专利名称：制备化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1h-吲哚-5-腈701的新方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备作为游离碱的化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]7/7-。引哚-5-腈及其药学上可接受的盐的方法，以及涉及在适宜于大规模制备所述化合物中所制备的新的中间体。
背景技术：
作为游离碱的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)他啶-2-基]711-吲哚-5-
腈及其药学上可接受的盐是已知的并且是有用的，因为它们通过显示
对GSK3的抑制作用而具有药理活性(WO 03/082853)。因此，期望该化合物非常适于预防和/或治疗与认知障碍和精神错乱前状态(predementedstates)相关的病症，尤其是痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症中的认知缺陷(CDS)、轻度认知损害(MCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知功能下降(ARCD)和3 一痴呆认知损害(CIND)、与神经原纤维缠结病理状态相关的疾病、额颞叶(Frontotemporal)痴呆(FTD)、额颞叶痴呆帕金森型(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、皮质基底节变性(CBD)、创伤性脑外伤(TBI)、拳击员痴呆、唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森氏病(PD)、脑炎后帕金森氏综合征、Lewy小体型痴呆、HIV痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、运动神经元病(MND)、库贾二氏病(Creuztfeld-Jacob's disease)、朊病毒性疾病(prion diseases)、注意力缺乏障碍(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)和情感障碍，其中的情感障碍是双相情感障碍，包括急性躁狂症、双相抑郁症、双相障碍持续状态，重症抑郁症(MDD)包括抑郁、重症抑郁、情绪稳定，分
9裂情感性障碍包括精神分裂症、心境恶劣、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病、壳头症、炎性疾病、癌症和骨相关疾病包括骨质疏松症。
WO 03/082853公开了用于制备作为游离石咸的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡咬-2-基]/H-口引咮-5-腈及其盐酸盐的方法。在所述的方法中，在惰性有机溶剂，诸如四氢呋喃、二氧杂环己烷、二曱基甲酰胺或7V-曱基吡咬-2-酮中，使5-氰基羟吲咮与2-囟代吡啶-iV-氧化物衍生物反应。碱的存在对于偶联是有利的。公开了的温度范围为0-130 。C。
在适宜的溶剂，诸如二氯曱烷、甲苯或乙酸乙酯中，可用三氯化磷除去7V-氧化物，以提供2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]711-吲哚-5-腈。在公开的方法中，5-氰基羟吲咮作为商业上的原料物质而言是昂贵且不可获得的。在用于偶联的温度，130。C，分解起始的5-氰基羟吲哚。大规模地使用iV-氧化物必须慎重，因为它们的潜在爆炸特性。纯化至获得药学上可接受的质量物质仅能通过柱层析实现。对于大规模制备而言，该项纯化技术并不是最实用的和经济的。另外，在大规模制备时获得低的得率。
总之，存在对更便利和更经济有效的制备作为游离碱的2-羟基一3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡咬-2-基]/H-"引哚-5-腈及其药学上可接受的盐的方法的需求，特别是就大规模生产而论，诸如成本、制备时间、稳定性和安全性的因素是商业应用中至关重要的。本发明提供这样的方法。
发明简述
本发明涉及制备作为游离碱的化合物(2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]7H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐，特别是柠檬酸盐的新的方法。此外，它提供制备新化合物的新方法，该化合物在所述药用活性化合物的制备中用作中间体。这样的新的中间体的实例是曱烷磺酸6-曱基-吡啶-3-基曱酯、4-(6-曱基-吡啶-3-基曱基)-吗啉、(5-吗
10啉_4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯、(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯、(2-氨基-5-氰基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡。定-2-基)-乙酸乙酯；2-乙氧基-3-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-7H-吲咮-5-腈和1-羟基-3-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-7//-吲哚-5-腈。
发明描述
可用下面的^各径描述本发明的新的制备方法
<formula>formula see original document page 11</formula>
流程1
A. —种用于制备作为游离碱的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]7H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐的方法，该方法通过
a)使式(II)化合物与式R6S02X化合物(其中是CrC4烷基、d-C4烷基苯基、苯基、苯基曱基、卣代苯基、硝基苯基或CF3，特别是曱基，且X是卣素，特别是氯代)在溶剂和碱的存在下反应，得到
式(m)化合物，其中R!是R6S03，这里R6是Q-C4烷基、C!-C4烷基
苯基、甲苯基、苯基、苯基曱基、卣代苯基、硝基苯基或CF3，特别是曱基，该化合物或者被分离，或随后通过bi)使式(III)化合物，其中R,如上定义，在吗啉的存在下，任选 与碱且在溶剂中反应，得到式(V)化合物，
该化合物或者被分离或者随后直接进行以下的步骤c)。
用于制备式(V)化合物的备选途径描述如下
bii)使式(IV)化合物，其中R2是曱基和R3是卣素，在溶剂中，与 吗啉，任选与,威反应，得到式(V)化合物，
