H)+，保留时间13.7 min MS: ESI(+ve)(方法B): 514(M+H)+，保留时间4.1 min
实施例38: {3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)千基-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
69<formula>formula see original document page 70</formula>
制备38a: {3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)节基-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧 基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基甲基)硼酸和3-环丙基-lH-吡 唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 554(M+H)+,保留时间4.8 min
制备Mb: {3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)节基卜2-二氟甲氧基-8-氟隱4國 曱基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基) 节基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制 备。
NMR(DMSO國d6): 8 0.55國0.58(m， 2H), 0.82画0.87(m， 2H)， 1.71-1.78(m， 1H)， 2.91(s， 3H)， 4.23(s， 2H)， 4.74(s, 2H)， 6.90(dd, J = 4.0， 9.0 Hz， 1H)， 7.21(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.47(dd， J = 9.0， 9.7 Hz， 1H)， 7.50(s， 1H), 7.66(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.87(t， J = 72 Hz， 1H), 8.18(s， 1H) MS: ESI(+ve)(方法A): 498(M+H)+，保留时间13.0 min MS: ESI(+ve)(方法B): 498(M+H)+，保留时间4.2 min
实施例39: {8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)千基-2-二氟甲氧基-4-甲基 喹啉-5-基氧基}乙酸<formula>formula see original document page 71</formula>
制备39a: {8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)千基]-2-二氟甲氧基-4-甲基 会啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟曱氧基-4-甲 基-3-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2二氧杂硼戊环-2-基)千基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和3-氯-lH-吡唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 564(M+H)+,保留时间5.0 min
制备39b: {8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)爷基-2-二氟甲氧基-4-甲基 会啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基) 苄基l-2-二氟甲氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
力NMR(DMSO誦d6): S 2.91(s， 3H)， 4.23(s， 2H), 4.48(s, 2H)， 6.60(d, J = 2.6 Hz, 1H)， 6.83(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.23(d, J = 8.3 Hz， 2H)， 7.68(m， 3H)， 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.48(d， J = 2.6 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 508(M+H)+，保留时间13.1 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 508(M+H)+，保留时间4.4 min
实施例40: {3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基-2-二氟曱氧基-8-氟 -4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸制备40a: 4-溴-5-环丙基异噁唑
该标题化合物通过US65629651中所述方法制备。
力NMR(CDC13): 3 1.16(m， 4H)， 2.09(m ，1H), 8.11(s， 1H)
制备40b: {3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基-2-二氟曱氧基-8-氟 -4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备27a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧 基-2-二氟曱氧基-8-氟-4-曱基喹啉-3-基曱基)硼酸和4-溴-5-环丙基异 噁唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 555(M+H)+，保留时间4.9 min
