治疗疼痛的治疗剂的制作方法

专利名称：治疗疼痛的治疗剂的制作方法
本申请要求2007年4月27日提交的美国临时申请60/924,056和2007年5月11日提交的美国临时申请60/924,377的优先权，以上申请的公开内容均全文并入本文作为参考。
背景技术：
发明领域 本发明涉及新颖化合物、其药学上可接受的衍生物、其组合物以及包括向动物施用所述化合物和组合物的用于治疗或预防诸如疼痛的病症的方法。

背景技术：
疼痛是患者为其寻求医疗建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急性的或慢性的。而急性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛则可持续3个月或更长时间并可导致患者个性、生活方式、功能性能力以及整体生活质量方面的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum eds.，20th ed.1996)。
此外，慢性疼痛可分类为伤害性或神经性的。伤害性疼痛包括组织受伤引起的疼痛和诸如与关节炎相关的炎性疼痛。神经性疼痛是由于外周或中枢神经系统受损引起的并由于异常的躯体感觉过程而维持疼痛。存在大量证据涉及香草素受体对疼痛调节机制的活性(V.Di Marzo等人，Current Opinions in Neurobiology，12372-379(2002))。
传统上，通过施用非阿片类镇痛药，如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；或阿片类镇痛药，如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮来控制伤害性疼痛。K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook ofMedicine 100-107(J.C.Bennett和F.Plum eds.，20th ed.1996)。除了上述治疗外，也已经采用抗癫痫药(例如加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗物(例如氯胺酮、美沙芬)、局部利多卡因(用于带状疱疹后神经痛)和三环类抗抑郁药(例如氟西汀、舍曲林和阿米替林)来治疗可能难以治疗的神经性疼痛。
尿失禁(“UI”)为排尿失控，通常是由于膀胱逼尿肌不稳定造成的。UI影响所有年龄以及所有身体健康水平的人，无论在卫生保健机构还是在社区中患该病的人口数量巨大。生理性膀胱收缩大部分是由于膀胱平滑肌上神经节后毒蕈碱型胆碱受体位点的乙酰胆碱引起的兴奋所产生的。UI的治疗包括施用具有膀胱松弛剂性能的药物，其有助于控制膀胱逼尿肌的过度活性。
现有的用于UI的商购药物治疗对于所有类型的UI患者都还没有取得完全成功，也还没有出现不存在显著负面副作用的治疗。
溃疡的治疗通常涉及降低或抑制攻击因子。例如，诸如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙的抗酸剂可用于中和胃酸。然而，抗酸剂可引起碱毒症，导致恶心、头痛和虚弱。抗酸剂还可干扰其他药物吸收进入血流以及引起腹泻。
诸如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁，和尼扎替丁的H2拮抗剂也用于治疗溃疡。H2拮抗剂通过减少由胃和十二指肠中组胺和其他H2激动剂引起的胃酸以及消化酶分泌物而促进溃疡的康复。然而H2拮抗剂可引起男性丰胸和阳痿、精神变化(尤其是中老年人)、头痛、眩晕、恶心、肌痛、腹泻、皮疹和发烧。
诸如奥美拉唑和达克普隆的H+，K+-ATP酶抑制剂也用于治疗溃疡。H+，K+-ATP酶抑制剂抑制胃用来分泌酸的酶的产生。与H+，K+-ATP酶抑制剂相关的副作用包括恶心、腹泻、腹绞痛、头痛、眩晕、嗜眠、皮疹，以及转氨酶血浆活性的短暂升高。
炎症性肠病(“IBD”)是慢性病，其中肠发炎，通常导致腹部绞痛和腹泻的复发。IBD的两种类型为克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
可包括局限性肠炎、肉芽肿性回肠炎和回肠结肠炎的克罗恩氏病为肠壁的慢性发炎。克罗恩氏病在两性中对等出现，在东欧血统的犹太人中更为常见。克罗恩氏病的大部分病例出现在30岁之前并且绝大部分出现在14～24岁。该疾病通常影响肠壁的总厚度。一般地，该疾病影响小肠(回肠)和大肠的最下部，但也可发生在消化道的任何部分。
可通过抗胆碱能药、苯乙哌啶、洛哌丁胺、除臭鸦片酊或可待因来作为与克罗恩氏病相关的副作用的绞痛和腹泻。
当克罗恩氏病导致肠被阻塞或者当脓肿或瘘管未治愈时，可能必需外科手术来除去患病部分的肠。然而外科手术并不能治愈该疾病，并且在肠的重新结合处有炎症复发的倾向。在几乎一半的案列中需要二次手术。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed.，1997)。
溃疡性结肠炎为慢性病，其中大肠发炎且溃烂，导致出血性腹泻、腹部绞痛和发烧的发作。溃疡性结肠炎通常从15～30岁开始；然而少部分的人是在50～70岁初次发作的。不同于克罗恩氏病，溃疡性结肠炎毫不影响小肠，也不影响肠的总厚度。该疾病通常开始于直肠和乙状结肠，并最终扩散至部分或完全遍及大肠。溃疡性结肠炎的原因还不清楚。
溃疡性结肠炎的治疗涉及控制炎症、减轻症状并补充损失的流体和营养。施用抗胆碱能药和低剂量的苯乙哌啶或洛哌丁胺用以治疗轻度腹泻。对于更严重的腹泻，施用较高剂量的苯乙哌啶或洛哌丁胺，或者除臭鸦片酊或可待因。
肠易激综合症(“IBS”)为整个胃肠道的运动性失调，引起腹部疼痛、便秘和/或腹泻。IBS影响的女性比男性多3倍。在IBS中，诸如压力、膳食、药物、激素或刺激素等的刺激可以导致胃肠道异常收缩。在IBS发作期间，胃肠道的收缩变得更强烈且更频繁，导致食物和粪便快速输送通过小肠，通常产生腹泻。由于大肠强烈收缩以及大肠内疼痛感受器灵敏性提高而产生绞痛。
IBS的治疗通常涉及改变IBS-患者的膳食。通常推荐IBS患者避免摄入豆类、甘蓝、山梨糖醇和果糖。低脂肪高纤维的膳食也可以帮助某些IBS患者。规律的体育活动也可以有助于保持胃肠道的合适机能。减缓胃肠道功能的诸如丙胺太林(propantheline)的药物对于治疗IBS通常无效。诸如苯乙哌啶和洛哌丁胺的抗腹泻药对于腹泻有所帮助。The MerckManual of Medical Information 525-526(R.Berkow ed.，1997)。
国际公开WO 98/31677描述了一类用作抗抑郁药的衍生自环胺的芳胺。
国际公开WO 01/027107描述了一类作为钠/质子交换抑制剂的杂环化合物。
国际公开WO 99/37304描述了用于抑制因子Xa的取代氧氮杂环化合物。
授予Anthony等人的美国专利6,248,756和国际公开WO 97/38665描述了一类抑制发尼基-蛋白质转移酶(Ftase)的含哌啶化合物。
国际公开WO 98/31669描述了一类用作抗抑郁药的衍生自环胺的芳胺。
国际公开WO 97/28140描述了一类用作5-HT1Db受体拮抗剂的衍生自1-(哌嗪-1-基)芳基(氧/氨基)羰基-4-芳基-哌啶的哌啶。
国际公开WO 97/38665描述了一类用作发尼基-蛋白质转移酶的抑制剂的含哌啶化合物。
授予Moos等人的美国专利4,797,419描述了一类用于刺激乙酰胆碱的释放且用于治疗老年人认知下降的脲化合物。
美国专利5,891,889描述了一类用作法尼基-蛋白质转移酶和致癌基因蛋白质Ras法尼基化的抑制剂的取代哌啶化合物。
授予Cook等人的美国专利6,150,129描述了一类用作抗生素的二氮杂环。
授予Habich等人的美国专利5,529,998描述了一类用作抗菌药的苯并噁唑基和苯并噻唑基噁唑烷酮。
国际公开WO 01/57008描述了一类用作丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的抑制剂的2-苯并噻唑基脲衍生物。
国际公开WO 02/08221描述了用于治疗慢性和急性疼痛病症、瘙痒和小便失禁的芳基哌嗪化合物。
国际公开WO 00/59510描述了用作山梨糖醇脱氢酶抑制剂的氨基嘧啶。
授予Kiyoshi等人的日本专利申请11-199573描述了作为肠道神经系统中神经元5HT3受体激动剂且用于治疗消化失调和胰腺不足的苯并噻唑衍生物。
授予Rainer等人的德国专利申请199 34 799描述了包含具有2个连接(杂)芳环的化合物或者具有3个连接(杂)芳环的化合物的手性-近晶状液晶混合物。
M.Chu-Moyer等人在J.Med.Chem.45511-528(2002)中描述了用作山梨糖醇脱氢酶抑制剂的杂环取代的哌嗪-嘧啶。
B.G.Khadse等人在Bull.Haff.Instt.1(3)27-32(1975)中描述了用作驱虫剂的2-(N4-取代-N1-哌嗪基)吡啶并(3，2-d)噻唑和5-硝基-2-(N4-取代-N1-哌嗪基)苯并噻唑。
美国专利公开US 2004/0186111A1和国际公开WO 2004/058754A1描述了一类用于治疗疼痛的化合物。
美国专利公开US 2006/0199824-A1和国际公开WO 2005/009987A1描述了一类用于治疗疼痛的化合物。
美国专利公开US 2006/0128717A1和国际公开WO 2005/009988A1描述了一类用于治疗疼痛的化合物。
美国出版的公开20060128775、200500009841，和20070027159描述了数类TRPV1拮抗物。
然而，本领域仍然存在对用于治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD和IBS的新药物的明确需求。该申请发明背景部分引用的任何参考文献均不应理解为承认这些参考文献为本申请的现有技术。
发明概述 本发明包括如本文所定义的式(I)化合物。
本发明还包括如本文所定义的式(II)化合物。
本发明还包括如本文所定义的式(III)化合物。
本发明还包括如本文所定义的式(IV)化合物。
本发明还包括如本文所定义的式(V)化合物。
本发明还包括式(I)-(V)化合物的药学上可接受的衍生物。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗或预防动物中的疼痛、UI、溃疡、IBD，或IBS(均为“病症”)。
本发明还涉及包含有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。该组合物用于治疗或预防动物中的病症。
本发明还涉及用于治疗病症的方法，其包括将有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物施用于有需要的动物。
本发明还涉及用于预防症状的方法，其包括将有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物施用于有需要的动物。
本发明还进一步涉及用于抑制细胞中香草素受体1(“TRPV1”)功能的方法，其包括使能够表达TRPV1的细胞与有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
本发明还进一步涉及用于制备组合物的方法，其包括将式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
本发明还进一步涉及包括含有有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物的容器的试剂盒。
本发明的某些化合物，尤其是在R2取代基上具有一个或多个极性基团(例如羟基、-SO2-、-PO3-等)的那些化合物，与现有技术的化合物相比，将具有一个或多个以下性质改善的溶解性、改善的药物动力学和/或降低的副作用。改善的溶解性使得易于配制并且暴露于目标区域的可预测性更高。改善的药物动力学允许更高和/或更多的可预测的生物利用率。降低的副作用可使得治疗的临床或商业接受度更高。对于疼痛的药物治疗而言，通常出现的副作用包括镇静、共济失调、肌肉松弛、震颤和扁平体姿(flat body posture)。在一个或多个这些方面中，副作用程度的改善将使化合物获得更宽广的接受度、临床上反效应的风险更小以及提供更高的治疗指数(即，有效剂量和引起反效应的剂量之间的差距)。
式I-V的化合物对TRPV1受体有效，并且在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶。
通过参考以下意在例示本发明非限制性实施方案的详述和示例性实施例，可以更加全面地理解本发明。
发明详述 本发明包括式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中 Ar1为
Ar2为
X为O或S； Q1为O、S或NH； R1为氢、卤素、(C1-C4)烷基、甲基、硝基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、三卤代甲基、二卤代甲基、卤代甲基、OC(卤素)3、OCH(卤素)2或OCH2(卤素)； R2各自独立地为 (a)卤素、OH、O(C1-C4)烷基、CN、NO2或NH2； (b)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基； (c)苯基；或 (d)式Q2的基团 其中，Q2为
Z1为H、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2或卤素； Z2为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CH2OR7、苯基或卤素； Z3各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基； Z4为H、OH、OR20、(C1-C6)烷基或N(R20)2； J为OR20、SR20、N(R20)2或CN； 条件是至少一个R2基团为式Q2的基团，而且条件是当Z1为OR7或SR7时，Z2不是卤素； Y1、Y2和Y3各自为C或NR′，条件是Y1、Y2和Y3中的至少其一为CR′，其中R′为H或(C1-C6)烷基； R3各自独立地为 (a)氢、CH2OR7或(C1-C6)烷基； (b)两个R3基团一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者被1个、2个或3个独立选择的R8基团所取代，并且所述桥任选地在(C2-C6)桥内包含-HC＝CH-；或者 (c)两个R3基团一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Ra为-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb各自独立地为 (a)-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(3-7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)环烷基或-N(Rc)-(3-7元)杂环；或 (b)苯基、(5或6元)杂芳基、-N(Rc)-苯基或-N(Rc)-(5-10元)杂芳基，每一个都是未被取代的或者被1个、2个或3个独立选择的R7基团所取代； Rc各自独立地为-H或(C1-C4)烷基； R8各自独立地为(a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基或苯基，其每一个都任选地被1个或2个羟基所取代，或者为(b)H、CH2C(卤素)3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、SC(卤素)3、SCH(卤素)2、SCH2(卤素)、O-CN、CN、OH、卤素、N3、NO2、CH＝NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7或S(O)2R7或SO2CH2(卤素)O(C1-C6)烷基； R7为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、苯基、(C1-C6)卤素烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(R20)2或CON(R20)2； R9和R10各自独立地为氢或(C1-C6)烷基；或者与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)碳环； R20为H、(C1-C4)烷基、卤素(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或(C3-C8)碳环； n为0、1，或2； m、o和s各自独立地为0、1、2、3或4； p为1、2或3；并且 q和r各自独立地为0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，式I化合物为式I化合物的药学上可接受的衍生物。
在另一个实施方案中，式I化合物为其中所述衍生物为药学上可接受的盐的式I化合物。
在另一个实施方案中，式I化合物为式I化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，Ar1为
在另一个实施方案中，Ar1为
在一个实施方案中，Ar1为嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在另一个实施方案中，Ar1被一个或多个R2基团所取代，其中每一个R2基团为被至少一个羟基，优选两个羟基取代的烷基。
在另一个实施方案中，R2为
在另一个实施方案中，R2为
其中Z1、Z2、Z3和J定义同上。
在另一个实施方案中，R2为
其中X1、X2和X3各自独立地为羟基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基。
在另一个实施方案中，R2为
其中式I化合物为外消旋的。
在另一个实施方案中，R2为
其中R对映体的对映体过量百分数(％ee)大于60％。
在另一个实施方案中，R2为
其中R对映体的％ee大于70％。
在另一个实施方案中，R2为
其中R对映体的％ee大于80％。
在另一个实施方案中，R2为
其中R对映体的％ee大于90％。
在另一个实施方案中，R2为
其中R对映体的％ee大于99％。
在另一个实施方案中，R2为
其中S对映体的％ee大于60％。
在另一个实施方案中，R2为
其中S对映体的％ee大于70％。
在另一个实施方案中，R2为
其中S对映体的％ee大于80％。
在另一个实施方案中，R2为
其中S对映体的％ee大于90％。
在另一个实施方案中，R2为
其中S对映体的％ee大于99％。
在另一个实施方案中，R2为
在另一个实施方案中，R2为
在另一个实施方案中，R3各自独立地为-H或(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的或者被1个、2个或3个独立选择的R8基团所取代的(C2-C6)桥，并且所述桥任选地在(C2-C6)桥内包含-HC＝CH-。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的或者被R8基团所取代的(C2-C6)桥，并且所述桥任选地在(C2-C6)桥内包含-HC＝CH-。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的或者被R8基团所取代的(C2-C3)桥，并且所述桥任选地在(C2-C3)桥内包含-HC＝CH-。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的(C2-C3)桥，并且所述桥任选地在(C2-C3)桥内包含-HC＝CH-。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成(C2)桥、-HC＝CH-桥，或(C3)桥，其均为未被取代的。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的或者被1个、2个或3个独立选择的R8基团所取代的(C2-C6)桥，所述桥任选地在(C2-C6)桥内包含-HC＝CH-，并且所述桥连接1，2，3，6-四氢吡啶环的2位和6位。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的或者被R8基团所取代的(C2-C6)桥，所述桥任选地在(C2-C6)桥内包含-HC＝CH-，并且所述桥连接1，2，3，6-四氢吡啶环的2位和6位。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的或者被R8基团所取代的(C2-C3)桥，所述桥任选地在(C2-C3)桥内包含-HC＝CH-，并且所述桥连接1，2，3，6-四氢吡啶环的2位和6位。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成未被取代的(C2-C3)桥，所述桥任选地在(C2-C3)桥内包含-HC＝CH-，并且所述桥连接1，2，3，6-四氢吡啶环的2位和6位。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成(C2)桥、-HC＝CH-桥，或(C3)桥，其均为未被取代的，并且所述桥连接1，2，3，6-四氢吡啶环的2位和6位。
在另一个实施方案中，两个R3基团一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥(B1)、
其中Ra选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb选自 (a)-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(3-7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)环烷基或-N(Rc)-(3-7元)杂环；或者 (b)苯基、(5或6元)杂芳基、-N(Rc)-苯基或-N(Rc)-(5-10元)杂芳基，其每一个都是未被取代的或者被1个、2个或3个独立选择的R7基团所取代；并且 Rc各自独立地为-H或(C1-C4)烷基； 在另一个实施方案中，B1、B2或B3桥连接1，2，3，6-四氢吡啶环的2位和6位。
在另一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，Ar1为
其中R1为卤素或三卤代甲基，且p为1。
在另一个实施方案中，Ar2为
并且o各自为0、1或2；且R8为卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
s为0、1或2；R8为卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
其中o为0、1或2；且R8为卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，R1为卤素、CH3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)或OC(卤素)3。
一个实施方案涉及以上式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中 Ar1为
Ar2为
X为O或S； Q1为O、S或NH； R1为氢、卤素、(C1-C4)烷基、甲基、硝基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、三卤代甲基、二卤代甲基、卤代甲基、OC(卤素)3、OCH(卤素)2或OCH2(卤素)； R2各自独立地为 (a)卤素、OH、O(C1-C4)烷基、CN、NO2或NH2； (b)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基； (c)苯基；或 (d)式Q2的基团 其中Q2为
Z1为H、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2或卤素； Z2为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或卤素； Z3各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基； Z4为H、OH、OR20、(C1-C6)烷基或NR20； J为OR20、SR20或N(R20)2； 条件是至少一个R2基团为式Q2的基团，而且条件是当Z1为OR7或SR7时，Z2不是卤素； Y1、Y2和Y3各自为C或NR′，条件是Y1、Y2和Y3中的至少其一为CR′，其中R′为H或(C1-C6)烷基； R3各自独立地为氢或烷基； R7为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、苯基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(R20)2或CON(R20)2； R8各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、苯基、CH2C(卤素)3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3，、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、O-CN、OH、卤素、N3、NO2、CH＝NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7或S(O)2R7； R9和R10各自独立地为氢或(C1-C6)烷基；或者与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)碳环； R20为H、(C1-C4)烷基、卤素(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基； n各自为0、1或2； m、o和s各自独立地为0、1、2、3或4； p为1、2或3；并且 q和r各自独立地为0、1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，式I化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，对TRPV1受体非常有效，预期具有良好的生物利用率，并且据信具有良好的治疗指数。
式(II)化合物 本发明还包括式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中 Ar2为

