7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制备和其在治疗学中的应用的制作方法

专利名称：：7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制备和其在治疗学中的应用的制作方法7-炔基-1，8-萘啶酮的衍生物、其制备和其在治疗学中的应用本发明涉及7-炔基-1，8-萘啶酮衍生物、它们的制备和它们的在治疗学中的应用。本发明的主题为对应于式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中Rl和R2彼此独立地表示氢原子，任选地被一个或多个烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氢原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR'或-0(CH2)n_C(0)-NRR‘，其中R和R'如下所定义和η等于1或2的整数，R"表示C1-C4烷基,和R禾口R'彼此独立地代表氢原子、-CO-(C-C,烷基)或-COOR〃，其中R"如上所定义。式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(在此包括它们的外消旋混合物)组成本发明的一部分。式(I)化合物可以以碱或者用酸或者碱(特别地可药用酸或者碱)成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。这些盐有利地使用可药用酸或者碱进行制备，但是其它酸或者碱(例如用于纯化或者分离式(I)化合物的酸或者碱)的盐也构成本发明的一部分。根据本发明的化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式，即与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合的形式存在。这种水合物和溶剂化物也形成为本发明的一部分。在本发明的上下文中，除非在本文中另作说明，否则-烷基理解为包含1-7个碳原子(有利地1-4个碳原子)的直链或支链的饱和脂族基团。作为实例，可以提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等等；_烷氧基理解为-O-烷基，其中烷基为如上面所定义；-卤素原子理解为氟、氯、溴或者碘。在作为本发明主题的化合物中，可以提到第一小组化合物，对于其Y表示C1-C4烷氧基。在作为本发明主题的化合物中，可以提到第二小组化合物，对于其Y表示NRR'基团，其中R和R'如下面所定义。在为本发明主题的化合物中，可以提到第三小组化合物，对于其Y表示-O(CH2)n-C(O)-NRR'，其中R和R'如下面所定义，η等于1或2的整数。在为本发明主题的化合物中，特别地可以提到以下化合物■{3-[7_氨基-8-乙基_6-(甲基氨基甲酰基)-5_氧代-5，8_二氢-1，8-萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯■2-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基_4_氧代_1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺盐酸盐■(士)-2_氨基-7_(3，4-二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-7-[3-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-3_甲基丁炔基]乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-1-乙基-7-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N-甲基_4_氧代-1，4_二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。根据本发，式(I)化合物可以根据在流程1中表示的方法进行制备。图1NCx^CO2HJR4-NH2OCONHR4f—rrCOiH—XY1f^X人N八XX人rAiJJHx^N^ljiH碱(II)(III)r^(IV)R3X=Cl,BrXNΝΗXNIjlNH2pdR3aL(Vi)J(Vl_)jqVnhr‘yX^I2R1^rJ3(I)根据图1，可商业获得或者根据本领域的技术人员已知的方法进行制备的式(II)的2，6_二卤代烟酸(其中X基团表示卤素原子，优选地氯或者溴)在20°C-15(TC温度下，在质子溶剂(如醇或者水)中，在2位用式R3-NH2的胺进行单基取代(其中R3如前面关于本发明主题的式(I)化合物所定义)，该取代任选地在密封试管中进行。