制备40c: {3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)千基]-2-二氟曱氧基-8-氟 -4-甲基会啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基) 苄基-2-二氟曱氧基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
力醒R(DMSO誦d6): 8 0.98(m， 2H)， 1.08(m， 2H)， 2.28(m， 1H)， 2.91(s， 3H)， 4.26(s， 2H)， 4.83(s， 2H)， 6.94(dd， J = 4.0， 8.9 Hz， 1H)， 7.24(d， J = 8.2 Hz， 2H)， 7.48(dd， J = 8.9， 9.7 Hz, 1H)， 7.53(d， J = 8.2 Hz， 2H)， 7.88(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.77(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 499(M+H)+，保留时间12.3 min
MS: ESI(+ve)(方法B): 499(M+H)+，保留时间4.2 min
实施例41: {8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)节基]-2-二氟甲氧基-4-曱基 喹啉-5-基氧基}乙酸制备41a: {8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基-2-二氟甲氧基-4-甲基 喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟曱氧基-4-曱 基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和4-氯-lH-吡唑进行制备c
MS: ESI(+ve)(方法B): 564(M+H)+,保留时间5.1 min
制备41b: {8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)卡基-2-二氟甲氧基-4-甲基 喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基) 千基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
NMR(DMSO曙d6): 5 2.90(s, 3H)， 4.26(s， 2H)， 4.86(s， 2H)， 6.98(d, J = 8.7 Hz， 1H), 7.26(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.70(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.79(d， J = 8.7 Hz， 1H), 7.82(s， 1H)， 7.89(t， J = 72 Hz， 1H)， 8.71(s， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 508(M+H)+，保留时间13.7 min
实施例42: {8-氯-2-二氟曱氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)千基1-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备42a: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基-4-曱基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲 基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，21二氧杂硼戊环-2-基)苄基喹啉-5-基氧基} 乙酸叔丁基酯和2-异丙基-lH-咪唑进行制备。
MS: ESI(+ve)(方法B): 572(M+H)+，保留时间3.2 min
73制备42b: {8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基-4-曱基会啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基 -3-[4-(2-异丙基咪唑-l-基)节基1-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯 进行制备。
力匪R(DMSO-d6): 8 l.ll(d， J = 6.7 Hz， 6H)， 2.92(m， 4H)， 4.31(s, 2H)， 4.81(s， 2H), 6.88(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 6.97(s， J = 8.6 Hz， 1H) 7.14(d， J = 1.3 Hz， 1H)， 7.30(s， 4H)， 7.79(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 7.90(t， J = 72 Hz， 1H)
MS: ESI(+ve)(方法A): 516(M+H)+，保留时间8.3 min MS: ESI(+ve)(方法B): 516(M+H)+,保留时间2.9 min
实施例43: [8-氟-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基节基)喹啉-5-基 氧基I乙酸
制备43a:磷酸单[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基爷基)-l,2-二 氢喹啉-5-基I酯
将8-氟-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)-lH-喹啉-2-酮(1.1 g) 和磷酰氯(9.1 mL)的混合物在110。C通过微波辐射加热1小时。将该 混合物冷却至室温倒入水/水(100 mL)中，并通过过滤收集得到的沉淀 物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.2g)。