R21为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基； R22为
其中X1、X2和X3各自独立地为羟基、烷基、氨基或烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基； R8各自为一个或多个的氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OR7，、SC(卤素)3、OCH2(卤素)、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且 o、r和s各自为1或2。作为替代方案，o、r和s均为0。
在另一个实施方案中，R22为被至少一个羟基，优选被两个羟基所取代的烷基。
在一个实施方案中，式II化合物为式II化合物的药学上可接受的衍生物。
在另一个实施方案中，式II化合物为其中所述衍生物为药学上可接受的盐的式II化合物。
在另一个实施方案中，式II化合物为式II化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，R22为
在另一个实施方案中，R22为
在另一个实施方案中，R2为
在另一个实施方案中，Ar2为
并且其中o各自为1或2；而且R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
s为1或2；R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，R21为卤素、CH3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)或OC(卤素)3。
示例性的式II化合物列于下表1-6中 表1
及其药学上可接受的衍生物，其中 表2
及其药学上可接受的衍生物，其中 表3
及其药学上可接受的衍生物，其中 表4
及其药学上可接受的衍生物，其中 表5
及其药学上可接受的衍生物，其中 表6
及其药学上可接受的衍生物，其中 在某些实施方案中，式II化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，对TRPV1受体非常有效，预期具有良好的生物利用率，并且据信具有良好的治疗指数。
式(III)化合物 本发明还包括式(III)化合物
或其药学上可接受的衍生物，其中 Ar2为

R31为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基； R32为
其中X1、X2和X3各自独立地为羟基、烷基、氨基或烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基； R8各自为一个或多个的氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OR7，、SC(卤素)3、OCH2(卤素)、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且 o、r和s各自为1或2。作为替代方案，o、r和s均为0。
在一个实施方案中，式III化合物为式III化合物的药学上可接受的衍生物。
在另一个实施方案中，式III化合物为其中所述衍生物为药学上可接受的盐的式III化合物。
在另一个实施方案中，式III化合物为式III化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，R32为被至少一个羟基，优选被两个羟基取代的烷基。
在另一个实施方案中，R32为
在另一个实施方案中，R32为
在另一个实施方案中，R2为
在另一个实施方案中，Ar2为
并且o各自为1或2；而且R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
s为1或2；而且R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另外一个实施方案中，R31为卤素、CH3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)或OC(卤素)3。
在某些实施方案中，式III化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，对TRPV1受体非常有效，预期具有良好的生物利用率，并且据信具有良好的治疗指数。
式(IV)化合物 本发明还包括式(IV)化合物
或其药学上可接受的衍生物，其中 Ar2为

R41为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基； R42为
其中X1、X2和X3各自独立地为羟基、烷基、氨基或烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基； R8各自为一个或多个的氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OR7，、SC(卤素)3、OCH2(卤素)、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且 o、r和s各自为1或2。作为替代方案，o、r和s均为0。
在一个实施方案中，式IV化合物为式IV化合物的药学上可接受的衍生物。
在另一个实施方案中，式IV化合物为其中所述衍生物为药学上可接受的盐的式IV化合物。
在另一个实施方案中，式IV化合物为式IV化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，R42为被至少一个羟基，优选被两个羟基取代的烷基。
在另一个实施方案中，R42为
在另一个实施方案中，R42为
在另一个实施方案中，R2为
在另一个实施方案中，Ar2为
并且o各自为1或2；而且R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
r为1或2；而且R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
s为1或2；而且R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，R41为卤素、CH3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)或OC(卤素)3。
在某些实施方案中，式IV化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，对TRPV1受体非常有效，预期具有良好的生物利用率，并且据信具有良好的治疗指数。
在另一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定义。
在另外一个实施方案中，式IV化合物为
或其药学上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定义。
示例性的式IV化合物列于下表7-18中 表7
及其药学上可接受的衍生物，其中 表8
及其药学上可接受的衍生物，其中 表9
及其药学上可接受的衍生物，其中 表10
及其药学上可接受的衍生物，其中 表11
及其药学上可接受的衍生物，其中 表12
及其药学上可接受的衍生物，其中 表13
及其药学上可接受的衍生物，其中 表14
及其药学上可接受的衍生物，其中 表15
及其药学上可接受的衍生物，其中 表16
及其药学上可接受的衍生物，其中 表17
及其药学上可接受的衍生物，其中 表18
及其药学上可接受的衍生物，其中 式(V)化合物 本发明还包括式(V)化合物
或其药学上可接受的盐，其中 Ar2为