获得式(III)的2-氨基烟酸衍生物，在碱(如三乙胺或者吡啶)存在下并且在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在环境温度下使这种衍生物在氰尿酰氟的作用下被转化为式(IV)酰基氟，如由G.Olah等在Synthesis(1973)，487中所描述的，或者用本领域的技术人员已知的其它方法(如由Mukaiyama禾口Tanakain在Chem.Lett.(1976)，303，或由Ishikawa禾口Sasaki在Chem.Lett.(1976)，1407中描述的那些)进行。随后使高活性但稳定的式(IV)酰基氟在强碱(如氢化钠)存在下，在极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中，与式(V)的N-取代的氰基乙酰胺反应。当在衍生物(IV)与衍生物(V)的缩合步骤中使用氢化钠的两种等价物，然后在环境温度下搅拌10-16小时后引入NaH的第三种等价物时，形成的脱质子化合物(VI)在相同温度下在原位环化以直接提供式(VII)氨基-吡啶并[2，3-b]吡啶酮，具有优良的产率(方法B)。在碱(如三乙胺)存在下，在小于或等于0°C的温度下，式(V)的N-烷基氰基乙酰胺通过使氰基乙酸与氯甲酸烷基酯(如氯甲酸异丁酯或者氯甲酸乙酯)反应进行制备，然后形成的中间体混合酐与过量的式R4-NH2胺反应(其中R4如前面关于为本发明主题的式(I)化合物所定义)。为了获得为本发明主题的式(I)的吡啶并[2，3_b]吡啶烷酮，使式(VII)卤化中间体根据本领域的技术人员已知的方法与式(VIII)的炔丙醇R1R2CH(Y)CCH的合适衍生物偶合，其中R1,RJPY如对于式⑴化合物所定义。例如，在PdCl2(PPh3)2、碘化亚铜、三乙胺和二甲基甲酰胺存在下，在80°C-120°C的温度下，将中间体(VII)用于与合适的式(VIII)炔的Sonogashira偶合反应。该反应可以在密封试管中和在微波辐射下进行。必要时，在在流程1中表示的反应步骤期间，某些位于Y，Rl，R2和R3基团上的活性官能团可以用本领域的技术人员已知的保护基进行临时保护，所述保护基如描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Green等，第2片反(JohnWiley&SonsInc.，NewYork)。在图1中，起始化合物和所述反应剂，当它们的制备方法没有被描述时，可商业获得或者描述在文献中或可以根据描述在其中的方法或者本领域的技术人员已知的方法进行制备。根据本发明另一方面，本发明的主题为在图1中定义的式(VII)化合物。这些化合物用作在式(I)化合物的合成中的中间体。以下实施例举例说明了符合本发明的一些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅用于举例说明本发明。例示的化合物的编号对应于在下表中给出的编号，该表举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。■实施例1:(士)-2_氨基-7-(3，4_二甲氧基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.1)1.1:2_(氨基乙基)-6_氯烟酸在环境温度搅拌18.Og(84.4毫摩尔)2，6_二氯烟酸在180ml在水中的70%乙胺溶液中的溶液72小时。然后在减压下蒸发过量胺然后加入10%乙酸水溶液直到产物沉淀。使米色固体脱水，用冷水冲洗并且在烘箱中干燥。获得10.5g期望产物。熔点158-160°C。收率=62%。1.22-(氨基乙基)-6-氯烟酰氟将2ml(24.8毫摩尔)卩比啶和4.2ml(49.8毫摩尔)2，4，6_三氟三嗪加入到5.Og(24.8毫摩尔)2-(氨基乙基)-6-氯烟酸在125ml二氯甲烷中的悬浮液中。在环境温度下，搅拌该反应混合物3小时然后过滤。固体用50ml二氯甲烷冲洗并且用60ml冰冻水洗涤两次。有机相在Na2SO4上干燥，并且在减压下蒸发溶剂。获得5.Olg橙色油形式的产物。收率=99%。1.3=N-甲基氰基乙酰胺将12.28ml(128.44毫摩尔)氯甲酸乙酯滴加到10.Og(116.38毫摩尔)99%氰基乙酸和16.3ml(116.9毫摩尔)三乙胺在IOOml无水THF中的冷却至_30°C的溶液中，然后在-30°C搅拌1小时30分钟。随后滴加300ml用气态甲胺饱和的甲醇，然后在环境温度下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并且产物通过在硅胶上过滤，使用二氯甲烷醇(955)混合物洗脱进行纯化。获得10.Og米色固体形式的产物。熔点=99°C。收率=87%。