制备43b: 2-氯-8-氟-4-曱基-3-(4-吡喳-l-基千基)全啉-5-醇 将磷酸单[8-氟-4-曱基-2-氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-l，2-二氢喹啉 國5-基酯(0，34 g)、磷酸钾(0.88 g)和N，N-二甲基曱酰胺(8.0 mL)的混合 物在200。C通过孩i波辐射加热IO分钟。将该混合物冷却至室温、通
74过硅藻土过滤，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色语纯化，用环己烷
和乙酸乙酯(体积比为1:0至1:1)的混合物洗脱，得到黄色固态标题化 合物(O.ll g)。
力醒R(DMSO-d6): S 2.89(s， 3H), 4.41(s， 2H)， 6.51(d， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.90(dd， J = 4.4， 8.6 Hz， 1H)， 7.21(m， 2H)， 7.41(dd， J = 8.6, 10.1Hz， 1H)， 7.71(dd， J = 0.5， 1.8 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H)， 8.42(dd， J = 0.8， 2.5 Hz， 1H), 10.5(s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 368(M+H)+，保留时间3.7 min。
制备43c: 8-氟-2-异丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基节基)喹啉-5-醇 将2-氯-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基节基)喹啉-5-醇(0.22 g)、 2-异 丙烯基-4，4，5，5-四甲基1，3，2二氧杂硼环戊烷(0.23 mL)、磷酸钾单水 合物(0.68 g)和N，N-二曱基曱酰胺(3.0 mL)的混合物用氩气吹扫20分 钟，然后用[l，l，-二(二笨基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.048g)处理，并 将该混合物在90。C加热12小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土 过滤，并减压浓缩。剩余物用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，并用 乙酸乙酯萃取(3 x 20 mL)。合并的萃取液用水(5.0 mL)和饱和氯化钠 水溶液(5.0mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶 柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为l:O至l:l)的混合物洗 脱，得到白色固态标题化合物(0.082 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 374(M+H)+，保留时间3.3 min。
制备43d: 8-氟-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基节基)喹啉-5-醇 将8-氟-2-异丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-醇(0.13 g)、氢氧化钯(0.047g)和甲醇(3.4mL)的混合物在室温氢气氛中搅拌 20小时。通过硅藻土过滤该混合物并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱 色镨纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为l:O至l:l)的混合物洗脱， 得到白色泡沫状标题化合物(0.077 g)。
力NMR(DMSO-d6): S 1,19(s， 3H)， 1.20(s， 3H)， 2.81(s， 3H)， 3.37(m, 1H)， 4.32(s， 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.77(dd， J = 4.4， 8.5 Hz， 1H)， 7.12(m， 2H)， 7.26(dd， J = 8.6， 10.3 Hz， 1H)， 7.70(dd， J =0.5， 1.7 Hz， 1H), 7.74(m， 2H)， 8.42(dd， J = 0.5， 2.5 Hz， 1H)， 10.1(s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 376(M+H)+，保留时间3.9 min。
制备43e: [8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基]乙酸曱酯
对8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基-爷基)喹啉-5-醇(0.066 g)、碳酸钾(0.073 g)和N，N-二曱基曱酰胺(0.35 mL)的混合物用溴乙酸 甲酯(0.020 mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。混合物 用饱和氯化铵水溶液(3.0mL)和水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x5 mL)萃取。合并的萃取液用水(2.0 mL)和饱和氯化钠水溶液(2.0 mL) 洗涤，并用硫酸镁干燥。剩余物通过硅胶柱色诿纯化，用环己烷和乙 酸乙酯(体积比为1:0至l:l)的混合物洗脱，得到无色油状标题化合物 (0.079 g)。