R51为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基； R52为
其中X1、X2和X3各自独立地为羟基、烷基、氨基或烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基； R8各自为一个或多个的氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OR7，、SC(卤素)3、OCH2(卤素)、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且 o、r和s各自为1或2。作为替代方案，o、r和s均为0。
在一个实施方案中，式V化合物为式V化合物的药学上可接受的衍生物。
在另一个实施方案中，式V化合物为其中所述衍生物为药学上可接受的盐的式V化合物。
在另一个实施方案中，式V化合物为式V化合物的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，R52为被至少一个羟基，优选被两个羟基取代的烷基。
在另一个实施方案中，R52为CH(OH)CH2OH、CH(OH)CHOHCH3或CH(CH2OH)2。
在另一个实施方案中，R52为
在另一个实施方案中，R52为
在另一个实施方案中，R2为
在另一个实施方案中，Ar2为
并且o各自为1或2；而且R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
其中r为1或2；R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，Ar2为
s为1或2；R8为氢、卤素、三卤代甲基或三卤代甲氧基。
在另一个实施方案中，R51为卤素、CH3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)或OC(卤素)3。
在某些实施方案中，式V化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，对TRPV1受体非常有效，预期具有良好的生物利用率，并且据信具有良好的治疗指数。
定义 如本文中结合式(I)-(V)所使用的，以上所用的术语具有以下含义 “(C1-C10)烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支化的非环烃。代表性的直链(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支化(C1-C10)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
“(C1-C6)烷基”是指具有1～6个碳原子的直链或支化非环烃。代表性的直链(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支化(C1-C6)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“(C1-C4)烷基”是指具有1～4个碳原子的直链或支化非环烃。代表性的直链(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。代表性的支化(C1-C4)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
“(C1-C6)卤代烷基”是指被1个、2个或3个独立选择的卤素素基团所取代的如上对于(C1-C6)烷基所定义的具有1～6个碳原子的直链或支化非环烃，例如C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、CH2CH(卤素)2等。
“(C1-C6)羟烷基”是指被1个、2个或3个羟基所取代的如上对于(C1-C6)烷基所定义的具有1～6个碳原子的直链或支化非环烃。
“(C2-C10)烯基”是指具有2～10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链或支化非环烃。代表性的直链和支化(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。
“(C2-C6)烯基”是指具有2～6个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链或支化非环烃。代表性的直链和支化(C2-C6)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
“(C2-C6)卤代烯基”是指被1个、2个或3个独立选择的卤素素基团所取代的如上对于(C2-C6)烯基所定义的具有2～6个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链或支化非环烃。
“(C2-C6)卤代炔基”是指被1个、2个或3个独立选择的卤素素基团所取代的具有2～6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支化非环烃。
“(C2-C6)羟炔基”是指被1个、2个或3个羟基所取代的具有2～6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支化非环烃。
“(C1-C6)烷氧基”是指具有一个或多个醚基和1～6个碳原子的直链或支化非环烃。代表性的直链和支化(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、5-甲氧基戊基、3-乙氧基丁基等。
“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基”是指被(C2-C6)烷基所取代的如上对于(C1-C6)烷氧基所定义的具有一个或多个醚基和1～6个碳原子的直链或支化非环烃。
“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烯基”是指被(C2-C6)烯基所取代的如上对于(C1-C6)烷氧基所定义的具有一个或多个醚基和1～6个碳原子的直链或支化非环烃。
“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基”是指被(C2-C6)炔基所取代的具有一个或多个醚基和1～6个碳原子的直链或支化非环烃。
“(C1-C6)烷氧基(C3-C8)环烷基”是指被(C3-C8)环烷基所取代的如上对于(C1-C6)烷氧基所定义的具有一个或多个醚基和1～6个碳原子的直链或支化非环烃。
“(C2-C6)羟烯基”是指被1个、2个或3个羟基所取代的如上对于(C2-C6)烯基所定义的具有2～6个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链或支化非环烃。
“(C2-C10)炔基”是指具有2～10个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支化非环烃。代表性的直链和支化(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。
“(C2-C6)炔基”是指具有2～6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支化非环烃。代表性的直链和支化(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基等。
“(C3-C10)环烷基”是指具有3～10个碳原子的饱和环烃。代表性的(C3-C10)环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
“(C3-C8)环烷基”是指具有3～8个碳原子的饱和环烃。代表性的(C3-C8)环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“(C8-C14)二环烷基”是指具有8～14个碳原子和至少一个饱和环烷基环的二环烃。代表性的(C8-C14)二环烷基包括2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基、5，6，7，8-四氢萘基、全氢萘基等。
“(C8-C14)三环烷基”是指具有8～14个碳原子和至少一个饱和环的三环烃。代表性的(C8-C14)三环烷基包括芘基、1，2，3，4-四氢蒽基、全氢蒽基醋蒽基、1，2，3，4-四氢菲基、5，6，7，8-四氢菲基、全氢菲基等。
“(C5-C10)环烯基”是指在环体系中具有至少一个碳-碳双键和5～10个碳原子的环状非芳烃。代表性的(C5-C10)环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基等。
“(C5-C8)环烯基”是指在环体系中具有至少一个碳-碳双键和5～8个碳原子的环状非芳烃。代表性的(C5-C8)环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基等。
“(C8-C14)二环烯基”是指具有8～14个碳原子且在每个环中具有至少一个碳-碳双键的双环烃。代表性的(C8-C14)二环烯基包括茚基、并环戊二烯基、萘基、薁基、庚搭烯基、1，2，7，8-四氢萘基等。
“(C8-C14)三环烯基”是指具有8～14个碳原子且在每个环中具有至少一个碳-碳双键的三环烃。代表性的(C8-C14)三环烯基包括蒽基、菲基、phenalenyl、acenaphthalenyl、as-indacenyl、s-indacenyl等。
“(3-7元)杂环”或“(3-7元)杂环基”是指饱和、不饱和的非芳族或芳族的3-7元单环杂环。3或4元杂环可以包含至多3个杂原子，5元杂环可以包含至多4个杂原子，6元杂环可以包含至多6个杂原子，而7元杂环可以包含至多7个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮(其可以季胺化)、氧和硫(包括亚砜和砜)。该(3-7元)杂环可通过氮或碳原子连接。代表性的(3-7元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“(3-5元)杂环”或“(3-5元)杂环基”是指饱和、不饱和的非芳族或芳族的3-5元单环杂环。3或4元杂环可以包含至多3个杂原子，而5元杂环可以包含至多4个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮(其可以季胺化)、氧和硫(包括亚砜和砜)。(3-5元)杂环可通过氮或碳原子连接。代表性的(3-5元)杂环包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、乙内酰脲基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
“(7-10元)双环杂环”或“(7-10元)双环杂环基”是指饱和、不饱和的非芳族或芳族的7-10元双环杂环。(7-10元)双环杂环包含独立选自氮(其可以季胺化)、氧和硫(包括亚砜和砜)的1～4个杂原子。(7-10元)双环杂环可通过氮或碳原子连接。代表性的(7-10元)双环杂环包括喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、色酮基、香豆素基、吲哚基、中氮茚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基(isoquinolyl)、喹啉基(quinolyl)、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基等。
“(C14)芳基”是指14元芳族碳环部分，如蒽基或菲基。
“(5-10元)杂芳基”是指5到10元的芳族杂环，包括单-和双环体系，其中1个或2个环上的至少一个碳原子被独立选自氮、氧和硫的杂原子所取代。在一个实施方案中，(5-10元)杂芳基中的一个环包含至少一个碳原子。在另一实施方案中，(5-10元)杂芳基中的两个环都包含至少一个碳原子。代表性的(5-到10-元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘧啶基、噻二唑基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基和喹唑啉基。
“CH2(卤素)”是指甲基中的一个氢被卤素取代的甲基。代表性的CH2(卤素)基团为CH2F、CH2Cl、CH2Br和CH2I。
“CH(卤素)2”是指甲基中的两个氢被卤素取代的甲基。代表性的CH(卤素)2基团为CHF2、CHCl2、CHBr2、CHBrCl、CHClI和CHI2。
“C(卤素)3”是指甲基中的所有氢被卤素取代的甲基。代表性的C(卤素)3基团包括CF3、CCl3、CBr3和CI3。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“动物”包括但不限于牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文中所用的措词“药学上可接受的衍生物”包括例如本发明式I-V化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、放射性标记物、立体异构体、对映体、非对映体、其它立体异构形式、外消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物为例如本发明式I-V化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、放射性标记物、立体异构体、对映体、非对映体、其它立体异构形式、外消旋混合物、几何异构体，和/或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物为例如本发明式I化合物的药学上可接受的盐。
本文中所用的措词“药学上可接受的盐”为可以由式(I)-(V)化合物制备的任何药学上可接受的盐，其包括式(I)-(V)化合物之一的由酸性和碱性官能团例如氮基形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可接受的盐”还包括由具有诸如羧酸官能团的酸性官能团的式(I)-(V)化合物和药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括但不限于诸如钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌的其它金属的氢氧化物；氨和诸如未取代的或者羟基取代的一-、二-或三-烷基胺的有机胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；三乙胺；一-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如一-、二-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟甲基)甲胺、N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸。
本文所公开的发明还意在包括本发明化合物的所有前药。“前药”在本领域是已知的，同时其不必具有任何药物活性，其被认为是在活体内释放活性母体药物的任何共价键合的载体(多种)。通常，这样的前药为式I-V化合物的功能性衍生物，其在活体内易于例如通过代谢而转化为所需的式I-V化合物。用于合适前药衍生物的选择和制备的常规程序描述在例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard ed.，Elsevier(1985)；“Drug andEnzyme Targeting，Part A，”K.Widder等人编辑，第112卷，Methods inEnzymology，Academic Press(1985)；Bundgaard，“Design and Applicationof Prodrugs，”第5章(第113-191页)，A Textbook of Drug Design andDevelopment，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，HarwoodAcademic Publishers(1991)；Bundgaard等人，Adv.Drug Delivery Revs.81-38(1992)；Bundgaard等人，J.Pharmaceut.Sci.77285(1988)；和Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.32692(1984)中。
当与式(I)-(V)结合使用时，措词“有效量”是指对于(a)治疗或预防病症；或(b)抑制细胞中TRPV1功能有效的量。
当与其它治疗剂结合使用时，措词“有效量”是指用于提供治疗剂的治疗效果的量。
当第一基团被“一个或多个”第二基团取代时，第一基团的一个或多个氢原子被相应数目的第二基团所取代。当第二基团的数目为2个以上时，每一个第二基团可以相同或不同。在一个实施方案中，第二基团的数目为1个或2个。在另一个实施方案中，第二基团的数目为1个。
术语“ALS”是指肌萎缩性侧索硬化症。
术语“LiHMD S”是指六甲基二硅基胺基锂。
术语“治疗”包括病症或其症状的改善或终止。
在一个实施方案中，治疗包括抑制，例如减少病症或其症状的总发作频率。
术语“预防”包括避免病症或其症状的出现。
本文所公开的发明还意在包括所公开化合物的前药。前药被认为是在活体内释放活性母体药物的任何共价键合的载体。
本文所公开的发明还意在包括所公开化合物的活体内代谢产物。该产物可能是由例如主要因酶过程导致所施用化合物的氧化、还原、水解、氨基化、酯化等产生的。因此，本发明包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法所产生的化合物。该产物通常确定如下制备本发明的放射性标记化合物，将其以可检测的剂量不经肠施用给诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的动物，允许足够长的时间使得新陈代谢得以发生并且将其转化产物与尿、血液或其它生物样品分离。
本文所公开的发明还意在包括通过将一种或多种原子用具有不同原子质量或质量数的原子取代进行同位素标记的所公开化合物。可混入所公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F，和36Cl。
本文所公开的一些化合物可以包含一个或多个不对称中心并且可因此产生对映体、非对映体和其它立体异构体形式。本发明还意在包括所有这样的可能形式，以及它们的外消旋体和拆分形式及其混合物。单独的对映体可以根据本领域普通技术人员所熟知的方法进行分离。当本文所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外指出，否则其意在包括E和Z几何异构体二者。所有互变异构体也意在包含于本发明中。
如本文所用的术语“立体异构体”是单个分子的原子仅在空间上的方位不同的所有异构体的上位概念。它包括对映体以及具有多于一个的手性中心的彼此非镜像的化合物的异构体(非对映体)。
术语“对映体富集”是指在对映体混合物中通过不对称合成所选择性合成或相对于其它对映体优选分离一种对映体。不对称合成包括至少一个对映体选择步骤，由此优选制备两种对映体中的其一。或者，可以使用分离技术例如手性色谱法使两种对映体的混合物(例如，外消旋混合物或者对映体过量低于期望水平的混合物)在两种对映体之一上富集。因而“对映体富集”产物将具有对映体过量(即，％ee)，其中一种对映体的存在量大于另一种。因而，“对映体富集”是指对映体过量大于0％但小于100％。“对映体过量”等于主要对映体的摩尔分数与次要对映体的摩尔分数之差的100倍。因此，外消旋体具有0％ee，而对映体纯的产物具有100％ee。
本发明的某些实施方案包括其中对映体是以大于50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的对映体过量而存在的化合物和组合物。
术语“手性中心”是指连接4个不同基团的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”是指其镜像上不可重叠并且因此为光学活性的分子，其中该对映体使平面偏振光的平面在一个方向上旋转，而其镜像使偏振光的平面在相反方向上旋转。
术语“外消旋”是指等份对映体的混合物并且其为非光学活性的。
术语“拆分”是指分子的两种对映体形式之一的分离或浓缩或贫化。
所公开的本发明还意在包括所公开化合物的所有药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于诸如钠盐、钾盐、铯盐等的金属盐；诸如钙盐、镁盐等的碱土金属盐；诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等的有机胺盐；诸如氢氯化物、氢溴化物、磷酸盐、硫酸盐等的无机酸盐；诸如柠檬酸、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等的有机酸盐；诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸盐等的磺酸盐；以及诸如精氨酸盐、天冬酰胺、谷氨酸盐等的氨基酸盐。
前药的实例包括具有任意的R2-R8为羟烷基或氨基烷基的式(I)-(V)化合物的酯或酰胺，并且这些可通过该化合物与诸如琥珀酸酐的酸酐反应来制备。
式(I)-(V)化合物的制备方法 可以使用常规的有机合成或通过接下来示于以下方案中的示例性方法来制备式(I)-(V)化合物。
其中X为O的式(I)-(V)化合物可通过示于以下方案1中的以下示例性方法获得。
方案1
制备2，3-二氯-5-甲酰吡啶2
向500mL的圆底烧瓶中，将氧化锰(43.5g，0.50mol)加入到2，3-二氯-5-羟基甲基吡啶(1，8.10g，50.0mMol)的无水CH2Cl2(150mL)溶液中。室温搅拌所得到的混合物2天，将其通过Celite过滤并浓缩。通过用乙酸乙酯(0-40％)/己烷梯度洗脱的硅胶色谱柱纯化粗混合物，得到7.2g期望产物2(90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(1H，s)，8.77(1H，d，J＝1.97Hz)，8.25(1H，d，J＝1.97Hz)。LC/MS(M+1)176。
制备2，3-二氯-5-乙烯基吡啶3
向甲基三苯基溴化鏻(10.0g)在甲苯(200mL)中的0℃冷却的搅拌浆料中分批加入叔丁醇钾(3.07g)以产生黄色浆料。1小时后，使反应混合物冷却到-20℃，并且逐滴加入溶解在四氢呋喃(6mL)中的2，3-二氯-5-甲酰吡啶(2，4.0g，22.72mMol)以产生紫色浆料。使反应混合物升温至0℃并再搅拌1小时。然后用饱和盐水(150mL)处理该反应混合物并用乙酸乙酯(200mL)稀释。所得的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过用乙酸乙酯(0-10％)/己烷梯度洗脱的硅胶色谱柱纯化粗产物，得到2.77g期望产物3(70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，d，J＝2.19Hz)，7.80(1H，d，J＝2.19Hz)，6.63(1H，dd，J＝10.96，17.80Hz)，5.86(1H，d，J＝17.80Hz)，5.45(1H，d，J＝10.96Hz)。LC/MS(M+1)174。
合成酮缩醇5
将1.1当量份的哌啶酮缩醇4加入到2，3-二氯-4-乙烯基吡啶3的甲苯溶液中，接着加入1.1当量的叔丁醇钠、0.05当量的Pd(OAc)2和0.05当量的1，3-二(二苯基膦)丙烷(DPPP)。用磁搅拌棒对所得的溶液进行搅拌，并在氮气氛下加热到65℃。在该温度下搅拌反应混合物3小时。然后冷却混合物并用EtOAc通过Celite过滤。浓缩该溶液并用50％的EtOAc在己烷中的溶液使残余物通过硅胶垫，得到期望的酮缩醇5。
合成酮6 将化合物5溶解于THF中，并用等体积的4N HCl水溶液处理。搅拌反应混合物并加热到60℃保持3小时。使该混合物冷却到室温。然后将溶液用K2CO3水溶液制成碱性并用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到酮6。
合成三氟化物8
将酮6在室温于氮气氛下溶解于THF中。使所得的溶液冷却到-78℃并加入1.3当量的LiHMDS(1M的THF溶液)。在-78℃搅拌所得的混合物1.5小时并加入Comins试剂7(1.0当量)的THF溶液。在-78℃搅拌所得的混合物1小时，并经过1小时的时间升温至室温，且在室温下再搅拌4小时。在该期间之后，除去溶剂，通过使用乙酸乙酯/己烷梯度液的柱色谱法纯化所得的残余物，得到三氟化物8。
合成酰胺9 将化合物8、2.0当量的苯胺和2.2当量的三乙胺在室温于氮气氛下溶解于THF中。将所得的溶液搅拌2-10分钟并加入0.2当量的Pd(OAc)2和0.2当量的DPPP。用氮气吹洗反应混合物。用一氧化碳吹洗反应混合物。在72℃将所得的反应混合物搅拌35分钟。在该期间之后，除去溶剂并通过使用己烷和乙酸乙酯的梯度液作为洗脱液的柱色谱法对所得的剩余物进行纯化，得到酰胺9。
合成二醇10
将以上形成的乙烯基吡啶-酰胺9的1M叔丁醇溶液加入到ADmix-α(每mmol乙烯基吡啶-酰胺9中含1.34g ADmix-α)在叔丁醇和水的冷却(℃)混合物(比例为1∶1)中。将反应混合物搅拌24小时，并加入亚硫酸钠。将所得的浆料在环境温度下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得的混合物通过使用乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱的硅胶色谱柱纯化，得到期望产物10。
制备2，3-二氯-5-乙烯基吡啶3的替代方法 方案2
5，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺13 向充分搅拌的5，6-二氯烟酸11(600g，3.125mol)和N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)的二氯乙烷(1.2L)悬浮液中于搅拌下加入亚硫酰氯(743.56g，6.25mol)。将反应混合物设置为回流加热，配备充满了饱和碳酸氢钠水溶液的气体收集器，并加热到75℃直至该反应混合物经约3小时形成清澈溶液。在甲醇中骤冷的LC/MS样品显示出仅为甲酯。将反应混合物冷却到环境温度并减压浓缩，产生作为粘稠糊料的5，6-二氯烟酰氯12。
使N，O-二甲基羟胺盐酸盐(350.53g，3.59mole)的二氯甲烷悬浮液冷却到0℃(内部温度，干冰/丙酮浴)，并加入三乙胺(711.5g，7.03mol)。将上述的5，6-二氯烟酰氯溶解于二氯甲烷(2.4L)并以使得内部温度不超过15℃的速度加到混合物中。在加入酰氯之后，使反应混合物过夜缓慢升温至环境温度。
将粗反应混合物倒入2L水中，分离层，每次用500mL二氯甲烷萃取含水层2次。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)并减压，产生棕色固体。然后用1L沸腾的己烷处理该固体，并加热回流约10分钟。从暗黄-棕色焦油中滗析出所得的灰橙色溶液并使之冷却。对2×500mL的焦油重复该步骤。使己烷混合物首先冷却到环境温度，然后在冰/水浴中冷却。真空过滤收集所得的黄色针状物并空气干燥，得到730g(99％)期望产物，其适于进行下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.68(m，1H)，8.18(m，1H)，3.59(OCH3，3H)，3.40(NCH3，3H)。