方法A(下面1.4和1.5部分).1.4:3-[6_氯代_2-(乙基氨基)_3_吡啶基]_2_氰基_3_羟基_N_甲基_2_丙烯酰胺将3.98g(100毫摩尔)在矿物油中的60%氢化钠按小份地(parfracitons)加入到9.80g(100毫摩尔)N-甲基氰基-乙酰胺在IOOml无水二甲基甲酰胺中的冷却至0_5°C的溶液中。在放出氢气结束后，在环境温度搅拌该混合物10分钟，然后再将其冷却至0-5°C。然后加入10.09g(49.8毫摩尔)2-(氨基乙基)-6-氯烟酰氟在60ml二甲基甲酰胺中的溶液并且在环境温度下搅拌该介质过夜。加入2.85ml(49.8毫摩尔)乙酸并在减压下蒸发挥发性物质。将残留物溶解于水中并且该产物用二氯甲烷甲醇(955)混合物萃取两次然后用乙酸乙酯THF(21)混合物萃取一次。合并的有机相使用MgSO4进行干燥，然后在减压下蒸发溶剂。获得19.Og产物，该产物原样用于下面步骤中。1.5:2_氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4_二氢-1，8_萘啶_3_甲酰胺在110°C加热19.Og在步骤7.4结束时获得的粗产物(49.8毫摩尔)在600ml正丁醇中的溶液48小时。在减压下蒸发溶剂，获得的固体在甲醇中进行研磨。固体随后被脱水并且在烘箱中干燥。获得7.9g浅黄固体形式的期望产物。熔点283-286°C。收率=57%。方法B(下面1.6部分代替1.4和1.5部分).1.6:2_氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4_二氢-1，8_萘啶_3_甲酰胺将0.394g(9.95毫摩尔)在矿物油中的60%氢化钠按小份加入到冷却至0_5°C的0.483g(4.93毫摩尔)N-甲基氰基乙酰胺在7ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在该温度下继续搅拌10分钟，然后加入1.Og(4.93毫摩尔)2-(氨基乙基)-6-氯烟酰氟在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在环境温度搅拌该介质过夜，然后按小份地再加入0.197g(4.93毫摩尔)60%氢化钠。在该温度下继续搅拌10分钟然后加入0.56ml(9.78毫摩尔)乙酸。随后加入60ml水并且使固体脱水，用水冲洗然后在烘箱中干燥。获得1.30g期望产物。熔点283-284°C。MH+=281。收率=94%01HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm)):δ11.75(s，<1Η，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.45(d,1H)；8.10(s，lH，宽)；7.40(d,1H)；4.40(q，2H)；2.80(d，3H);1.25(t，3H).1.7:(士)-3，4-二甲氧基-3-甲基丁炔的制备在氩气下，将1400ml(0.7mol)的0.5M商业获得的乙炔基氯化镁(或者乙炔基溴化镁)在四氢呋喃中的溶液倾倒入三颈烧瓶中。用冰浴进行冷却至2°C并且慢慢地加入30g(0.327mol)甲氧基丙酮在600ml四氢呋喃中的溶液(放热的)。在2°C进行搅拌1小时然后将其倾倒在冰/NH4Cl饱和水溶液混合物上。用醚进行萃取然后合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且在降低真空下浓缩。最后，获得称重为38g(定量的粗产物产率)的棕色油形式的(士)-1_甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇，其用于后面步骤而无需随后的纯化。将17.5ml在四氢呋喃中的1.OM叔丁醇钾溶液(Aldrich；17.52毫摩尔)加入到用冰浴冷却的2g(士)-1_甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇(17.52毫摩尔)在6ml四氢呋喃中的溶液中。在环境温度下搅拌30分钟然后加入0.55ml甲基碘(35.04毫摩尔)。在环境温度下搅拌该反应混合物3小时然后用醚和水进行稀释。在沉降后，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在降低真空下浓缩。获得2.4g黄色油形式的期望产物，其包含残余的醚和残余的四氢呋喃。获得的(士)-3，4_二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基无需随后的纯化而用于以下步骤中。1.8:(士)-2-氨基-7-(3，4-二甲氧基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺将1.5g(5.34毫摩尔)2_氨基-7-氯代-1-乙基_N_甲基_4_氧代-1，4_二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺在30mlDMF/Et3N(v/v；2/1)混合物中的悬浮液放置于80ml微波管中。