力匪R(DMSO画d6): S 1.20(s， 3H)， 1.22(s， 3H)， 2.84(s， 3H)， 3.37(m， 1H)， 3.72(s， 3H)， 4.37(s， 2H)， 4.94(s, 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.90(dd, J = 4.1， 8.9 Hz， 1H)， 7.13(m， 2H)， 7.38(dd， J = 8.7， 10.0 Hz， 1H)， 7.70(dd， J = 0.5， 1.8 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H)， 8.42(dd， J = 0.6， 2.5 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)+,保留时间4.5 min。
制备43f: [8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基]乙酸
对[8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧基乙 酸甲酯(0.062 g)的四氢呋喃(0.70 mL)和水(0.70 mL)的溶液用氬氧化 锂(0,033 g)处理，并将得到的混合物在室温搅拌。24小时后，再用氢 氧化锂(0.033 g)处理该混合物并连续搅拌16小时。将该混合物冷却至 0°C,用l.OM盐酸水溶液进行酸化，并用乙酸乙酯萃取(3x5.0mL)。 合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤(2.0mL)，用硫酸镁干燥，并 减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，用乙腈和水(体积 比为40:60至19:l)的混合物洗脱，得到黄色固态标题化合物(0.015g)。AH匪R(DMSO國d6): 3 1.20(s， 3H)， 1.22(s， 3H)， 2.85(s， 3H)， 3.36(m， 1H), 4.37(s， 2H)， 4.81(s， 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.87(dd， J = 4.1， 8.8 Hz， 1H), 7.13(m， 2H)， 7.38(dd， J = 8.7， 10.1Hz， 1H)， 7.70(dd， J = 0.5， 1.7 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H), 8.42(dd， J = 0.6， 2.5 Hz 1H)， 13.1(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 434(M+H)+，保留时间11.8 min。
实施例44: [8-氯-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基 氧基乙酸
制备44a:磷酸单[2，8-二氯-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基
酯
将8-氯-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)-lH-喹啉-2-酮(1.4 g) 和磷酰氯(20 mL)的混合物在110。C通过孩i波辐射加热15分钟。将混 合物冷却至室温，倒入水/水(100mL)中，并通过过滤收集得到的沉淀 物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.92g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 464(M+H)+,保留时间3.4 min。
制备44b: 8-氯-2-异丙烯基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-醇 将磷酸单[2，8-二氯-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基-节基)喹啉-5-基酯 (0.92 g)、 2-异丙烯基-4，4，5，5-四曱基[1，3，21二氧杂硼环戊烷(0.75 mL)、 磷酸钾单水合物(2.3 g)和N，N-二曱基曱酰胺(IO mL)的混合物用氩气 吹扫20分钟，然后用[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁1二氯钯(11)(0.080 g) 处理。将得到的混合物在90。C加热12小时，冷却至室温，并通过硅 藻土过滤。将滤液进行减压浓缩，用饱和氯化铵水溶液(50 mL)稀释， 并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗 涤(50mL)，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为l:O至l:l)的混合物洗脱，得到白 色固态标题化合物(0.26 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 390(M+H)+，保留时间3.9 min。
制备44c: 8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-醇 将8-氯-2-异丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基节基)喹啉-5-醇(0.26 g)、乙酸乙酯(10mL)、曱醇(5.0mL)和氬氧化钯(0.05g)的混合物在氬 气氛下在室温搅拌27小时。通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩 滤液。剩余物通过硅胶柱色谦纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为 1:0至0:1)的混合物洗脱，得到黄色油状标题化合物(0.21 g)。
力NMR(CDC13): S l，32(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.77(s， 3H)， 4.32(s， 2H)， 6.47(m， 1H)， 6.66(d， J = 8.2 Hz， 1H)， 7.09(d， J = 8.7 Hz， 2H)， 7.53(m， 3H), 7.74(m， 1H), 7.88(dd, J = 0.6， 2.5 Hz, 1H)。
制备44d: [8-氯-2-异丙基-4-曱基-3-(4-p比哇-l-基千基)全啉-5-基 氧基乙酸甲酯