5，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺13的2-丙醇重结晶 使用600g的5，6-二氯烟酸11继续以上程序并保持所有其它制剂和比例相同，直至分离出粗产物。将该粗产物溶解于热的2-丙醇中(1.4mL/g)，并使之缓慢冷却至室温。通过过滤分离所得的灰黄色固体，并将所得的上清液冷却到0℃，产生第二产物。随后上清液的体积下降大约70％并被冷却至0℃，产生轻微较暗黄的第三产物，其通过LC/MS确认与最初两种产物相同。总共分离出730g，收率为97％。
1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙烯酮14 向冷却到-35℃(内部温度，干冰/丙酮浴)的5，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺13(549g，2.335mole)在无水THF(2.335L)中的溶液，以使内部温度不超过-10℃的速度缓慢逐滴加入甲基氯化镁溶液(913g，2.68mol)。将反应混合物在-25～-15℃搅拌3小时，在该点通过LC/MS分析一部分确保反应已经完成。
将反应混合物倒进2.3升的1N HCl中。分离层，并用2×500mL的乙醚洗涤含水层，然后干燥合并的有机层(MgSO4)并减压浓缩，得到灰黄色固体。
将该固体投入约450毫升的热2-丙醇中。冷却后，溶液沉淀出灰黄色针状物。进一步冷却该混合物(冰/水浴)并通过真空过滤及空气干燥收集所得的固体。浓缩2-丙醇上清液以产生另外的针状产物。总收率为431g，97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.82(m，1H)，8.29(m，1H)，2.62(COCH3，3H)。
1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇15 向用干冰/丙酮浴冷却到0℃的硼氢化钠(66.21g，1.75mole)在甲醇(3.5L)中的充分搅拌悬浮液，以使温度维持在0℃的速度加入1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙烯酮14(665g，3.5mol)。固体添加完毕后，将反应混合物再搅拌1小时，在该期间后，一部分的LC/MS分析表明反应完全。
减压除去甲醇，并将剩余物投入2升的乙醚和2升的1N HCl中。分离层，用2×250mL的乙醚萃取含水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩，产生灰黄色油(670g，99％)，其继续进行处理而不进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(m，1H)，7.82(m，1H)4.96(m，1H)，3.57(s，1H)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)。
形成1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇(15)的盐酸盐 向1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇15(200g，1.04mol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液，加入氯化氢在二噁烷/乙酸乙酯中的溶液，所述氯化氢在二噁烷/乙酸乙酯中的溶液是通过手动搅拌将在二噁烷(265mL，1.06mol)中的4N HCl用乙酸乙酯(265mL)稀释制备的。一会儿后，乳酪色的固体开始沉淀。使所得的混合物冷却至环境温度，然后再在冰/水浴中冷却。通过真空过滤分离该固体，用另外的乙酸乙酯(250mL)洗涤，并使之空气干燥约20分钟。该固体(231g，97％收率)包含痕量乙酸乙酯并适于不作另外干燥而用于进一步反应。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.36(m，1H)，8.03(m，1H)4.92(m，1H)，1.47(d，J＝6.5Hz，3H)。
2，3-二氯-5-乙烯基-吡啶3 向1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇15(311g，1.62mol)在氯苯(3L)中的溶液加入对甲苯磺酸(431g，2.5mol)，并且在伴随除水的回流下加热反应混合物。当反应完全时，浓缩该混合物至约500mL，用2L水稀释，并且用3×1L乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，低热减压浓缩，溶解于500mL二氯甲烷中，并且施加到2kg硅胶柱的顶部。用在己烷中具有轻微梯度(0％到10％)的乙酸乙酯对纯化的乙烯基吡啶进行洗脱，收集作为清澈油的178.55g的100％纯的2，3-二氯-5-乙烯基-吡啶，其在冷却到4℃时固化。收率为63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.27(m，1H)，7.80(dd，J＝12，18Hz，1H)，6.62(d，J＝18Hz，1H)，5.46(d，J＝12Hz，1H)。合成中间体氟代-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸(21)
步骤1制备8-(3-氟-吡啶-2-基)-2，3-二氧杂-8-氮螺[4.5]癸烷(17) 在氮气氛下，将1，4-二氧杂-8-氮螺[4.5]癸烷4(114.29g，798.23mMol)溶解在无水甲苯(900mL)中。加入醋酸钾(1.706g，7.6mMol)，接着加入1，3-二(二苯基膦)丙烷(3.14g，7.6mMol)和叔丁醇钠(76.7g)，并且使用加热套将混合物在机械搅拌(浆式搅拌器)下升温至70℃。逐滴加入在甲苯(500mL)中的2-氯-3-氟吡啶16(100g，760.2mMol)，确保温度不升高超过75℃。在反应过程中以0.5小时间隔对反应进行LC/MS分析。在1小时期间已加入300mL溶液之后，LC/MS分析表明反应已经停止，因此加入另一部分的醋酸钾(426.5mg，1.8mMol)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(785mg，1.8mMol)。在500mL的时间点(2小时)，加入另一部分的醋酸钾(426.5mg，1.8mMol)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(785mg，1.8mMol)。加入最后100mL的溶液并将混合物在75℃再搅拌1小时。混合物被冷却到室温，并使用烧结漏斗通过硅胶(500g)过滤。用己烷∶乙酸乙酯(4∶1，4L)洗涤滤板，并在真空下将滤液蒸发干燥至剩下黄色的油，其静置凝固。通过在2mmHg(2.7mbar)真空下蒸馏纯化，得到沸点为114-117℃，熔点为45-47℃的标题化合物17(176g，97％)。δH{400MHz，CDCl3}7.98(1H，dt，J＝5，1Hz)，7.20(1H，dq，J＝7.5，1Hz)，6.72(1H，dt，J＝7.5，1Hz)，4.00(4H，s)，3.61(4H，m)，1.82(4H，m)。
步骤23’-氟-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡啶-4-酮(18) 将8-(3-氟-吡啶-2-基)-2，3-二氧杂-8-氮螺[4.5]癸烷17(347g，1.456Mol)溶解于乙酸(700mL)和水(140mL)中，并将该混合物在氮气氛下加热到85℃，保持18h。LC/MS表明在该阶段反应转化率为92％。真空中蒸发混合物至干燥，剩下橙色的油。将该材料直接用于下一步骤中而不作进一步纯化。
步骤33’-氟-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-腈(19) 用水(1,000mL)稀释该油并使用碳酸氢钠小心地中和至pH为8。加入乙酸乙酯(1L)，之后加入氢化钠(85.7g，1.747Mol)，并且将混合物室温剧烈搅拌2小时。分离有机相，并用乙酸乙酯(2×1L)萃取有机相，将合并的有机相干燥(MgSO4)并在真空下蒸发溶剂至干燥，留下橙色油。将该材料在快速硅胶板(约1Kg)上使用己烷∶乙酸乙酯(12∶1)(20L，弃除)洗脱进行色谱分析以除去流动更快的杂质，接着用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)(20L)洗脱，得到灰黄色油。将该油悬浮在己烷(1L)中并加入期望产物的晶种，冰水冷却下剧烈搅拌混合物约2小时。过滤混合物，得到作为白色固体的标题化合物19(225g，70％)，其熔点为76-78℃。δH{400MHz，CDCl3}8.00(1H，dt，J＝5，1Hz)，7.25(1H，dq，J＝7.5，1Hz)，6.80(1H，dt，J＝5，1Hz)，3.85(2H，m)，3.45(2H，m)，2.92(1H，s)，2.23(2H，m)，2.02(2H，m)。
步骤43’-氟-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-腈(20) 将3’-氟-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-腈19(100g，450.2mMol)溶解于无水吡啶(1,000mL)中并于氮气氛下冷却至0℃。逐滴加入三氯氧化磷(85mL，940mMol)，确保温度在添加过程中不升高超过10℃，并使用滞后冷却浴将所得的混合物在0℃搅拌过夜。将混合物搅拌下小心倒入冰水(3,000mL)中，使用磷酸钾缓冲液将pH调节到6.0。该混合物用乙酸乙酯(3×2,000mL)萃取、干燥(MgSO4)并在真空下将溶剂蒸发至干燥，剩下橙色油。用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱剩余物的快速色谱得到为白色固体的标题化合物20(65g，72％)，其熔点为76-77℃。δH{400MHz，CDCl3}8.01(1H，d，J＝5Hz)，7.27(1H，dd，J＝20，8Hz)，6.79(1H，m)，6.71(1H，m)，4.16(2H，dd，J＝12，3Hz)，3.65(2H，t，J＝6Hz)，2.50(2H，m)。
步骤53’-氟-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸(21) 将3’-氟-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-腈(165g，811.9mMol)溶解于6M盐酸(800mL)中，并使用加热套将该溶液加热到105℃，保持28小时。通过LC/MS对反应进行检测，其表明该时间之后反应完成了98％。将混合物蒸发至干燥，并将剩余物溶解于水(2,000mL)中，使用碳酸钾碱化至pH为4.9。滤掉固体，用水(500mL)洗涤并真空干燥。将固体溶解于2000mL二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂至干，得到灰黄色固体。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)(1,000ml)研磨该固体，得到为白色固体的标题化合物21(143g，79.5％)，其熔点为119-120℃。δH{400MHz，CDCl3}8.02(1H，dt，J＝5，2Hz)，7.25(1H，ddd，J＝20，10，1Hz)，7.17(1H，m)，6.76(1H，m)，4.21(2H，m)，3.65(2H，t，J＝5Hz)，2.55(2H，m)。
替代步骤5制备铂催化剂PtH(PMe2O)2(PMe2OH)
M.W.＝1244.22M.W.＝78.05 M.W.＝429.23 在氮气氛下，将二甲基氧化膦(1.6g，20.5mMol)加入到四-三苯基膦铂(5.0g，4.02mMol)在无水甲苯(100mL)中的搅拌悬浮液中。大约15分钟后，形成溶液，再过10分钟之后，产物开始从溶液中沉淀。用无水乙醚(100mL)稀释混合物并再搅拌1小时。过滤该混合物并真空干燥，得到作为泛黄色固体的期望产物(1.3g)。真空浓缩滤液至约20mL并加入乙醚(100mL)以使更多的产物沉淀，将其滤出并真空干燥以得到另外的200mg。
3’-氟-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-酰胺(22) 搅拌且加热下将3’-氟-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-腈20(10.0g，49.2mMol)溶解于乙醇∶水(2∶1，150mL)中。加入PtH(PMe2O)2(PMe2OH)(50mg，0.025mol％)并在回流下搅拌该溶液2小时。LC/MS表明该时间后反应完成了100％。真空下将冷却的溶液蒸发至干，剩下白色固体。通过快速硅胶板对固体进行过滤以除去催化剂，得到为白色固体的标题化合物(10.9g，100％)。
3’-氟-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-羧酸(21) 将3’-氟-3，6-二氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-酰胺(8.75g，39.5mMol)溶解于6M盐酸(100mL)中并在搅拌下加热到100℃，保持2小时。LC/MS表明该时间后反应完全。真空除溶剂并将剩余物溶解于水(100mL)中。用碳酸钾使溶液碱化至pH为5.8，在该点形成沉淀。将其滤出并用水(20mL)洗涤。将固体溶解于二氯甲烷(200mL)中，干燥(MgSO4)并真空下蒸发溶剂至干，得到为白色固体的标题化合物7(7.2g，82％)。
该形成21的两步程序是优选的，其优于腈直接水解的原因有两个。第一，这两个反应干净得多，得到分析纯的无色产物，然而腈水解得到黄色固体，这就需要研磨以除去带色杂质。第二，两步程序快得多，100％转化仅需4小时，然而腈水解需要28小时且仅完成了98％。
合成二醇A14和B14
合成24 将酸23(1.96g，6.51mMol)在亚硫酰氯(10mL)中的溶液在50℃搅拌1小时。然后将混合物蒸发至干用于下一步骤。
在0℃下向上述的粗酰氯中加入DCM(30mL)和4-三氟甲基苯胺(1.20g，6.51mMol)。然后向所得的混合物中逐滴加入吡啶(1.58mL)并在0℃持续再搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液骤冷之后，用二氯甲烷萃取混合物并浓缩至干，得到粗产物24，其用5％EtOAc/己烷洗涤，得到收率为95％的白色固体。241H NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(br s，1H)，7.43(dd，J＝2.2，12.1Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.22(dd，J＝3.0，6.2Hz，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，2.66(m，2H)，m/z(M+1)444.2。
合成25 在室温下向化合物24(0.89g，2.0mMol)和四丁基氟化铵(10ml，在四氢呋喃中的1M溶液)的溶液中，加入4，4，6-三甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼烷(0.62g，4.0mMol)和[1，1-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.082g，0.1mmol)。然后将混合物加热回流过夜。用水骤冷之后，用EtOAc萃取混合物并浓缩至干燥，获得粗产物，该粗产物通过使用己烷/EtOAc(4∶1)的快速色谱纯化，以48％的收率得到为白色固体的纯化合物25。251H NMR(CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.84(m，2H)，6.82(m，3H)，6.82(m，1H)，6.70(m，1H)，5.73(m，1H)，5.25(m，1H)，4.23(m，2H)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H)，2.62(m，2H)ppm，m/z(M+1)392.2。
合成A14 向化合物25(0.16g，0.409mMol)在叔丁醇(4mL)和水(4mL)中的悬浮液中，在0℃加入AD-mix-α(0.68g，0.409mMol)。然后将所得混合物升温至室温并持续搅拌48小时。在用碳酸氢钠水溶液骤冷之后，用EtOAc萃取混合物，并浓缩至干，获得粗产物A14，该粗产物通过使用EtOAc的快速色谱纯化，得到为白色固体的纯化合物A14。检测的对映体过量(ee)为＞99％。A141H NMR(CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.8，13.8Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.9，6.1Hz，2H)，3.70-3.62(m，4H)，2.61(m，2H)ppm，m/z(M+1)426.5。
合成B14 向化合物25(0.16g，0.409mMol)在叔丁醇(4mL)和水(4mL)中的悬浮液中，在0℃加入AD-mix-β(0.68g，0.409mMol)。然后将所得混合物升温至室温并持续搅拌48小时。在用碳酸氢钠水溶液骤冷之后，用EtOAc萃取混合物，并浓缩至干，获得粗产物B14，该粗产物通过使用EtOAc的快速色谱纯化，得到为白色固体的纯化合物B14。检测的对映体过量(ee)为＞99％。B141H NMR(CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.8，13.8Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.9，6.1Hz，2H)，3.70-3.62(m，4H)，2.61(m，2H)ppm，m/z(M+1)426.5。
合成二醇E2和F2
使用与24相同的程序合成26。261H NMR(CDCl3)δ8.82(m，1H)，8.56(m，1H)，8.08(m，1H)，7.97(m，1H)，7.43(m，1H)，6.91(m，1H)，4.24(dd，J＝2.8，6.1Hz，2H)，3.72(t，J＝6.5Hz，2H)，2.67(m，2H)，m/z(M+1)445.2。
在室温下，向化合物26(1.34g，3.0mMol)和碳酸钾(1.40g，10.1mMol)在1，2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(9mL/4.5mL/9mL)中的溶液加入乙烯基硼酸频哪酯(1.0mL，6.0mMol)和二氯二(三苯基膦)-钯(0.60g，0.85mMol)。然后将混合物加热到95℃维持1小时。在用水骤冷之后，用EtOAc萃取混合物，并浓缩至干，获得粗产物，该粗产物通过使用己烷/EtOAc(4∶1)的快速色谱纯化，以88％的收率得到为白色固体的纯化合物27。271H NMR(CD3OD)δ8.64(m，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.60(dd，J＝1.6，14.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.68(m，1H)，5.71(d，J＝17.4Hz，1H)，5.24(d，J＝11.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝2.9，6.4Hz，2H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64(m，2H)ppm，m/z(M+1)393.2。
使用与A14相同的程序合成E2。E21H NMR(CD3OD)δ8.64(m，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.01(s，1H)，7.49(m，1H)，6.91(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.9，6.2Hz，2H)，3.71-3.62(m，4H)，2.63(m，2H)ppm，m/z(M+1)427.5.ee＞99％。
使用与B14相同的程序合成F2。F21H NMR(CD3OD)δ8.64(m，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.01(s，1H)，7.49(m，1H)，6.91(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.9，6.2Hz，2H)，3.71-3.62(m，4H)，2.63(m，2H)ppm，m/z(M+1)427.5.ee＞99％。
合成(S)-1-(5-(1，2-二羟乙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-酰胺(I5)
合成1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸(23) 向配备了橡皮隔膜的500mL圆底烧瓶中，加入溶解于170mL二氯甲烷(DCM)中的10克1-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸21(45mMol)。使用注射器，向该溶液中缓慢加入1.1当量的溴(49.5mMol)。使反应在室温下进行18小时。通过真空过滤来收集沉淀物并用2×100mL DCM洗涤。将滤饼转移到2L的烧杯中，并用300mL的1N氢氧化钠水溶液覆盖，使用磁搅拌棒搅拌直至所有固体溶解。将溶液转移到1000mL的萃取漏斗中并使用2×100mL乙酸乙酯(EtOAc)振摇。弃去有机层，用50mL的2NHCl水溶液酸化含水层。用2×100mL EtOAc萃取粗化合物23。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩并作为白色针状物从热EtOAc中结晶出来。23(55％的白色固体)m/z 301，1H NMR(DMSO)δ12.42(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.58-3.52(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)。
合成1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-酰胺(29) 在具有螺旋盖隔膜的50mL小瓶中，将1.03g的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸23(3.32mMol)冷却到0℃。将10毫升亚硫酰氯直接倒向固体上并搅拌，直至该小瓶达到室温。将该小瓶加热到45℃保持1小时。使用在甲醇中的酸的甲酯通过LC/MS来确认反应完成。真空除挥发物，直至黄色固体干燥。所有材料不作进一步表征直接用于下一反应。在具有螺旋盖隔膜的50mL小瓶中，将1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-碳酰氯(28)溶解于10mL四氢呋喃(THF)中，用磁搅拌棒搅拌，并冷却到0℃。将1.1当量的2-氨基-6-氟苯并噻唑(3.65mMol)溶解于2mL二甲基甲酰胺(DMF)，并将溶液缓慢加进小瓶中。当反应搅拌10分钟之后，向混合物中逐滴加入3当量的吡啶(9.96mMol)并且反应进行18小时。通过真空过滤收集沉淀物并用2×15mL EtOAc洗涤。(30％的白色固体)m/z 451，1H NMR(DMSO)δ12.43(s，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.96-7.95(m，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，4.19-4.12(m，2H)，3.64-3.51(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)。
合成1-(3-氟-5-乙烯基吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-酰胺(30) 将687mg的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-酰胺(29)(1.52mmol)和0.05当量的PdCl2dppf催化剂([1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，0.08mMol，Sigma-Aldrich)置于具有螺旋盖隔膜的50mL小瓶中并悬浮在2mL无水THF中。然后加入在THF(3.04mL，Sigma-Aldrich)中的2当量1M的四丁基氟化铵并将小瓶加热到65℃。通过注射器向小瓶中加入1.1当量的乙烯基硼酸频哪酯(1.6mMol，Sigma-Aldrich)并使反应进行18小时以上。将反应混合物转移到500mL萃取漏斗并用250mL水稀释。用2×100mL EtOAc萃取化合物。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。采用在己烷中的EtOAc梯度液对剩余物进行色谱分析。浓缩含期望产物(通过LC/MS显现)的部分并且没有进一步纯化或表征而使用。
合成(S)-1-(5-(1，2-二羟乙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-yl)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-酰胺(I5) 在100毫升圆底烧瓶中，将粗剩余物1-(3-氟-5-乙烯基吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-酰胺(30)溶解在15毫升异丙醇和15毫升水中。将该溶液在冰浴中冷却到5℃之后，在1份中加入1.7g AD Mixα(Sigma-Aldrich)。使反应进行18小时，在该时间所有原料都被消耗掉。用250毫升水在500毫升萃取漏斗中稀释反应混合物并用2×100mL EtOAc洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩至剩余物，并首先用在己烷中的EtOAc梯度液，然后用在DCM中的甲醇梯度液进行色谱分析。在浓缩含期望产物的部分之后，从DCM、甲醇和己烷的热溶液中沉淀出最终产物。最后两个反应后的收率为0.6％。m/z432，1H NMR(DMSO)δ12.40(s，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，5.36-5.31(m，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.61-3.53(m，2H)，3.53-3.37(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)。
通过类似于方案1所述的提供其中X为O的式(I)-(V)化合物的方法可以获得其中X为S的式(I)化合物，区别在于使用式Ar2-NCS的异硫氰酸酯代替异氰酸酯Ar2-NCO。
当m＝1时，通常获得式(I)-(V)化合物的混合物。通过常规方法，例如柱色谱法，可以对混合物进行分离。
异硫氰酸酯是商业可得的，或者可以通过使式Ar2NH2的胺与二氯硫化碳反应来制备，如以下方案中所示(参见，例如Tetrahedron Lett.，41(37)7207-7209(2000)；Org.Prep.Proced.，Int.，23(6)729-734(1991)；J.Heterocycle Chem.，28(4)1091-1097(1991)；J.Fluorine Chem.，41(3)303-310(1988)；and Tetrahedron.Lett.，42(32)5414-5416(2001))。