将氩气鼓泡到该悬浮液中10分钟然后先后加入1.37g(士)-3，4_二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基(10.69毫摩尔)、0.IOlgCuI(0.53毫摩尔)和0.187g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.27毫摩尔)。将该密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)中并且在80°C在压力下加热该混合物45分钟(P=100W)然后冷却并且蒸发至干。使用乙酸乙酯和水溶解残留物。使用乙酸乙酯(3次)萃取该水相然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上进行纯化(固体沉积物；用二氯甲烷甲醇的1000至982梯度洗脱)。获得1.37g浅灰色粉末形式的期望产物。熔点=185-187°C。MH+=373。收率=69%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.75(s,<1H，非常宽)；11.00(q,1H,宽)；8.45(d,1H)；8.00(s，1H，宽)；7.4(d，lH)；5.8(s，lH)；4.4(q，2H)；3.5-3.3(m+s，5H)；2.8(d，3H)；1.45(s，3H)；1.2(t,3H).■实施例2{3-[7-氨基-8-乙基-6-(甲基氨基甲酰基)_5_氧代_5，8_二氢_1，8_萘啶-2-基]-丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯(化合物No.2)2.1:(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯将1.3ml炔丙基胺(18.95毫摩尔，Aldrich)在19ml二噁烷中的溶液冷却至0°C然后加入19mlNaHCO3饱和水溶液。在0°C下搅拌30分钟然后加入1.83ml氯甲酸甲酯(23.68毫摩尔)。搅拌该反应混合物过夜同时允许温度逐渐返回到环境温度。使用醚萃取4次然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。获得1.93g黄色油形式的期望产物(产率=90%)，其无需随后的纯化进行使用。2.2{3-[7-氨基-8-乙基_6_(甲基氨基甲酰基)_5_氧代_5，8_二氢_1，8_萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯将0.8g(2.85毫摩尔)2_氨基_7_氯代乙基_N_甲基_4_氧代_1，4_二氢_1，8-萘啶-3-甲酰胺在22mlDMF/Et3N(v/v；2.2/1)混合物中的悬浮液放置于IOml微波管中。将氩气鼓泡进入该悬浮液中10分钟，然后先后加入0.98g(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯(8.66毫摩尔)、0.076gCuI(0.40毫摩尔)和0.139g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.20毫摩尔)。将密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)中，在压力下在90°C加热该混合物15分钟(P=50W)。在返回到环境温度后，蒸发至干然后将残留物溶解在乙酸乙酯中。有机相先后用NaHCO3饱和水溶液然后用NaCl饱和水溶液洗涤。将不可溶物质分离出随后在甲醇、四氢呋喃和醚中研磨。获得0.284g固体，并且通过色谱分离法在二氧化硅柱上纯化(在溶于四氢呋喃/甲醇混合物，然后用二氯甲烷甲醇的1000至982梯度洗脱后的固体沉积物)。获得0.095g白色固体形式的期望产物。熔点=255°C。MH+=357。收率=9.3%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.70(s，<1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.40(d,1H)；8.00(s,1H,宽)；7.75(t,1H,宽)；7·40(d,1H)；4.40(q,2H)；4.10(d,2H)；3.55(s，3H)；2.80(d，3H);1.20(t，3H).