将8-氯-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-醇(0.10 g)、 丙酮(3.0 mL)、碳酸钾(0.035 g)和溴乙酸甲酯(0.025 mL)的混合物在室 温搅拌20小时。减压浓缩该混合物，并使剩余物在乙酸乙酯和水之 间分配。用硫酸镁干燥有机相，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色语 纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为10:0至8:2)的混合物洗脱，得 到无色油状标题化合物(0.087 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 464(M+H)+，保留时间4.63 min。
制备44e: [8-氯-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基节基)喹啉-5-基氧 基乙酸
将[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基氧基乙 酸曱酯(0.087 g)溶在四氢呋喃(3.0 mL)和1.0 M氢氧化锂水溶液(0.5 mL)中的溶液在室温搅拌3小时。减压浓缩该混合物通过添加0.1 M 盐酸水溶液(3mL)将pH调至4。用乙酸乙酯萃取该混合物，合并的 萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将剩余物在硅胶柱色谱上进行纯化，用环己烷、乙酸乙酯和曱酸(体
积比为1:0:0:0.001至0:1:0.001)的混合物洗脱，得到淡黄色固态标题 化合物(0，06 g)。
力NMR(CDC13): S 1.30(d， J = 6.6 Hz， 6H)， 2.80(s， 3H)， 3.31(m， 1H)， 4.31(s， 2H)， 4.74(s， 2H)， 6.41(t， J = 2.1Hz， 1H)， 6.62(d， J = 8.5 Hz， 1H)， 7.04(d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.52(d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.59(d， J = 8.5 Hz 1H)， 7.69(d， J = 1.4 Hz， 1H)， 7.83(d， J = 2.4 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 450(M+H)+，保留时间13.6 min。
实施例45: [2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)咬啉-5-基 氧基乙酸
制备45a: 2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)会啉-5-醇
将2-氯-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基节基)喹啉-5-醇(0.26 g)、环丙 基硼酸(0.12g)、碳酸铯(0.92g)、 二噁烷(5.7mL)和水(1.4mL)的混合 物用氩气吹扫，然后用[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁1二氯钯(11)(0.058 g) 处理。将该混合物在90。C加热3小时，冷却至室温，用饱和氯化铵 水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合并的萃取液用饱和氯化 钠水溶液洗涤(5.0mL)，用硫酸镁千燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶 柱色镨纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为l:0至3:2)的混合物洗 脱，得到黄色油状标题化合物(0.061g)。
力NMR(DMSO-d6): S 0.89(m， 2H)， 1.08(m， 2H)， 2.26(m， 1H)， 2.83(s， 3H)， 4.45(s， 2H)， 6.51(dd， J = 1.8， 2.5 Hz， 1H)， 6.73(dd， J = 4.6， 8.6 Hz， 1H)， 7.20(m， 2 H)， 7.23(d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.70(dd, J = 0.5， 1.8 Hz， 1H)， 7.74(m， 2H), 8.42(dd， J = 0.5， 2.5 Hz， 1H)， 10.1(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 374(M+H)+，保留时间3.7 min。
79制备45b: [2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基苄基)喹啉-5-基 氧基乙酸曱酯
对2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基爷基)喹啉-5-醇(0.040 g)、 碳酸钾(0.044 g)和N，N-二曱基甲酰胺(0.21 mL)的混合物用溴乙酸曱 酯(O.Oll mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。用水(30 mL) 稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取(3xl0mL)，并用硫酸镁干燥合并的 萃取液。减压除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷 和乙酸乙酯(体积比为1:0至3:2)的混合物洗脱，得到黄色油状标题化 合物(0.034 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 446(M+H)+,保留时间4.2 min。
制备45c: [2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基]乙酸