作为替代方案，式Ar2-NCS的异氰酸酯可以通过使式Ar2NH2的胺与二硫化碳在三乙胺存在下在THF中反应，接着通过与水中的过氧化氢和盐酸反应来制备式Ar2-NCS的异氰酸酯，如以下方案中所示(参见，例如J.Org.Chem.，62(13)4539-4540(1997))。

式(I)-(V)化合物的治疗用途 根据本发明，将式(I)-(V)化合物施用给需要治疗或预防病症的动物。
在一个实施方案中，有效量的式(I)-(V)化合物可用于治疗或预防通过抑制TRPV1可治疗的或可预防的任何病症。通过抑制TRPV1可治疗的或可预防的病症的实例包括但不限于疼痛、UI、溃疡、IBD和IBS。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防急性或慢性疼痛。施用式(I)-(V)化合物可治疗或可预防的疼痛的实例包括但不限于癌痛、分娩痛、头痛、肌肉痛、关节痛以及包括齿龈炎和牙周炎的与牙周病相关的疼痛。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防动物中与炎症或与炎性疾病相关的疼痛。该类疼痛可引起身体组织发炎，其可能是局部发炎响应和/或全身发炎。例如，式(I)-(V)化合物可用于治疗或预防与炎性疾病包括但不限于器官移植排斥相关的疼痛；由于器官移植包括但不限于心、肺、肝脏或肾的移植引起的再给氧损伤(参见Grupp等人，J.Mol，Cell Cardiol。31297-303(1999))；包括关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎以及与增强的骨再吸收相关的骨疾病的关节慢性炎性疾病；诸如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合症和克罗恩氏病的肠炎疾病；诸如哮喘、成人呼吸窘迫综合症和慢性阻塞性呼吸道疾病的肺炎疾病；包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎的眼睛炎性疾病；包括齿龈炎和牙周炎的齿龈慢性炎性疾病；肺结核；麻疯病；包括尿毒症并发症、血管球性肾炎和肾变病的肾炎性疾病；包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹的皮肤炎性疾病；，包括慢性脱髓鞘性神经系统疾病、多发性硬化症，艾滋病相关的神经退行性疾病与阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症以及病毒性或自体免疫脑炎的中枢神经系统炎性疾病；包括I型和II型糖尿病的自体免疫疾病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病变、肾病(如微白蛋白尿和进展性糖尿病肾病)、多发性神经病变、单神经病变、自主神经病变、足部坏疽、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非酮症高血糖高渗性昏迷、足部溃疡、关节问题，以及皮肤或粘膜并发症(如感染、胫骨点、念珠菌感染或糖尿病性类脂质渐进性坏死)；免疫复合血管炎和系统性红斑狼疮(SLE)；诸如心肌病，缺血性心脏病高胆固醇血症和动脉硬化的心脏炎性疾病；以及可以具有显著炎性组分的各种其他疾病，包括惊厥、慢性肝功能衰竭、脑和脊髓损伤和癌症。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物还可用于抑制、治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，所述炎性疾病可以为例如身体的系统性发炎，实例为革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血或过敏性休克，或通过响应于促炎性细胞因子的癌症化疗引起的休克，例如与促炎性细胞因子相关的休克。这样的休克可以例如通过治疗癌症而施用的化疗剂而引起。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防UI。使用式(I)-(V)化合物可治疗或可预防的UI的实例，包括但不限于急迫性尿失禁、压力性尿失禁、溢出性尿失禁、神经性尿失禁和总尿失禁。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防溃疡。使用式(I)-(V)化合物可治疗或可预防的溃疡的实例，包括但不限于十二指肠溃疡、胃溃疡、边缘溃疡、食管溃疡或应激性溃疡。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防IBD，包括但不限于克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于治疗或预防IBS。使用式(I)-(V)化合物可治疗或可预防的IBS的实例，包括但不限于痉挛性-结肠-型IBS和便秘-主导型IBS。
据信式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物的作为TRPV1的拮抗剂机械地起作用。
本发明还涉及用于抑制细胞中TRPV1功能的方法，其包括使能够表达TRPV1的细胞与有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物相接触。该方法可离体使用，例如作为检验用于选择表达TRPV1的细胞，并且因此，用作分析的一部分来选择用于治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD，或IBS的化合物。该方法还用于在动物中(一个实施方案为在人中)抑制活体细胞中的TRPV1功能，其通过使动物中的细胞与有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物相接触来进行。在一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物中的疼痛。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物中的UI。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物中的溃疡。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物中的IBD。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物中的IBS。
包含能够表达TRPV1的细胞的组织的实例，包括但不限于神经、脑、肾、膀胱上皮和膀胱组织。用于分析表达TRPV1的细胞的方法在本领域是已知的。
本发明的治疗/预防给药和组合物 由于它们的活性，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物有利地用于兽医和人类的药物中。如上所述，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗或预防需要其的动物中的病症。
当给动物施药时，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的一种组分进行给药。包含式(I)-(V)化合物的本发明组合物可口服给药。本发明式(I)-(V)化合物还可以通过任何其他方便途径例如，通过灌输或推注，通过经由上皮或粘膜皮肤外膜(例如，口、直肠和肠粘膜等)的吸收进行给药，并且可与其他治疗活性剂一起给药。所述给药可以是全身性的或局部的。各种递送体系是已知的，例如封装在脂质体内、微粒、微胶囊、胶囊等，并且可用于式(I)-(V)化合物的给药。
给药的方法包括但不限于皮内、肌肉注射、腹膜腔内、静脉注射、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、真皮、直肠，经吸入，或局部给药，尤其是向耳、鼻、眼或皮肤给药。给药模式取决于从业者的判断力。在大多数情形下，给药将导致式(I)-(V)化合物释放进入血流中。
在具体实施方案中，局部施用式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可能是理想的。这可以例如非限制性地通过外科手术过程中的局部灌输、局部滴旋，例如外科手术后联合进行的创伤敷裹，通过注射、利用导管、利用栓剂或灌肠剂或通过植入体进行，所述植入体为多孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜例如硅橡胶膜或纤维。
在某些实施方案中，可期望通过任何合适的途径，包括脑室内、鞘内和硬膜外注射以及灌肠剂，将式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物引入到中枢神经系统或胃肠道。通过例如连结到储器如Ommaya储器的脑室内导管可以有助于脑室内注射。
还可以采用肺部给药，例如，通过使用吸入器或喷雾器，并且配制气溶胶药剂，或者经由碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂的灌注。在某些实施方案中，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可作为与传统粘合剂和诸如甘油三酯的赋形剂的栓剂来配制。
在另一实施方案中，式(I)-(V)化合物可在囊泡中，尤其是在脂质体中递送(参见Langer，Science 2491527-1533(1990)和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在又一实施方案中，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可以在控释体系中或缓释体系中递送(参见例如Goodson，MedicalApplications of Controlled Release，supra，第2卷，第115-138页，(1984))。可以使用在Langer的综述，Science 2491527-1533(1990)中所讨论的其他控释或缓释体系。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见MedicalApplications of Controlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Balleds.，1984)；Range和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等人，Science 228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg，71105(1989))。在又一实施方案中，控释或缓释体系可放置于接近式(I)-(V)化合物的目标，例如脊柱、脑或胃肠道，因而仅需要全身剂量的一部分。
本发明组合物可以任选地包含合适量的药学上可接受的赋形剂以提供更加适当的对动物给药的形式。
该药学上可接受的赋形剂可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、麻油等。药学上的赋形剂可以为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施药给动物时，药学上可接受的赋形剂为无菌的。当静脉内施用式(I)-(V)化合物时，水为尤其有用的赋形剂。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体赋形剂，尤其用于可注射溶液。合适的药学赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂牛奶、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物还可以包含微量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明组合物可以采取溶液、悬浮体、乳液、药片、药丸、小球、胶囊、含液体的胶囊、粉末、缓释配方、栓剂、乳液、气溶胶、喷雾、悬浮体或任何其他适于使用的形式。在一个实施方案中，该组合物为胶囊的形式(参见例如，美国专利5,698,155)。其他适合的药学赋形剂的实例讨论于Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，其并入本文作为参考。
在一个实施方案中，根据如适于人类口服给药的组合物的常规程序来配制式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物。用于口服的组合物可以为，例如药片、锭剂、含水或油的悬浮体、小粒、粉末、乳液、胶囊、糖浆或酏剂的形式。口服给药的化合物可以包含一种或多种制剂，例如诸如果糖、天冬甜素或糖精的甜味剂；诸如薄荷油、冬青油或樱桃的调味剂；着色剂；和防腐剂，以提供药学上美味的制剂。而且，当为药片或药丸的形式时，该组合物可以包衣以延迟在胃肠道内的分解和吸收，由此提供经过延长时间段的缓释作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性可渗透膜也适于口服给药组合物。在后一平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物所吸收，其溶胀以通过孔置换制剂或制剂组合物。与快速释放配方的锥形分布相反，这些递送平台可以提供基本为0级的递送分布。还可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯的延时材料。口服组合物可以包含诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁的标准赋形剂。在一个实施方案中，赋形剂为药品级的。
在另一个实施方案中，可以配制式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物用于静脉内给药。通常，用于静脉内给药的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。必要时，该组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包含局部麻醉剂，如利多卡因，以减轻注射位点的疼痛。一般而言，所述成分是以单位剂量形式分别或混合一起提供的，例如，作为密封容器如指示活性剂数量的安瓿瓶或小袋内的干的冻干粉末或无水浓缩物。当式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物是通过灌输给药时，它们可以与例如含有无菌药品级的水或盐水的灌输瓶一起配药。当式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物是通过注射给药时，可以提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿瓶以使所述成分可以在给药前被混合。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可以通过控释或缓释的方式或者通过本领域普通技术人员已知的递送装置进行给药。实例包括但不限于，描述于美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的那些，它们均并入本文作为参考。这样的剂量形式可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，其使用例如羟丙甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透体系、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合以提供不同比例的期望释放分布。合适的控释或缓释配方对于本领域普通技术人员是已知的，包括本文描述的那些，可容易地选择用于和本发明的活性成分一起使用。因而本发明包括适于口服给药的单一单位剂量形式，例如但不限于适于控释或缓释的药片、胶囊、凝胶包衣(gelcap)和囊片。
控释或缓释药学组合物可具有相对于其非控释或非缓释对应物而言改善的药物治疗的共同目的。在一个实施方案中，控释或缓释组合物包含最小量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物以在最少时间内来治疗或控制病症。控释或缓释组合物的优点包括延长药物活性、降低用药频率以及提高患者适应性。此外，控释或缓释组合物可以有利地影响开始作用的时间或其他特性，如式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物的血液水平，并且因而可以减少不良副作用的发生。
控释或缓释组合物可以最初释放迅速产生期望的治疗或预防效果的一定数量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物，并且逐渐而连续地释放其他数量的式(I)-(V)化合物以在长时间段内维持该治疗或预防效果水平。为维持式(I)-(V)化合物在体内的恒定水平，式(I)-(V)化合物可以将替代被新陈代谢掉的以及从体内排泄掉的式(I)-(V)化合物量的速率从剂量形式中释放出来。活性成分的控释或缓释可以被不同条件所激励，所述条件包括但不限于pH的变化、温度变化、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性，或者其他生理条件或化合物。
有效治疗或预防病症的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物的量可以通过标准临床技术来确定。此外，可以任选采用活体外或活体内分析来帮助确定最佳用量范围。待采用的精确剂量还将取决于给药途径，和病症的严重性并且可以根据从业者的判断和/或每种动物的情形来决定。然而，适合的有效用药量为每千克体重约0.01mg到每千克体重约2500mg，尽管它们通常为每千克体重约100mg或更低。在一个实施方案中，有效用药量为每千克体重约0.01mg到每千克体重约100mg的式(I)-(V)化合物，在另一个实施方案中，为每千克体重约0.02mg到每千克体重约50mg，并且在另一个实施方案中，为每千克体重约0.025mg到每千克体重约20mg。在一个实施方案中，约每24小时施用有效用药量直至病症减轻。在另一个实施方案中，约每12小时施用有效用药量直至病症减轻。在另一个实施方案中，约每8小时施用有效用药量直至病症减轻。在另一个实施方案中，约每6小时施用有效的用药量，直至症状减轻。在另一个实施方案中，约每4小时施用有效用药量直至病症减轻。本文所述的有效用药量是指施用的总量；即如果施用多于一种的式(I)-(V)化合物，则有效用药量对应于施用的总量。
当能够表达TRPV1的细胞与式(I)-(V)化合物活体外接触时，有效用于抑制细胞内TRPV1受体功能的量将通常为约0.01μg/L到约5mg/L，在一个实施方案中，为约0.01μg/L到约2.5mg/L，在另一个实施方案中，为约0.01μg/L到约0.5mg/L，并且在另一个实施方案中，为约0.01μg/L到约0.25mg/L的药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或悬浮体。在一个实施方案中，包含式(I)-(V)化合物的溶液或悬浮体的体积为约0.01μL到约1mL。在另一个实施方案中，溶液或悬浮体的体积为约200μL。
当能够表达TRPV1的细胞与式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物活体内时，有效用于抑制细胞内受体功能的数量将通常为约0.01mg/kg体重到约2500mg/kg体重，尽管它们通常为约100mg/kg体重或更低。在一个实施方案中，有效用药量为约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物，在另一个实施方案中，为约0.020mg/kg体重到约50mg/kg体重，并且在另一个实施方案中，为约0.025mg/kg体重到约20mg/kg体重。在一个实施方案中，约每24小时施用有效用药量。在另一个实施方案中，约每12小时施用有效用药量。在另一个实施方案中，约每8小时施用有效用药量。在另一个实施方案中，约每6小时施用有效用药量。在另一个实施方案中，约每4小时施用有效用药量。
在用于人类之前，为了期望的治疗或预防活性，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物可以进行活体外或活体内分析。动物模型体系可用于举例说明安全性和功效。
用于治疗或预防需要其的动物中的病症的本发明方法还可以包括将式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物以及另一治疗剂施用给被给药的动物。在一个实施方案中，所述其他治疗剂以有效量施用。
用于抑制能够表达TRPV1的细胞内TRPV1功能的本发明方法还可以包括将细胞与有效量的另一治疗剂接触。
其他治疗剂的有效量是本领域技术人员已知的。然而，确定所述其他治疗剂的最佳有效量范围在技术人员能力之内。在本发明一个实施方案中，当将其他治疗剂施用给动物时，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物的有效量比不施用其他治疗剂时的其有效量要小。在该情形中，不受理论的束缚，据信式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物以及其他治疗剂协同作用以治疗或预防病症。
所述其他治疗剂，可以是但不限于阿片激动剂、非阿片止痛剂、非类固醇抗炎药、抗偏头痛药、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素阻滞剂、抗惊厥药、抗抑郁药、Ca2+-通道阻滞剂、抗癌药、用于治疗或预防UI的制剂、用于治疗或预防溃疡的制剂、用于治疗或预防IBD的制剂、用于治疗或预防IBS的制剂、用于治疗成瘾失调症的药剂、用于治疗帕金森病和帕金森神经机能障碍的药剂、用于治疗焦虑症的药剂、用于治疗癫痫症的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗发作的药剂、用于治疗瘙痒情形的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗亨廷顿舞蹈病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知紊乱的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于抑制呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂，或用于治疗沮丧的药剂，及其混合物。
有用的阿片激动剂的实例，包括但不限于阿芬他尼、烯丙罗定、阿发罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺菲、布托菲诺、氯尼他泰、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙痛新、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼唑、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡烷、左旋苯酰甲吗喃、罗芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氢甲吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、羟啡烷、氨苯乙酮、纳络芬、去甲吗啡、诺匹帕酮、鸦片、羟可待酮、羟吗啡酮、阿片金碱、喷他佐辛、吗啉美散痛、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹密诺定、氰苯双哌酰胺、普罗庚嗪、普鲁米多、异丙度冷丁、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，及其混合物。
在某些实施方案中，阿片激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟可待酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐及其混合物。
有用的非阿片激动剂的实例包括非类固醇抗炎药，如阿司匹林、布洛芬、扶他林、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬钙、氟布芬、优洛芬、吲哚布洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、氯环己苯酰丙酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、噻平酸、予哚美达辛、阿西美辛、芬噻唑酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸、托芬那酸、二氟尼柳片、氟苯沙酸、吡罗昔康、噻氧噻嗪、伊索昔康，和其药学上可接受的盐及其混合物。其他合适的非阿片止痛剂包括如下非限制性的化学类别的止痛剂、退热剂、非类固醇抗炎药水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、双水杨酸、磺胺吡啶和奥沙拉嗪；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西汀；吲哚和茚醋酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基醋酸，包括托美汀、扶他林和酮洛酸；邻氨基苯甲酸(芬那酯类)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括氧昔康(吡罗昔康，替诺昔康)和吡唑酮类(苯基丁氮酮，oxyphenthartazone)，以及酮类，包括萘丁美酮。对于更加详细的NSAID描述，参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic andAnti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，inGoodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon eds.，9th ed 1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全文并入本文作为参考。
有用的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧化酶抑制剂以及其组合的实例，描述于美国专利6,136,839中，其全文并入本文作为参考。有用的Cox-II抑制剂的实例，包括但不限于罗非克西和塞来昔布。
有用的抗偏头痛药的实例包括但不限于阿吡咯瑞德、溴隐亭、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角考宁、麦角柯宁碱、麦角隐亭、麦角新碱、麦角、麦角胺、三氟甲地孕酮、二甲替嗪、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲基麦角新碱、二甲麦角新碱、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、普萘洛尔、维思通、雷扎曲坦、璜马曲坦、噻马洛尔、曲唑酮、佐米曲坦及其混合物。
其他治疗剂还可以是用于降低式(I)-(V)化合物的任何潜在副作用的药剂。例如，其他治疗剂可以为止吐药。有用的止吐药的实例包括但不限于氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、奥必利、布克立嗪、苄哌芳酰胺、苯甲嗪、乘晕宁、二苯哌丁醇、多拉司琼、氯苯甲嗪、烯丁硫比妥、酰哌甲砜丙嗪、拉必酮、氮羟哌丙嗪、酰胺哌氯丙嗪、亥俄辛、舒必利、四氢大麻酚、吐来抗、硫丙拉嗪、呕必停及其混合物。
有用的β-肾上腺素阻滞剂的实例，包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、香豆心安、布菲洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸丁心定、丁非洛尔、咔唑洛尔、卡替洛尔、卡维洛尔、西利洛尔、西他洛尔、二氯苯心安、地来洛尔、益派洛尔、艾司洛尔、茚心安、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲哚心安、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、脒萘心安、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、环戊丁心安、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替尼索洛尔、噻马洛尔、托利洛尔和希莱洛尔。
有用的抗惊厥药的实例，包括但不限于乙酰基苯丁酰脲、亚碧陀因、阿洛双酮、氨基乙哌啶酮、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、苄氯丙酰胺，、布拉氨酯、溴化钙、卡巴咪嗪、溴乙桂胺、氯甲噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、二乙双酮、二甲双酮、异苯妥英、甲醚苯巴比妥、甲乙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、甲妥因、甲苯比妥、美沙比妥、甲苯乙妥因、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、硝甲西泮，、硝基安定、奥卡西平、对甲双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲，、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾，、普瑞巴林、去氧苯巴比妥、丁酰胺、溴化钠，、solanum、溴化锶、琥氯苯磺胺、噻嗪磺胺、氢萘妥英、硫加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
有用的抗抑郁药的实例，包括但不限于碧来达宁、卡罗沙宗、西酞普兰、(S)-西酞普兰，、二甲沙生、苯乙胺甲嘌呤、吲达平、盐酸茚氯嗪、奈福泮、诺米芬辛、欧西曲坦、奥昔哌汀、赛乐特、舍曲林、盐酸硫西新、曲唑酮、苄苯甲酰肼、异丙氯肼、异烟酰异丙肼、闷可乐、尼亚酰胺、辛肼、苯乙肼、比啶吡咯酮、罗利普林、环戊苯吡酮、马普替标、美曲吲哚、米安舍林、米氮平、阿的纳唑仑、阿密曲替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯氮

二甲丙吖、多舒平、多虑平、三氟丙嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、依普吲哚、洛非帕明、美利蒽、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽胺、噻奈普丁、三甲丙咪嗪、阿屈非尼、苯那辛、丁氨苯丙酮、丁醋苯胺、二苯噁啶、度洛西汀、依托哌酮、苯巴氨酯、苯哌甲氧苯、氯苯己二醇、氟西汀、氟苯草胺、血卟啉、金丝桃素、左法哌醋、甲二苯氧胺、米那普仑、米那普林、吗啉氯酰胺、奈法唑酮、奥沙氟生、苄吡酰哌嗪、普罗林坦、吡啶琥醇、利坦色林、罗新朵、氯化铷、舒必利、坦度匹隆、托扎林酮、二苯甲氧胺、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、万拉法新、维洛沙嗪和齐美利定。
有用的Ca2+-通道阻滞剂的实例，包括但不限于苄普地尔、克仑硫

地尔硫

芬地林、加洛帕米、米非地尔、心可定、司莫地尔、特罗地林、戊脉安、阿洛地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索的平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、立得安、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、范托法伦和派克昔林。
有用的抗癌药的实例，包括但不限于异噁唑醋酸、阿克拉霉素、盐酸阿可达唑、山油柑碱、阿多来新、阿地流津、六甲密胺、丙氨肽霉素、阿美坦醌、氨鲁米特、胺苯吖啶、阿那曲唑、安拉霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、氮杂胞苷、氮替哌、阿佐霉素、巴马司他、苄替哌、比卡鲁胺、盐酸必桑郡、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、白瑞夸尔钠、溴匹利明、白消安、放线菌素C、卡鲁斯特龙、卡拉酰胺、卡比替膜、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡米诺霉素、卡折来新、西地芬戈、氯恩巴锡、西罗里霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克雷斯托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更新霉素、盐酸柔红霉素、脱氧氮杂胞苷、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、亚丝醌、多西他赛、阿霉素、盐酸阿霉素、着洛西芬，着洛西芬柠檬酸酯、羟甲雄酮丙酸酯、偶氮霉素、依达曲沙、盐酸依洛尼塞、依沙芦星、恩络铂、苯环丙炔酯、双环氧哌啶、盐酸表阿霉素、厄布洛唑、盐酸去羟阿霉素、磷雌醇氮芥、磷雌氮芥、依他硝唑、依他泊苷、磷酸依他泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法罗唑啉、发杂拉平、维甲酰酚胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他宾、磷喹酮、福司曲星钠(fostriecinsodium)、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、去甲氧柔红霉素盐酸盐、异环磷酰胺、伊莫福新、白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a、干扰素γ-I b、异丙铂、依立替康盐酸、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美坦生、盐酸氮芥、甲地孕酮、甲烯雌醋酸、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、米托氯明(mitocromin)、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、蒽盐酸、霉酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、佩里霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、沙芬戈盐酸盐、司莫司汀、双曲秦、斯帕磷酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺旋氮芥、顺螺铂、链黑霉素、链脲霉素、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯酮、硫唑鸟嘌呤、鸟嘌呤、噻替哌、噻唑呋林、替拉扎明、枸橼酸托瑞米芬、醋酸7-甲诺酮、磷酸曲西立滨、三甲曲、三甲曲糖醛酸、曲普瑞林、盐酸九布洛唑、尿嘧啶芥未、鸟瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸环氧长春碱、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸正定苯酰肼。
其他抗癌药的实例，包括但不限于20-表-1，25-二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿克拉霉素；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；胺苯吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背部形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素药；抗肿瘤物质；反义寡核苷酸；阿非科林甘氨酸；凋亡基因调节因子；凋亡调节因子；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；海洋环肽(axinastatin)1；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰星形孢菌素；β-内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜亚胺；钙泊三醇；蛋白激酶C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；氨甲酰氨基三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨组织衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；磺酰胺氯喹喔啉；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；风车子抑素A4；风车子抑素类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；毒蛋白(curacin)A；环戊蒽醌；cycloplatam；雷帕霉素；阿糖胞苷ocfosfate；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；丁西他滨；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；氟美松；环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；酶革鞘素B；3，4-羟基苯氧肟酸；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福替目丁；德克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶霉抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；依达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫兴奋肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酸酯；兰乐肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮脯利特+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左咪唑；利阿唑；直线型多胺类似物；亲脂性二糖类肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛弗斯塔特因；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镥；利索茶碱；溶解性肽；美坦新；甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；脉丝平；基质裂解蛋白抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；蛋氨酸酶；灭吐灵；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错位双链核糖核酸；丙脒腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；光辉霉素成纤维细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人类绒毛膜促性腺激素；单磷酰酯A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的治疗；芥末抗癌药；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地纳林；N-取代苯甲酰胺类；纳发阮林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节因子；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；低核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；口腔细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；三羟水杨胺；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸酯钠；喷司他丁；潘克洛克；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；phenazinomycin；醋酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血浆纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A-的免疫调节因子；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻类；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；聚合血红素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基的瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸；利索新；核糖酶；RII维胺脂；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节因子；单链抗原结合蛋白；西索菲兰；索布佐生；sodium borocaptate；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕磷酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊；十氧化四氯；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡；替拉扎明；茂钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；转译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；呕必停；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；鸟苯美司；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；中立其；伏氯唑；扎诺特隆；增尼铂；亚苄维；和净司他丁斯酯。
用于治疗或预防UI的有用的治疗剂的实例，包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、莨菪碱，奥昔布宁和双环胺。
用于治疗或预防溃疡的有用的治疗剂的实例，包括诸如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙的抗酸剂；硫糖铝；诸如碱式水杨酸铋和次柠檬酸铋的铋化合物；诸如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁的H2拮抗剂；诸如奥美拉唑、iansoprazole和兰索拉唑的H+，K+-ATP酶抑制剂；甘珀酸钠；米索前列醇；和诸如四环素、甲硝唑、替硝唑，克拉霉素和阿莫西林的抗生素。
用于治疗或预防IBD的有用的治疗剂的实例，包括但不限于抗胆碱能药；苯乙哌啶；洛哌丁胺；脱臭鸦片酊；可待因；诸如灭滴灵的广谱抗生素；磺胺吡啶；奥沙拉嗪；美沙拉嗪；强的松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；及甲氨蝶呤。
用于治疗或预防IBS的有用的治疗剂的实例，包括但不限于丙胺太林；蝇蕈碱受体拮抗剂，如哌仑西平、美索曲明、异丙托、tiotropium、亥俄辛、甲基东莨菪碱、后马托品、溴甲后马托品；以及止泻药，如苯乙哌啶和洛哌丁胺。
用于治疗或预防成瘾失调症的有用的治疗剂的实例，包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、丁丙诺菲、氟西汀、鸦片激动剂、3-苯氧基吡啶、左旋乙酰美沙酮盐酸盐和血清素拮抗剂。
用于治疗或预防帕金森病和帕金森综合征失调症的有用的治疗剂的实例，包括但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰，金刚烷胺和盐酸苯海索。
用于治疗或预防焦虑的有用的治疗剂的实例，包括但不限于苯二氨

类，如阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯氮

地莫西泮、安定、舒乐安定、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮，普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑；非苯二氮