■实施例3:2_氨基-7-(3_氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1_乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺盐酸盐(化合物No.4)将0.84g(3.0毫摩尔)2_氨基_7_氯代乙基-N-甲基_4_氧代_1，4_二氢_1，8-萘啶-3-甲酰胺在20mlDMF/Et3N(v/v；7/3)混合物中的悬浮液放置于IOml微波管中。将氮气鼓泡进入该悬浮液中10分钟，然后先后加入0.50g2-甲基丁-3-炔-2-胺(6.0毫摩尔)，0.089gCuI(0.47毫摩尔)和0.149g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.21毫摩尔)。将密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)中并且在压力下在90°C进行加热15分钟(P=50W)然后在100°C加热25分钟。在返回到环境温度后，蒸发至干然后将残留物溶解在乙酸乙酯中。该有机相依次用NaHCO3饱和水溶液然后用NaCl饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。获得的油质残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上(用二氯甲烷甲醇1000至973梯度洗脱)进行纯化。获得0.151g(0.46毫摩尔)期望产物，将这种产物溶于3ml乙酸乙酯中然后加入0.13ml(0.52毫摩尔)在二噁烷中的4N盐酸溶液。过滤并在真空下的烘箱中干燥后，获得0.134mg黄色固体形式的期望产物。熔点=293°C。MH+=310。收率=12%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.75(s，<1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.40(d,1H)；8.10(s，<1H,宽)；7.45(d,1H)；4.40(q，2H)；3.50(dd，2H)；3.35(s，6H)；2.85(d，3H)；1.45(s，3H);1.20(t，3H).■实施例4:2-氨基-7-[3_(2-氨基_2_氧代乙氧基)_3_甲基丁-1-炔-1-基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.6)4.1:[(1，1_二甲基丙-2-炔-1-基)氧]乙酸乙酯用冰浴将0.87g(10.32毫摩尔)2_甲基丁_3_炔_2_醇在20ml无水THF中的溶液冷却至0-5°C然后加入10.32ml(10.32毫摩尔)在THF(Aldrich)中的1.0M叔-丁醇钾。在低温条件下搅拌10分钟然后加入1.89g(ll.35毫摩尔)溴乙酸乙酯。在环境温度下搅拌该反应混合物45分钟然后加入0.INHCl水溶液和乙醚。有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得1.45g黄色油形式的期望产物，其无需随后纯化进行使用。收率=83%。4.2({3-[7-氨基_8_乙基_6_(甲基氨基甲酰基)_5_氧代-5,8-二氢_1，8_萘啶-2-基]-1，1-二甲基丙-2-炔-l-基}氧)乙酸乙酯将1.15g(4.10毫摩尔)2_氨基_7_氯代乙基-N-甲基_4_氧代_1，4_二氢-[1，8]萘啶-3-甲酰胺和1.39g(8.19毫摩尔)[(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)氧]乙酸乙酯置于IOml二甲基甲酰胺和IOml三乙胺的混合物中。将氩气鼓泡进入该反应混合物中15分钟然后依次加入0.031g(0.16毫摩尔)CuI和0.144g(0.20毫摩尔)双(三苯基膦)二氯化钯(II)。在90°C加热该反应混合物15小时。在返回到环境温度后，将该反应混合物倾倒在水/冰混合物上。在沉降后，将获得的黑色胶状物(gommenoire)溶于乙酸乙酯然后用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得1.4g棕色油状物，其通过色谱分离法在二氧化硅上(用环己烷/乙酸乙酯3070至2080梯度洗脱)进行纯化，得到0.72g黄色固体形式的期望产物。收率=41%。4.3:2_氨基-7-[3-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-3_甲基丁炔基]乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺在50ml密封试管中，将0.30g(0.72毫摩尔)({3_[7_氨基_8_乙基_6_(甲基氨基甲酰基)-5_氧代-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]-1，1-二甲基丙-2-炔-l-基}氧)乙酸乙酯放置于30ml甲醇中。