对[2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基氧基乙 酸甲酯(0.034 g)的四氩呋喃(0.19 mL)和水(0.19 mL)的溶液用氬氧化 锂(0.037g)处理，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。用水稀释该 混合物，冷却至Ot!，并通过添加l.OM盐酸水溶液进行酸化。通过 过滤收集得到的沉淀物，并干燥，得到淡粉色固态标题化合物(0.022g)。
力匪R(DMSO-d6): S 0.87(m, 2H)， 1.05(m， 2H)， 2.25(m， 1H)， 2.82(s， 3H)， 4.45(s， 2H)， 4.72(s， 2H)， 6.46(dd， J = 1.8， 2.6 Hz， 1H)， 6.77(dd， J = 4.2， 8.8 Hz， 1H)， 7.16(m， 2H)， 7.29(dd， J = 8.8， 10.1Hz， 1H)， 7.66(d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.70(m， 2H); 8.37(d， J = 2.4 Hz, 1H)， 13.10(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 432(M+H)+，保留时间11.5 min。 MS: ESI(+ve)(方法B): 432(M+H)+,保留时间3.8 min。
实施例46: [8-氯-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5_基
乙酸制备46a:三氟甲磺酸8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基) 奮啉-5-基酯
对8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基节基)喹淋-5-醇(0.1 g)、 二 氯曱烷(3.0 mL)和三乙胺(O.ll mL)的0°C混合物用三氟甲磺酸酐 (0.064 mL)处理，并将得到的混合物在0'C搅拌15分钟，然后在室温 搅拌1小时。将该混合物冷却至0'C，用饱和碳酸氬钠水溶液(5.0 mL) 稀释，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到黄色油状标题化合物(0.075g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 524(M+H)+,保留时间4.9 min。
制备46b: [8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-基] 乙酸曱酯
将三氟甲磺酸8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基爷基)喹啉-5-基酯(0.075g)、叔丁基-(l-甲氧基乙烯基氧基)二曱基硅烷(0.063mL)、 乙酸锂(0.029 g)和四氢呋喃(2.0mL)的混合物用氩气吹扫30分钟，然 后用四(三苯基膦)钯(0)(0.017 g)处理。将该混合物在70。C搅拌4天， 冷却至70匸室温，并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，并将剩余物 通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为10:0至2:8)的 混合物洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(0.042 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 448(M+H)\保留时间4.5 min。
制备46c: [8-氯-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹淋-5-基]
乙酸
对[8-氯-2-异丙基-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基爷基)喹啉-5-基乙酸甲 酯(0.04 g)的四氢呋喃(3.0 mL)溶液用1.0 M氬氧化锂水溶液(0.3 mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。减压浓缩该混合物，并 通过添加0.1 M盐酸水溶液(3.0 mL)将pH调至4。用乙酸乙酯萃取该 混合物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。 减压除去溶剂，并通过反相制备HPLC纯化剩余物，用乙腈和水(体 积比为5:95至98:2)的混合物洗脱，得到白色固态标题化合物(0.024g)。
力匪R(DMSO-d6): S 1.24(d， J = 6.4 Hz， 6H)， 2.66(s， 3H)， 3.36(m， 1H)， 4.21(s， 2H)， 4.36(s， 2H)， 6.51(m， 1H)， 7.12(d， J = 8.6 Hz， 2H)， 7.35(d， J = 7.9 Hz， 1H)， 7.70(d， J = 1.7 Hz， 1H)， 7.73(m， 2H)， 7.78(d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.41(d, J = 2.4 Hz， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 434(M+H)+，保留时间12.7 min。
实施例47:(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉 -5-基氧基丙酸
制备48a:(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基卡基)喹啉 -5-基氧基丙酸甲酯