类药剂，如丁螺环酮、吉吡隆、伊沙匹隆、替螺酮、佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆；诸如巴比妥类的镇定剂，例如异戊巴比妥、异丙巴比妥、仲丁巴比妥、异丁巴比妥、甲苯比妥、甲乙炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、速可眠，和戊硫代巴比妥；以及丙二醇氨基甲酸酯，如安宁片和泰巴氨酯。
用于治疗或预防癫痫症的有用的治疗剂的实例，包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯二氮

类、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非氨酯。
用于治疗或预防中风症状的有用的治疗剂的实例，包括但不限于诸如肝素的抗凝血剂，诸如链激酶或组织纤溶酶原激活剂的破碎凝块的药剂，诸如甘露醇或皮质类固醇的减少溶胀的药剂和乙酰水杨酸。
用于治疗或预防发作症状的有用的治疗剂的实例，包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯二氮

类、加巴喷丁、拉莫三嗪、γ-乙烯基GABA，乙酰唑胺和非氨酯。
用于治疗或预防瘙痒病症的有用的治疗剂的实例，包括但不限于纳曲酮；纳美芬；达那唑；诸如阿米替林，丙咪嗪和多虑平的三环类药；诸如下面给出的那些抗抑郁药，薄荷醇；樟脑；酚；普莫卡因；辣椒碱；焦油；类固醇类；和抗组胺剂。
用于治疗或预防精神病症的有用的治疗剂的实例，包括但不限于诸如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索哒嗪和盐酸硫利哒嗪的酚噻嗪；诸如氯普噻吨和盐酸氨砜噻吨的噻吨；氯氮平；维思通；奥氮平；喹硫平；富马酸喹硫平；氟哌啶醇；氟哌啶醇癸酸；丁二酸洛沙平；吗啉酮盐酸盐；匹莫齐特和齐拉西酮。
用于治疗或预防亨廷顿舞蹈病的有用的治疗剂的实例，包括但不限于氟哌啶醇和哌迷清. 用于治疗或预防ALS的有用的治疗剂的实例，包括但不限于巴氯芬、神经营养因子、利鲁唑、替扎尼定、诸如氯安定和丹曲洛林的苯二氮

类药物。
用于治疗或预防认知紊乱的有用的治疗剂的实例，包括但不限于用于治疗或预防痴呆的药剂如他克林；泛昔洛韦；布洛芬；抗精神病药如甲硫达嗪和氟哌啶醇；和诸如以下给出的那些抗抑郁药。
用于治疗或预防偏头痛的有用的治疗剂的实例，包括但不限于璜马曲坦；二甲麦角新碱；麦角胺；咖啡因；和诸如普萘洛尔，戊脉安和丙戊酸的β-阻滞剂。
用于治疗或预防呕吐的有用的治疗剂的实例，包括但不限于诸如昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼，和呕必停的5-HT3受体拮抗剂；诸如普鲁氯嗪、吐来抗、氯丙嗪、灭吐灵和多潘立酮的多巴胺受体拮抗剂；诸如氟美松的糖皮质激素；和诸如orazepam和阿普唑仑的苯二氮