该溶液用冰浴进行冷却并且鼓泡气态氨至饱和。在80°C进行加热8小时然后蒸发至干。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上(在溶于四氢呋喃/甲醇混合物中，然后用二氯甲烷甲醇1000至955梯度洗脱后的固体沉积物)进行纯化，得到0.18g白色固体形式的期望产物。熔点=204°C。MH+=386。收率=64%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.85(s,<1H，非常宽)；11.00(q,1H,宽)；8.45(d,1H)；7.45(d,1H)；7.20(d，<2H，宽)；4.40(q，2H)；3.95(s，2H)；2.80(d，3H)；1.60(s，6H)；1.20(t，3H).在下面表中举例说明根据本发明的一些式(I)化合物的化学结构和物理性质。在该表中-Me和Et分别地表示甲基和乙基，-在〃盐〃栏中，“-〃表示游离碱形式的化合物，而〃HCl"表示盐酸盐形式的化合物，-PF栏表示该化合物的熔点(V)和-在CL/SM栏，依次表示，在下面详细描述的所使用的高效液相色谱分析法(A或B)，该化合物的保留时间(分钟)和通过质谱鉴定的MH+峰值。方法A:柱Gemini，50X3mm，3ym溶剂A:H20+0.1%HCO2H；溶剂B:ACN+0.1%HCO2H；流速=Iml/分钟梯度95/5(0分钟)至0/100(5.5分钟)至0/100(7.5分钟)检测220nM离子化ESI+方法B:柱Kromasi1，50X2.1mm，3·5μπι溶剂A:CH3C02NH45mM；溶剂B=ACN；流速=0.5ml/分钟梯度100/0(0分钟)至0/100(13分钟)至0/100(16分钟)检测220nM离子化ESI+-在手性栏中"/"表示非手性化合物和(士)表示外消旋混合物形式的化合物。表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>根据本发明的化合物作为药理学试验的对象，该试验可以测定它们对VEGFR-3酶的抑制效果。通过ELISA测量VEGFR-3的酪氨酸激酶活性VEGFR-3的酶活性使用ELISA试验通过测量聚Glu-Tyr底物的磷酸化的强度进行评价。该产物的效果通过降低酶总活性50%的浓度(IC50)进行定量。对于IC50值的测定，将产品稀释在DMSO中，具有3-lOOOnM的浓度范围。在该操作的前一天，将125μ1聚Glu-Tyr底物(250μg/ml在IxPBS中不含Ca2+或者Mg2+或者碳酸氢钠)放置在ELISA板(例如，SIGMAProteinTyrosineKinaseAssay工具箱的ELISA板，Ref.PTK-101)的每个孔中。该板随后用粘性膜覆盖并且在37°C温育过夜。第二天，通过翻转将所述孔倒空，通过加入300μ1缓冲溶液(PBS+0.05%Tween20)洗涤并且通过在37°C再温育该板2小时进行干燥。将90微升反应混合物放置在每个孔中。这种混合物包含IX激酶缓冲液，在该缓冲液中已经加入30μMATP和期望浓度的抑制剂。随后加入20μ1预先稀释在激酶缓冲液中的无ATP的VEGFR-3-TK(CellSignaling,Ref.7790)(除负对照孔(puitsControlenegatif)之外，在该孔中加入20μ1无酶的缓冲液)。在环境温度下该板随后在温和搅拌同时进行温育30分钟。在用缓冲溶液(每次洗涤300μ1/孔)进行3次冲洗后，将100μ1抗磷酸酪氨酸抗体-HRP(1/30000)加入到每个孔中并且在环境温度下在温和搅拌同时再进行温育30分钟。在缓冲溶液(每次洗涤300μ1/孔)中洗涤3次后，底物的磷酸化通过加入每孔100μ1OPD底物，10PD片剂和1脲片剂(在20ml水中)(在避光下临时制备)进行显示。在环境温度下和在避光下温育7分钟后，该反应通过加入每孔100μ11.25Μ(2.5Ν)H2SO4进行停止并且在492nm读取吸光度。总活性通过对在VEGFR-3存在下(刺激的)和没有VEGFR-3(非刺激的)时进行温育的样品获得的光密度的差值进行评价。根据本发明的化合物显示低于ΙΟμΜ的IC50值，大部分低于ΙμΜ。举例来说，该表的编号4和5的化合物分别地显示出451ηΜ和343ηΜ的IC50值。因此明显的是，根据本发明的化合物具有对VEGFR-3酶的抑制活性；它们因此能用于制备药物，特别地VEGFR-3的抑制药物。因此，根据它的另一方面，本发明的主题是药物，其包含式(I)化合物，或者后者与可药用酸或者碱的加成盐，或水合物或者溶剂化物，以及对映异构物或者非对映异构物(在这里包含式(I)化合物的混合物)。本发明的另一方面包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种化疗剂的组合。