将2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-1-基千基)喹啉-5-醇(0.064 g)、 N，N-二曱基甲酰胺(0.86mL)、碳酸钾(0.071 g)和(R)-2-氯丙酸曱酯 (0.032 g)的混合物在40。C搅拌3天。将该混合物冷却至0。C，用水(40 mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 10 mL)。合并的萃取液用饱和氯化 钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色镨 纯化，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为0:1至4:6)的混合物洗脱，得到 无色油状标题化合物(0.033 g)。
MS: ESI(+ve)(方法B): 460(M+H)+，保留时间4.4 min。制备48b:(S)-2-2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基卡基)喹啉 -5-基氧基丙酸
对(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-曱基-3-(4-吡唑-l-基千基)喹啉-5-基氧 基丙酸甲酯(0.033 g)的四氢呋喃(0.18 mL)和水(0.18 mL)的溶液用氢 氧化锂(0.018g)处理，并将得到的混合物在室温搅拌4小时。将该混 合物冷却至0。C,用水(10mL)稀释，并通过添加l.OM盐酸水'溶液进 行酸化。用乙酸乙酯萃取该混合物，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥， 并减压浓缩，得到黄色固态标题化合物(0.023 g)。
NMR(DMSO-d6): 8 0.88(m， 2H)， 1.05(m， 2H)， 1.54(d， J = 6.9 Hz， 3H)， 2.26(m， 1H)， 2.80(s， 3H)， 4.45(s, 2H)， 4.93(q， J = 6.7 Hz， 1H)， 6.47(dd， J = 1.8， 2.6 Hz， 1H), 6.67(dd， J = 4.1, 8.8 Hz， 1H)， 7.17(m， 2H)， 7.28(dd， J = 8.8, 10.1Hz， 1H)， 7.66(d， J = 1.6 Hz， 1H)， 7.71(m， 2H), 8.37(d， J = 2.6 Hz， 1H)， 13.2(br s， 1H)。
MS: ESI(+ve)(方法A): 446(M+H)+，保留时间12.0 min。
生物学方法
技术领域：
本发明式(I)化合物使用以下生物学试验方法进行测试，从而 测定它们从CRTH2受体中置换PGD2的能力，和它们在整个细胞体 系中拮抗CRTH2受体处PGD2功能作用的能力。
放射配体结合试验
受体结合实验在终体积为200 jiL的结合緩冲液[10mMBES(pH 7.4)， 1 mM EDTA， 10 mM 二氯化锰，0.01% BSA和1 nM [3H-PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd )中进行。将配体在含有恒量DMSO (1%体积)的试验緩沖液中加入。通过使用含1%体积DMSO的试 验緩冲液测定总结合情况，并使用10nM未标记的PGD2 (Sigma) 测定非特异性结合。将表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5
)与1.5 mg麦胚凝集素SPA珠和1 nM3H]-PGD2 ( Amersham Biosciences UK Ltd ) —起培育，该混合物在室温培育3小时。使用 MicrobetaTRILUX液体闪烁计数器(Perkin Elmer )检测结合的 [3H]-PGD2。使用6点剂量应答曲线以半-log化合物稀释系列检测化
83合物的IQo值，重复两次。使用Excel和XLfit( Microsoft )进行IC50 的计算，并使用该值通过Cheng-Prusoff方程测定受试化合物的Ki 值。
GTPyS试验
GTF/S试验在终体积为200 mL的试验緩冲液(20 mM HEPES pH 7.4， 10 mM MgCl2， 100 mM NaCl， 10jig/mL皂角苦)中进行。 DMSO浓度保持恒定为1%体积。将表达CRTH2受体的人胚肾
(HEK)细胞膜(3.5jig)与化合物在30'C—起培育15 min,然后添 加PGD2 ( 30 nM终浓度)和GTP ( 10jiM终浓度)。然后将该试验 溶液在30。C培育30分钟，接着添加卩5S-GTPyS (O.lnM终浓度)。 然后摇振该试验板并在在30。C培育5分钟。最后，添加SPA珠
(Amersham Biosciences, UK)至1.5mg/孔的终浓度，摇振该板并在 30。C培育30分钟。在30。C对密封的板于1000 g离心分离10 min,并 用Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)检测结合的[35S-GTPyS。 使用6点剂量应答曲线以半-log化合物稀释系列检测化合物的IC50 值，重复两次。使用Excel和XLfit (Microsoft)进行ICs。的计算， 并寸吏用该值通过Cheng-Prusoff方程测定受试化合物的Ki值。
生物学结果
上文实施例的化合物在上述CRTH2放射配体结合试验和GTPyS 功能试验中进行了测试；化合物全部在两个实验中具有小于1 pM的 ICso值。例如，实施例1的化合物在CRTH2放射配体结合试验中具 有5.4 nM的ICso值，实施例2的化合物在该试验中具有6.3 nM的 ICso值。