类药物。
用于治疗或预防运动障碍的有用的治疗剂的实例，包括但不限于利血平和四苯喹嗪。
用于治疗或预防抑郁症的有用的治疗剂的实例，包括但不限于三环类抗抑郁药，如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔、多虑平、丙咪嗪、麦普替林、萘发扎酮、去甲替林、普罗替林、曲唑酮、三甲丙咪嗪，和文拉法辛；选择性的血清素再吸收抑制剂，如西酞普兰、(S)-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；单胺氧化酶抑制剂，如闷可乐、帕吉林、苯乙肼和苯环丙胺；以及精神兴奋药物，如右旋安非他命和吕太林。
式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物以及其他治疗剂可以附加地起作用，或者在一个实施方案中，协同地起作用。在一个实施方案中，将式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物与另一治疗剂同时施用；例如，可以施用包含有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物和有效量的另一治疗剂的组合物。或者，可以同时施用包含有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物以及包含有效量的另一治疗剂的不同组合物。在另一个实施方案中，在施用有效量的另一治疗剂之前或之后，施用有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物。在该实施方案中，为了治疗或预防病症，施用式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物，而另外的治疗剂发挥其治疗作用，或者施用另外的治疗剂而式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物发挥其治疗作用。
通过包括如下步骤的方法制备本发明组合物将式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。使用已知用于将化合物(或盐)与药学上可接受的载体或赋形剂混合的方法可以实现混合。在一个实施方案中，式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物以有效量存在于组合物中。
试剂盒 本发明包括可以简化向动物施用式(I)-(V)化合物的试剂盒。
本发明典型的试剂盒包括式(I)-(V)化合物的单位剂量形式。在一个实施方案中，单位剂量形式为容器，其可以是无菌的，包含有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。该试剂盒还可以包括指导使用式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物以治疗病症的标签或印刷的使用说明书。该试剂盒还可以进一步包括另一治疗剂的单位剂量形式，例如，包含有效量的另一治疗剂和药学上可接受载体或赋形剂的第二容器。在另一个实施方案中，试剂盒包括含有有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物，有效量的另一治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的容器。其他治疗剂的实例，包括但不限于以上所列那些。
本发明的试剂盒还可以包括用于施用单位剂量形式的装置。该装置的实例，包括但不限于注射器、滴袋、眼罩、吸入器和灌肠袋。
以下阐明的实施例用于帮助理解本发明并且不应当解释为对本文所述和要求保护的本发明的具体限制。本发明的这类改动，包括将在那些本领域技术人员能力之内的目前已知的或以后发展的所有等价物的替代，以及配方上的变化或实验设计上的微小变化，都意欲落在并入本文中的本发明的范围之内。
预防或治疗疼痛的活体内分析 测试动物每个实验都使用在实验开始时重为200-260g的大鼠。大鼠是群养的，并且除了口服给药式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物之前，在所有时间都自由进食和进水，在给药前16小时移走食物。对照组起到用式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物处理的大鼠的对照作用。将式(I)-(V)化合物的载体施用给对照组。施用给对照组的载体体积与施用给测试组的式(I)-(V)化合物和载体的体积相同。
急性疼痛为了评价式(I)-(V)化合物用于治疗或预防急性疼痛的作用，可以使用大鼠甩尾测试。通常用手限制大鼠并使用甩尾装置(7360型，商业获自Ugo Basile of Italy)将尾部暴露于距离该尾部末端5cm点处的辐射热聚焦束中。甩尾潜伏期定义为热刺激开始和甩尾之间的间隔。将20秒内不响应的动物从甩尾装置中移走并指定缩退潜伏期为20秒。施用式(I)-(V)化合物之前(给药前)和1、3和5小时之后立即测量甩尾潜伏期。数据表示为甩尾潜伏期以及最大可能效果的百分率(％MPE)，即20秒，计算如下
大鼠甩尾测试描述于F.E.D’Amour等人，“A Method forDetermining Loss of Pain Sensation，”J.Pharmacol.Exp.Ther.，7274-79(1941)。
急性疼痛还可以通过测定缩爪阈值(“PWT”)来测量动物对伤害性机械刺激的响应来进行评价，如下所述。
炎性疼痛为了评价式(I)-(V)化合物用于治疗或预防炎性疼痛的作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐剂(“FCA”)模型。大鼠后爪FCA引起的炎症与持续性发炎机械痛敏的发展有关，并且提供临床有用的止痛药的抗痛敏作用的可信预测(L.Bartho等人，“Involvement of Capsaicin-sensitiveNeurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception inInflammation，”Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol.，342666-670(1990))。对每个动物的左后爪施用50μL 50％FCA的脚掌内注射。注射24小时后，通过如下所述测定PWT来评价动物对伤害性机械刺激的响应。然后对大鼠施用1、3、10或30mg/Kg的式(I)-(V)化合物；30mg/Kg选自Celebrex、吲哚美辛或萘普生的对照物；或载体的单次注射。然后测定给药后1、3、5和24小时对伤害性机械刺激的响应。对于每个动物的痛敏逆转百分率定义为
神经性疼痛为了评价式(I)-(V)化合物用于治疗或预防神经性疼痛的作用，使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的坐骨神经部分结扎模型来产生大鼠中的神经性痛敏(Z.Seltzer等人，“A Novel Behavioral Model ofNeuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic NerveInjury，”Pain，43205-218(1990))。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行左坐骨神经的部分结扎。在诱导麻醉后，对大鼠左股剃毛并且将坐骨神经以高股水平通过小切口暴露并且小心除净接近trocanther位点的周围结缔组织，其仅为后二头肌半腱肌神经从共同坐骨神经分叉的点的末梢。用3/8弯曲的扭转切割小针将7-0丝缝合线嵌入神经并紧紧包扎，使得背侧1/3到1/2的神经厚度维持结扎。采用单一肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶封闭伤口。手术后，将抗生素粉末洒在伤口区域。伪处理的大鼠经受相同的手术程序，区别在于不处理坐骨神经。手术后，对动物称重并且将它们放置在暖垫上，直至它们从麻醉中恢复。然后使动物返回到它们的家笼中，直至开始行为测试。通过如下所述，在手术前(基线)，然后在马上要施药之前，以及对动物后爪施药之后1、3和5小时通过测定PWT来评价动物对伤害性机械刺激的响应。神经性痛敏的逆转百分率定义为
在Chung模型中，使用神经性疼痛的脊神经结扎模型来产生大鼠中机械痛敏、热痛敏和触诱发痛。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行手术。在诱导麻醉后，作出3cm的切口，并且在L4-S2水平上，将左段脊旁肌从棘突中分离。用一对小咬谷钳小心除去L6横突以视觉确认L4-L6脊神经。将左L5(或L5和L6)隔开并且用丝线紧紧包扎。确认完全止血并使用诸如尼龙缝合线或不锈钢钉的不可吸收缝合线缝合伤口。伪处理的大鼠经受相同的手术程序，区别在于不处理脊神经。接着，对外科手术动物称重，施用盐水或乳酸林格氏液的皮下(s.c.)注射，将抗生素粉末洒在伤口区域并且将它们保持在暖垫上，直至它们从麻醉中恢复。然后使动物返回到它们的家笼中，直至开始行为测试。通过如下所述，在手术前(基线)然后在对动物的左后爪马上要施用式(I)-(V)化合物之前，以及在施用之后1、3和5小时通过测定PWT来评价动物对伤害性机械刺激的响应。还可以如下所述评价动物对伤害性热刺激或触诱发痛的响应。用于神经性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Producedby Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，”Pain 50(3)355-363(1992)。
对机械刺激的响应作为机械痛敏的评价压爪试验可用于评价机械痛敏。对于该试验，使用描述于C.Stein，“Unilateral Inflammation of theHindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious StimulationAlterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，”Pharmacol.Biochem.and Behavior 31451-455(1988)中的测痛仪(7200型，商业获自Ugo Basile ofItaly)，测定对于伤害性机械刺激的缩后爪阈值(PWT)。可以施加到后爪的最大重量设定为250g，并且将终点作为爪的完全退缩。对于每只大鼠在每个时间点测定PWT一次，且仅测试受到影响的(身体同侧的)爪。
对热刺激的响应作为热痛敏的评价爪痛测试可用于评价热痛敏。对于该测试，使用爪痛仪(商业获自Ugo Basile of Italy)，按照K.Hargreaves等人描述于“A New and Sensitive Method for Measuring ThermalNociception in Cutaneous Hyperalgesia，”Pain 32(1)77-88(1988)中的技术测定对于伤害性热刺激的缩后爪潜伏期。最长曝光时间设定为32秒以避免组织受伤，并且将离开热源的任何定向的缩爪作为终点。在每个时间点测定3个潜伏期并取平均值。仅测试受到影响的(身体同侧的)爪。
触诱发痛的评价为了评价触诱发痛，将大鼠放置在具有金属丝网门的光亮树脂玻璃隔间内，并使之适应至少15分钟的时间。适应之后，使一系列von Frey单纤丝设置在每只大鼠左(动过手术的)脚的脚底面。该von Frey单纤丝系列包含直径渐增的6根单纤丝，首先设置直径最小的纤维。用每根长丝进行5次试验，每次试验间隔约2分钟。每次设置持续4-8秒的时间，或者直至观察到疼痛退缩行为为止。认为退缩、缩爪或舔爪为疼痛行为响应。
式(I)-(V)化合物对TRPV1的结合 用于分析能够抑制TRPV1的化合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的，例如，公开在授予Duckworth等人的美国专利6,239,267；授予McIntyre等人的美国专利6,406,908；或授予Julius等人的美国专利6,335,180中。这些分析的结果将举例说明式(I)-(V)化合物结合到TRPV1并调制TRPV1的活性。
生物学分析 对于该草案，使用基本表达人TRPV1的中国仓鼠卵巢细胞系(CHO)(TRPV1/CHO细胞)。cDNA编码TRPV1的序列在GenBank登录号AJ277028下可得。
细胞培养 细胞培养介质 1.α-MEM(Gibco，CAT12561-056，LOT1285752)450mL 2.胎牛血清，热失活的(Gibco，CAT16140-071，LOT1276457)50mL 3.HEPES缓冲溶液，1M储液(Gibco，CAT15630-080)10mL(最终20mM) 4.Geneticin，50mg/ml储液(Gibco，CAT10135-035)10mL(最终1mg/mL) 5.抗真菌抗菌混合溶液，100x储液(Nacalai Tesque，日本，CAT02892-54)5mL 以上的组分1-5以指示量合并并在4℃储存。在使用前将细胞培养介质升至～37℃。任选地，组分5可以用青霉素-链霉素溶液(例如，Gibco15140-122或Sigma P-0781)代替。
细胞解冻 在CellbankerTM(Juji-Field INC，日本，CATBLC-1)中冷冻TRPV1/CHO细胞并在-80℃储存。使用包含二甲亚砜和胎牛血清(FBS)的优化低温保存溶液。
含有TRPV1/CHO细胞的小瓶在-80℃储存。从-80℃拿出之后，立即将小瓶转移到37℃水浴中解冻约1-2分钟。一旦完全解冻，将小瓶的内容物(1mL/瓶)转移到无菌15mL试管中并缓慢加入9mL温培养介质。随后将试管以1000rpm在室温离心4分钟。除去上清液并将颗粒状物重新悬浮在10mL培养介质中。将细胞悬浮液转移到无菌75cm2塑料烧瓶中并在37℃于潮湿的5％CO2/95％空气中培养。为监控生存能力，视觉检查和/或计数细胞，在培养后约1小时开始。
传代(passaging)细胞 烧瓶内的细胞应当接近以在传代时汇合。从培养烧瓶中除去细胞培养介质，加入10mL无菌PBS(-)并轻轻摇动烧瓶。从烧瓶中除去PBS并加入2mL胰岛素/EDTA溶液(具有EDTA-4Na的0.05％胰岛素；Gibco，CAT25300-054)，而且轻轻摇动烧瓶。将该烧瓶在37℃培养～2分钟。随后向烧瓶中加入8mL细胞培养介质并摇动烧瓶以确保所有细胞都在溶液内。然后将细胞悬浮液转移到无菌15mL或50mL塑料管中，在室温以1000rpm离心4分钟。除去上清液并将颗粒状物重新悬浮在约5mL培养介质中。使用Burker-Turk血球计测量细胞计数。
以约0.8×105细胞/ml将细胞接种到无菌75cm2塑料烧瓶中持续72小时并且在潮湿的5％CO2/95％空气中于37℃培养。
冷冻细胞 直至测量细胞计数的程序与上面的传代细胞部分相同。随后，在室温下以1000rpm离心细胞悬浮液4分钟。除去上清液并将颗粒状物重新悬浮在CellbankerTM溶液中以得到最终浓度为5×105～5×106细胞/ml。将细胞悬浮液转移到适当标记的1mL冷冻瓶中，然后放置到-80℃制冷器中。
基于pH分析 进行以下分析来测定产生pH的硫酸的浓度，由于它们对TRPV1的作用，其将导致对测试化合物最佳的Ca2+响应。
1.细胞 将TRPV1/CHO细胞以1-2×104细胞/孔的密度接种到96孔透明底的黑壁孔板(Nunc)上并且实验前在100μL的培养介质(alpha-MEM悬浮有10％FBS、20mM HEPES、1mg/mL geneticin和1％抗真菌抗菌混合储液)中生长1-2天。
2.测定pH灵敏度和激动剂剂量 2.1.激动剂溶液 通过用测量缓冲液稀释1M硫酸来制备具有硫酸浓度为15mM到18mM的不同激动剂溶液。选择激动剂溶液中不同的硫酸浓度，以1∶4稀释将产生最终硫酸浓度分别为3.0mM～3.6mM。
2.2.分析 在96孔板中培养的TRPV-1/CHO细胞中观察到依赖于pH的Ca2+响应。尤其是，观察到流入TRPV-1/CHO细胞的Ca2+响应于低pH，其通过Fura-2 AM荧光性来测量。使用3.0mM(孔号B1-6)、3.1mM(C1-6)、3.2mM(D1-6)、3.3mM(E1-6)、3.4mM(F1-6)、3.5mM(G1-6)或3.6mM(H1-6)H2SO4或不含H2SO4的pH 7.2的测量缓冲液(A1-6)来刺激细胞。
(1)使用8通道移液头(Rainin，USA)将培养介质从96孔板中除去并且用100μL含有5μM Fura-2 AM(Dojin，日本)的负载缓冲液(20mMHEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM CaCl2、13.8mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒，pH 7.4)重新填充孔。
(2)将96孔板在37℃下培养45分钟。
(3)从每个孔中除去负载缓冲液。随后用150μL测量缓冲液(20mMHEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、5.0mM CaCl2、13.8mM D-葡萄糖、0.1％BSA，pH 7.4)(没有丙磺舒)清洗细胞两次。然后用80μL测量缓冲液重新填充所述孔。
(4)在4℃培养15分钟之后，将96孔板转移到FDSS-3000(Hamamatsuphotonics，日本)。
(5)以0.5Hz的速度监测波长分别在340nm和380nm处的Fura-2荧光强度，总时间为240秒。在16个时间点(32秒)的基线检测后，向每个孔加入20μL激动剂溶液。最终体积应当为100μL/孔。
(6)荧光强度比是指在特定时间点，340nm处的荧光强度与380nm处的荧光强度之比。基线设定为加入激动剂溶液之前的最初16个时间点的荧光强度比的平均值。最大响应为在加入激动剂溶液之后的60个时间点期间最高的荧光强度比。
(7)使用FDSS-3000分析程序，计算每个孔的最大信号比作为输出数据。使用Excel(Microsoft)和XLfit(idbs)软件分析数据。
2.3.测定pH 观察到Ca2+响应之后，逐个孔收集每个通路(lane)的缓冲液(50μL/孔，8-20孔/板)并且使用便携式pH仪(Shindengen，日本)测量pH值。
选择最佳的用于测试化合物对TRPV1钙通道作用的通路。这些通路的孔中最终的硫酸浓度分别为3.2mM和3.3mM。使用硫酸浓度分别为16.0mM和16.5mM的激动剂溶液获得这些最终的硫酸浓度。使用这些硫酸浓度获得的pH为约5.0-5.1。
因而，选择硫酸浓度分别为16.0mM和16.5mM的激动剂溶液用于下面第3部分所述的实验。
3.pH分析 3.1.激动剂 使用具有不同H2SO4浓度的两种不同激动剂溶液用于pH分析。对于96孔板中的一半，使用一种激动剂溶液，对于另一半，使用另外一种激动剂溶液。通过用测量缓冲液稀释硫酸(H2SO4，1M)，获得激动剂溶液。如本方案上面第2部分所述来测量两种激动剂溶液的浓度。
两种激动剂溶液之间的硫酸浓度差为0.5mM。在本方案第2部分所述的实验中，测定的激动剂溶液中的硫酸浓度分别为16mM和16.5mM。在1∶4稀释激动剂溶液之后，最终硫酸浓度分别为3.2mM和3.3mM。pH分析的最终pH值为5.0到5.1。
3.2.测试化合物 将测试化合物溶解于DMSO以产生1mM储液。使用DMSO以具有6个点(1000μM、250μM、62.5μM、15.625μM、3.9062μM和0.977μM)的1∶3连续稀释步骤进一步稀释该储液。由此获得的溶液在测量缓冲液(1∶100)中进一步稀释为DMSO浓度为1％的10x储备系列稀释液。在本方案的3.3.(4)步骤中向每个孔中加入10μL的10x储液。因而，拮抗剂的最终浓度为1000-0.977nM，包含0.1％DMSO。
3.3.分析 步骤(1)和(2)分别与本方案的步骤2.2.(1)和2.2.(2)相同。
(3)用150μL测量缓冲液(在本方案2.2.(3)中提及，没有丙磺舒)清洗细胞。随后用70μL测量缓冲液重新填充所述孔。
(4)向每个孔中施用10μL测量缓冲液或10μL拮抗剂的10x储备系列稀释液(描述于本方案3.2.中)。通常，每个96孔板仅测试一种拮抗剂。每个96孔板对于特定拮抗剂在特定浓度复制的数目为7×2，因为每个96孔板使用两种不同的硫酸浓度(N＝7×2)。
步骤(5)与本方案中2.2.(4)相同。
(6)如本方案的2.2.(5)所述，监测Fura-2荧光强度。在16个时间点的基线检测后，向每个孔中(最终体积为100μL/孔)加入20μL的激动剂溶液(当与含有拮抗剂的测量缓冲液1∶4混合时，测量缓冲液用H2SO4滴定以产生pH 5.0-5.1)。
步骤(7)和(8)分别如同本方案2.2.(6)和2.2.(7)中所述。
3.4.pH检查 (1)使用便携式pH仪逐个测量A1→H1和A7→H7的每个孔中缓冲液的pH值。
(2)当确认孔的pH为5.0或5.1时，依次检查其右边接下来的5个孔。该分析之后的pH值在一排中相邻孔之间倾向于相等。
(3)随机选择每个96孔板中另外的6-12个孔并再次检查。然而，几乎没有靠近具有不适当pH孔的孔趋向于表现出适当的pH。
(4)对于IC50计算，仅使用来自pH值为5.0-5.1的孔的数据。
测试孔的数目，因为它们的pH值在板之间变化(约16-60孔/板)。该数目取决于本方案3.4.(1)的结果和Ca2+响应。当在本方案3.4.(1)中仅很少的孔测量的pH为5.0-5.1或者仅有很少的孔中的细胞表现出适当的Ca2+响应，则仅检查少量孔的pH(＜约20孔/板)且重复pH分析。
基于辣椒碱的分析 在分析前一天，将TRPV1/CHO细胞接种到生长介质中的96孔透明底黑板(20,000细胞/孔)中。在实验当天，用含有1.6mM CaCl2和20mMHEPES(pH7.4，“清洗缓冲液”)的0.2ml 1x Hank平衡盐溶液(LifeTechnologies)清洗细胞。随后，负载细胞，在0.1ml的含有Fluo-4的最终浓度为3μM的清洗缓冲液中培养。1小时之后，用0.2ml清洗缓冲液清洗细胞两次并重新悬浮在0.1ml清洗缓冲液中。然后将该板转移到荧光成像读板仪(Molecular Devices)中。监控荧光强度15秒以设置基线。接着，向细胞板中加入在含有1％DMSO的分析缓冲液(1x Hank平衡盐溶液，其含有1mM CaCl2和20mM HEPES，pH 7.4)中稀释的测试化合物并监测荧光2分钟。将化合物的最终浓度调节为从100μM到1.5625μM。如果拮抗剂特别有效，则将化合物的最终浓度调节为从10μM to 156.25nM。然后通过加入50μL辣椒碱(最终浓度为100nM)并将板另外培养3分钟而使人TRPV1活化。收集整个时间过程的数据并使用Excel和曲线拟合FormulaGraphPad Prism进行分析。
基于pH分析和基于辣椒碱分析的结果说明式(I)-(V)的测试化合物与人TRPV1结合并调控人TRPV1的活性。
表20.二醇化合物的效力(IC50(nM))和溶解度
本发明的范围不受实施例中所公开的具体实施方案的限制，该实施例旨在说明本发明数个方面，并且功能上相当的任何实施方案都在本发明范围之内。实际上，除了本文中所示和所述之外的本发明的多种改动对于本领域技术人员而言将变得显而易见且意图落在所附权利要求的范围内。
已经引用了多个参考文件，其全部公开内容并入本文作为参考。
权利要求
1.一种具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的衍生物，其中
Ar1为
Ar2为
X为O或S；
Q1为O、S或NH；
R1为氢、卤素、(C1-C4)烷基、甲基、硝基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、三卤代甲基、二卤代甲基、卤代甲基、OC(卤素)3、OCH(卤素)2或OCH2(卤素)；
R2各自独立地为
(a)卤素、OH、O(C1-C4)烷基、CN、NO2或NH2；
(b)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基；
(c)苯基；或
(d)式Q2的基团；
其中Q2为
Z1为H、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2或卤素；
Z2为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CH2OR7、苯基或卤素；
Z3各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基；
Z4为H、OH、OR20、(C1-C6)烷基或N(R20)2；
J为OR20、SR20、N(R20)2或CN；
条件是至少一个R2基团为式Q2的基团，并且条件是当Z1为OR7或SR7时，Z2不是卤素；
Y1、Y2和Y3各自为C或NR′，条件是Y1、Y2和Y3中的至少其一为CR′，其中R′为H或(C1-C6)烷基；
R3各自独立地为
(a)氢、-CH2OR7或(C1-C6)烷基；
(b)两个R3基团一起形成(C2-C6)桥，所述(C2-C6)桥未被取代或者被1个、2个或3个独立选择的R8基团所取代，并且所述桥任选地在(C2-C6)桥内包含-HC＝CH-；或者
(c)两个R3基团一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Ra为-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb各自独立地为
(a)-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(3-7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)环烷基或-N(Rc)-(3-7元)杂环；或
(b)苯基、(5或6元)杂芳基、-N(Rc)-苯基或-N(Rc)-(5-10元)杂芳基，其各自为未取代的或者被1个、2个或3个独立选择的R7基团所取代；
Rc各自独立地为-H或(C1-C4)烷基；
R8各自独立地为(a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基或苯基，其各自任选地被1个或2个羟基所取代，或者为(b)H、CH2C(卤素)3、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、SC(卤素)3、SCH(卤素)2、SCH2(卤素)、O-CN、CN、OH、卤素、N3、NO2、CH＝NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7或S(O)2R7或SO2CH2(卤素)O(C1-C6)烷基；
R7为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、苯基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(R20)2或CON(R20)2；
R9和R10各自独立地为氢或(C1-C6)烷基；或者与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)碳环；
R20为H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；
n各自为0、1或2；
m、o和s各自独立地为0、1、2、3或4；
p为1、2，或3；并且
q和r各自独立地为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1的化合物，其具有式(II)
或为其药学上可接受的衍生物，其中
Ar2为
R21为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基；
R22为
其中X1、X2和X3各自独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基；
R8各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、OR7、SC(卤素)3、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且
o、r和s各自为1或2。
4.根据权利要求1的化合物，其具有式(III)
或为其药学上可接受的衍生物，其中
Ar2为
R31为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基；
R32为
其中X1、X2和X3各自独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基；
R8各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、OR7、SC(卤素)3、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且
o、r和s各自为1或2。
5.根据权利要求1的化合物，其具有式(IV)
或为其药学上可接受的衍生物，其中
Ar2为
R41为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基；
R42为
其中X1、X2和X3各自独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基；
R8各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、OR7，、SC(卤素)3、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且
o、r和s各自为1或2。
6.根据权利要求1的化合物，其具有式(V)
或为其药学上可接受的衍生物，其中
Ar2为
R51为氢、卤素、甲基、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基；
R52为
其中X1、X2和X3各自独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，条件是X1、X2或X3中的至少其一为羟基；
R8各自独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、OR7，、SC(卤素)3、SO2C(卤素)3或SO2CH(卤素)2；并且
o、r和s各自为1或2。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1、R21、R31、R41或R51为H、卤素、(C1-C4)烷基、硝基、CN、OH、OCH3、NH2、三卤代甲基、二卤代甲基或卤代甲基，而且优选为卤素、甲基或三氟甲基，更优选为CF3、F或Cl。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2为
10.根据权利要求1-7和9中任一项的化合物，其中R2为
11.根据权利要求1-7和9以及10中任一项的化合物，其中R2为
12.根据权利要求1-7和9-11中任一项的化合物，其中R2为
13.根据权利要求1-7和9-11中任一项的化合物，其中R2为
14.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar2为
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中Ar2为
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中Ar2为
17.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中Ar2为
18.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中Ar2为
19.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R8独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、OC(卤素)3、OCH(卤素)2、OCH2(卤素)、OR7，、SO2C(卤素)3、SO2CH(卤素)2、SO2CH2(卤素)、SO2CH2(卤素)O(C1-C6)烷基、SC(卤素)3或CH2OH，并且优选为C(卤素)3、OC(卤素)3、卤素或OR7。
20.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R8独立地选自CF3、OCF3、F、CH3、OCH3、OCH2CH3、SO2CH3、C(CH3)3、Br、Cl、SO2CF3或吡咯烷-1-基磺酰基，并且优选为CF3、OCF3或F。
21.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中o、r和s为1。
22.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中o、r和s为2。
23.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中o、r和s为0。
24.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中m＝0。
25.根据权利要求11的化合物，其中所述化合物的(S)-对映体或(R)-对映体药学上可接受的衍生物的对映体过量大于50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
26.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的衍生物为药学上可接受的盐。
27.一种组合物，其包含根据权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
28.一种用于治疗或预防动物中的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，包括将有效量的权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物施用给需要其的动物。
29.一种用于抑制细胞中TRPV1功能的方法，包括使能够表达TRPV1的细胞与有效量的权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
30.一种用于治疗动物中的疼痛的方法，包括将有效量的权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及任选有效量的其它治疗剂施用给需要其的动物。
31.一种组合物，其包含权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
32.一种根据权利要求1-25中任一项的化合物用于生产治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的药物的用途。
33.一种根据权利要求1-25中任一项的化合物用于生产抑制细胞中TRPV1功能的药物的用途，其包括使使能够表达TRPV1的细胞与有效量的权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物接触。
34.根据权利要求32的用途，还包括有效量的其它治疗剂。
35.一种用作药物的根据权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。
全文摘要
一种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中Ar1、Ar2、X、R3和m如本文中所公开。本文公开了式(I)-(V)化合物及其药学上可接受的衍生物；包含有效量的式(I)-(V)化合物及其药学上可接受的衍生物的组合物；以及用于治疗或预防动物中的疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的方法，其包括将有效量的式(I)-(V)化合物或其药学上可接受的衍生物施用给需要其的动物。
文档编号C07D401/04GK101668755SQ200880013879
公开日2010年3月10日 申请日期2008年4月25日 优先权日2007年4月27日
发明者莱基·塔费塞 申请人:普渡制药公司