特别地，本发明的化合物可以单独地或者作为与至少一种化疗剂的混合物进行使用，所述化疗剂可以选自烷化剂，插入剂，抗菌剂，抗有丝分裂剂，抗代谢剂，抗增殖剂，抗生素，免疫调节剂，消炎剂，激酶抑制剂，抗血管生成剂，參抗血管齐[J(antivasculaires)，雌性激素和雄性激素，和上述剂或者衍生物的前体药物。还可以将根据本发明的化合物与辐射治疗相结合。本发明的化合物与上述的化疗剂和/或辐射的组合是本发明的另一主题。上述的化疗剂和/或辐射可以同时地、分开地或者顺序地给药。治疗将由开业医生根据待治疗的患者进行调节。这些药物可以用于治疗使用，特别地用于治疗和预防-癌症和其转移，如恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、卡波济氏肉瘤、皮肤血管肉瘤、实体肿瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、包括非小细胞癌(cancersnonapetitescellules)在内，胰腺癌、前列腺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道禾口胸部器官癌(cancersdel'appareilrespiratoireetthoracique),月中瘤血管发生或者其它的表达VEGFR-3的肿瘤或者涉及血管发生或者淋巴管生成过程的肿瘤。-与VEGFR-3有关的非肿瘤增殖疾病和病理学血管发生，如关节病、再狭窄、牛皮癣、血管瘤、青光眼、血管球性肾炎、糖尿病肾病、肾硬化、血栓性微血管病综合征(syndromesmicroangiopathiquesthrombotiques)、月干硬化、云力脉粥样硬化、器官移植斥、涉及血管发生或者淋巴管生成过程的眼疾病，如糖尿病性视网膜病或者黄斑变性。-还或用于治疗和预防由于微生物感染和自身免疫疾病产生的炎症(慢性的或者非慢性的)，如类风湿性多关节炎。-还或用于治疗罕见的疾病，如淋巴管肌瘤病。根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的赋形剂中进行选择。在用于口服、舌下、皮下、肌肉、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任选的盐、溶剂化物或者水合物可以以单位给药形式以与传统的药物赋形剂的混合物形式向动物和人类而给药以治疗或者预防上述障碍或疾病。适当的单位给药形式包括通过口服途径，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，根据本发明的化合物可以以乳膏、凝胶、软膏或者洗液进行使用。举例来说，片剂形式的根据本发明的化合物的单位给药形式可以包含以下组分根据本发明的化合物50.Omg甘露醇223.75mg交联羧甲基纤维素钠6.Omg玉米淀粉15.Omg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.Omg根据本发明另一方面，其还涉及治疗如上所指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物，或者它的可药用盐或者它的水合物或者它的溶剂化物中的一种。权利要求式(I)的化合物其中R1和R2彼此独立地表示●氢原子，●任选地被一个或多个烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氢原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR′或-O(CH2)n-C(O)-NRR′，其中R和R′如下所定义和n等于1或2的整数，R″表示C1-C4烷基，和R和R′彼此独立地代表氢原子、-CO-(C1-C4烷基)或-COOR″基团，其中R″如上所定义，为碱或者与酸的加成盐形式以及它的对映异构物或非对映异构物形式，在此包括它们的混合物。F2008800201554C00011.tif2.根据权利要求1的化合物，其中对于它们Y表示C1-C4烷氧基，为碱或者与酸的加成盐形式以及对映异构物或非对映异构物形式，在此包括它们的混合物。3.根据权利要求1的化合物，其中对于它们Y表示NRR'基团，其中R和R'如在权利要求1中所定义，为碱或者与酸的加成盐形式，以及对映异构物或非对映异构物形式，在此包括它们的混合物。4.根据权利要求1的化合物，其中对于它们Y表示-O(CH2)n-C(O)-NRR'，其中R和R'如在权利要求1中所定义，η等于1或2的整数，为碱或者与酸的加成盐形式，以及对映异构物或非对映异构物形式，在此包括它们的混合物。5.