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R1为卤素或氰基；R2为氢或甲基；R3和R4独立地为-OR6、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代；R5为氢或卤素；R6为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；X为-CH2-、-S-或-O-；Y和Y1中的一个为氢并且另一个为OR6、-C(＝O)R7、NR8SO2R6或选自呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪的杂环基团，所述杂环基团中的任一个可任选地被一个或多个选自卤素；氰基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤原子取代的C3-C6环烷基；羟基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-O-CH2-、C1-C6烷基-O-CH(Rx)-和C1-C6烷基-O-C(RXRY)-的取代基取代，其中C1-C6烷基部分任选地被一个或多个卤原子；NH2C(＝O)-；RXNHC(＝O)-；RXRYNC(＝O)-；RXRYNS(＝O)2-；RXNHS(＝O)2-；NH2S(＝O)2-；NH2-；RXNH-；RXRYN-；RXS(＝O)2-；RXC(＝O)-；RXS(＝O)2NH-；RXS(＝O)2NRY-；RXC(＝O)NH-和RXC(＝O)N(RY)-取代；其中RX和RY独立地为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；或当RX和RY连于同一氮原子时形成一个环状的氨基环；R7为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；或苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素；氰基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤原子取代的C3-C6环烷基；羟基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-O-CH2、C1-C6烷基-O-CH(RX)-和C1-C6烷基-O-C(RXRY)-的取代基取代，其中所述C1-C6烷基部分任选地被一个或多个卤原子；NH2C(＝O)-；RXNHC(＝O)-；RXRYNC(＝O)-；RXRYNS(＝O)2-；RXNHS(＝O)2-；NH2S(＝O)2-；NH2-；RXNH-；RXRYN-；RXS(＝O)2-；RXC(＝O)-；RXS(＝O)2NH-；RXS(＝O)2NRY-；RXC(＝O)NH-和RXC(＝O)N(RY)-基团取代；其中RX和RY独立地为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；或当RX和RY连于同一氮原子时形成一个环状的氨基环；并且R8为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代。
2. 权利要求1的化合物，其中r1为氟或氯。
3. 权利要求1或2的化合物，其中113和114中的一个为甲基、乙基 或异丙基，且另一个为甲基或二氟甲氧基。
4. 前述权利要求之一的化合物，其中X为-CHr。
5. 权利要求l的化合物，其中Ri为氯或氟，W为氢或甲基，W为 曱基或二氟曱氧基，R"为乙基、异丙基或二氟甲氧基，RS为氢、氟或氯， Y和Yi中的一个为氢，并且另一个为嘧咬-2-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、 吡唑-4-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、瘗哇-2-基、噁唑-2-基或异噁唑-4-基， 它们中的任一个可任选地被一个或多个选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、 异丙基、三氟甲基、二氟曱基、环丙基、羟基、曱氧基、乙氧基、异丙 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、z-0-ch2-、 z-0-ch(rx)國和 Z-O國C(RXry)曙、NH2C(=0)-; RxNHC(=0)-; RxRyNC(=0)-; rxryns(=0)2-; rxnhs(=0)2-; nh2s(=0)2-; nh2-; rxnh-; rxryn-; rxs(=0)2-; rxc(=0)-; rxs(=0)2nh-; rxs(=0)2nry-; rxc(=0)nh>RXc—0)N(RY)-的取代基取代；其中Z选自甲基、乙基、异丙基、三氟 曱基、二氟甲基和环丙基，并且RX和RY独立地为甲基、乙基、异丙基、 三氟甲基、二氟曱基或环丙基，或者当RX和RY连于同一氮原子时形成 一个吗啉基环、哌咬基环或哌溱基环，后者任选地被曱基、乙基、异丙 基或环丙基N-取代。
6. 权利要求l的化合物，该化合物是本文任一实施例的主题。
7. —种药物组合物，含有前述权利要求之一的化合物，并混有一种 药学上可接受的载体或赋形剂。
8. 权利要求1至6之一的化合物在治疗中的用途。
9. 权利要求1至6之一的化合物在治疗对CRTH2受体活性的调节 有响应的病症中的用途。
10. —种治疗对CRTH2受体活性的调节有响应的病症的方法，包括 将一种有效量的权利要求1至6之一的化合物给药于患有该疾病的患者。
11. 权利要求9的用途，或权利要求10的方法，其中所述病症选自 哮喘、慢性阻塞性肺疾患、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管 炎。
12. 权利要求9的用途，或权利要求10的方法，其中所述病症选自 4艮屑病、特应性和非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和应激性肠病o
全文摘要
式(I)化合物为可在治疗例如哮喘和COPD中使用的CRTH2配体，式中R¹为卤素或氰基；R²为氢或甲基；R³和R⁴独立地为-OR⁶、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代；R⁵为氢或卤素；R⁶为C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，其中任一任选地被一个或多个卤原子取代；X为-CH₂-、-S-或-O-；Y和Y¹中的一个为氢并且另一个为OR⁶、-C(＝O)R⁷、NR⁸SO₂R⁶或选自说明书中所述的杂环基团；并且R⁶、R⁷和R⁸如说明书中所定义。
文档编号C07D401/10GK101679359SQ200880011060
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月3日 优先权日2007年4月4日
发明者G·海因德, H·芬奇, J·G·蒙塔纳, M·C·克兰普, N·麦克莱恩, R·阿里佐 申请人:阿根塔口腔治疗有限公司