根据权利要求1的化合物，特征在于其选自■{3-[7-氨基-8-乙基-6-(甲基氨基甲酰基)-5-氧代-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯■2-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺盐酸盐■(士)-2-氨基-7-(3,4-二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-7-[3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-1-乙基-7-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。6.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物的制备方法，特征在于使式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Vii)其中X为卤素原子且R3和R4如在前面权利要求任一项中所定义，与(VIII)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1,R2和Y如在前面权利要求任一项中所定义。7.药物，特征在于其包含根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物或者这种化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的对映异构物、非对映异构物或它们的混合物。8.药物组合物，特征在于其包含根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物或者可药用盐，或这种化合物的对映异构物、非对映异构物或它们的混合物，以及至少一种可药用的赋形剂。9.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物与至少一种化疗剂的组合，所述化疗剂选自烷化剂，插入剂，抗菌剂，抗有丝分裂剂，抗代谢剂，抗增殖剂，抗生素，免疫调节剂，眷消炎剂，眷激酶抑制剂，抗血管生成剂，抗血管剂，雌性激素和雄性激素。10.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗所有其中涉及VEGFR-3的疾病。11.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防癌症和其转移。12.根据权利要求11的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、卡波济氏肉瘤、皮肤血管肉瘤、实体肿瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌，包括非小细胞癌在内，胰腺癌、前列腺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部器官癌，其它的表达VEGFR-3的肿瘤或者涉及血管发生或者淋巴管生成过程的肿瘤。13.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防与VEGFR-3有关的非肿瘤增殖疾病和病理学血管发生。14.根据权利要求13的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防如关节病、再狭窄、牛皮癣、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性肾炎、糖尿病肾病、肾硬化、血栓性微血管病综合征、肝硬化、动脉粥样硬化、器官移植排斥、涉及血管发生或者淋巴管生成过程的眼疾病。15.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防由于微生物感染和自身免疫疾病产生的慢性的或者非慢性的炎症，如类风湿性多关节炎。16.根据权利要求13的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防罕见的疾病，如淋巴管肌瘤病。全文摘要本发明涉及对应于式(I)的化合物其中R1和R2彼此独立地表示氢原子，任选地被一个或多个烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氢原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR′或-O(CH2)n-C(O)-NRR′，其中R和R′如下所定义和n等于1或2的整数，R″表示C1-C4烷基，和R和R′彼此独立地代表氢原子、-CO-(C1-C4烷基)或-COOR″，其中R″如上所定义。本发明还涉及其制备方法和其在治疗中的用途。文档编号C07D471/04GK101815715SQ200880020155公开日2010年8月25日申请日期2008年6月11日优先权日2007年6月13日发明者A·阿拉姆,F·博诺,G·麦克科特,O·杜克洛斯申请人:赛诺菲-安万特