R2, 、N*
(iv)
其可被分离，或者
biii)使式(IV)化合物，
R2' 、N' (IV)
其中R2是卣素和R3是连接于氮的吗啉，与卣化曱基镁在(2，4-戊二酮 根)3合铁(iron (2，4-pentanedionate)3)的存在下，在溶剂中反应，得到式 (V)化合物， 随后，
c)使式(V)化合物与式(X)碳酸酯或式(XI)二碳酸酯，
R、人。卢 R7 T T R7
u O 0 0
(X) (XI)
其中R4独立选自Cw2烷基或芳基-d-4烷基和R7是叔丁基，在溶剂中， 在碱的存在下反应，得到式(VI)化合物，其或者被分离，或者其烯醇 4匕物再经以下反应<formula>formula see original document page 13</formula>
d)使式(VI)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-d-4烷基，与式 0/11)化合物，
其中Rs是氢或卣素，在碱和溶剂的存在下反应，形成式(vm)化合物,<formula>formula see original document page 13</formula>
其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，其或者被分离，或者<formula>formula see original document page 13</formula>
随后通过，
e)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(VIII)化合物还原，其 中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，在其它官能团的存在下选择性地 将硝基还原为胺，以得到式(IX)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM
烷基，其或者被分离，或者随后通过，<formula>formula see original document page 13</formula>
f)用酸或碱使式(IX)化合物(其中R4是Cw2烷基或芳基-d-4烷基) 环化，得到作为游离碱的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡 啶-2-基]lH-吲咪-5-腈，或其药学上可接受的盐，其经纯化和分离得到 纯的作为游离碱的化合物(I)或其药学上可接受的盐。B.对于以上的在用于制备作为游离碱的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基 曱基)吡啶-2-基]7H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐的新制备方法中 方法步骤e)和f)的另一选"t奪可用下列途径描述
流程2
通过
h)用适宜的还原剂在溶剂中处理式(Vin)化合物，其中R4是Cw2
烷基或芳基-CM烷基，形成式(xn)化合物，随后
k)通过用适宜的还原剂在溶剂中处理式(xn)化合物，使其中的氧
肟酸基团还原，以得到作为游离碱的式(I)化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]7H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐，其经纯化和 分离，得到纯的游离碱或其药学上可接受的盐。
C.对于以上的、在用于制备作为游离碱的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]7H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐的新制备方法 步骤f)的再一个备选方法可用下列途径描述
流程3
通过
<formula>formula see original document page 14</formula>1)使式(IX)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，与适 宜的酸在溶剂中反应，形成式(XIII)化合物，其中R4是Cm2坑基或芳 基-CM烷基，随后，
m)使式(xin)化合物与适宜的酸在溶剂中反应，得到作为游离碱 的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]7H-吲哚-5-腈，
或其药学上可接受的盐，其经纯化和分离，得到纯的游离碱或其药学
上可接受的盐。
发明详述
A. —种用于制备作为游离碱的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶 -2-基]7H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法通过
(III) (V) 流程4
a)使式(II)化合物与式R6S02X化合物(其中R6是CrC4烷基、
CVC4烷基苯基、苯基、苯基曱基、卣代苯基、硝基苯基或CF3，特别 是曱基，且X是卣素，特别是氯代)在溶剂和碱的存在下反应，得到
式(III)化合物，其中R!是R6S03，这里R6是C广C4烷基、C广C4烷基
苯基、苯基、苯基曱基、卣代苯基、硝基苯基或CF3，特别是甲基， 所述化合物或者^L分离，或随后通过
bi)在吗啉的存在下，使式(m)化合物，其中R,如上定义，任选 与碱且在溶剂中反应，得到式(V)化合物，其或者被分离或者随后直接 进行以下的步骤c)。
可用在先技术(J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5053)中描述的已知方
式，制备起始的式cn)化合物。
可在溶剂中实施反应步骤a)和bi)。适宜的溶剂为醚诸如四氢呋 喃、曱基四氬呋喃、二乙二醇二曱基醚、环戊基甲基醚或1，4-二氧杂
15环己烷，或极性非质子溶剂，诸如iV，7V-二曱基乙酰胺、7V-曱基-2-吡咯 烷酮、二甲基曱酰胺、1,3-二曱基四氢-2(777)-嘧啶酮、二曱亚砜或四 曱基脲、芳烃诸如曱苯或二曱苯，卣化的溶剂诸如二氯曱烷、氯仿或 二氯乙烷或腈如乙腈、丙腈或其混合物，特别是四氢呋喃。
用于偶联方法a)中的溶剂总量，可在从约2至100(v/w)体积份每 重量起始原料的范围，特别是从约5至30 (v/w)体积份每重量起始原 料的范围内变化。
适宜的碱可为有机胺碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二 曱氨基吡啶或碱金属盐，诸如碳酸钠，特别是三乙胺。
用于偶联方法a)中的碱的量，可在从式(II)化合物的约1至5摩尔 当量的范围内变化。
偶联步骤a)的温度可在从约-80 。C至+60 。C范围内，特别是从约 -10。(至室温的范围内。
相比于式(II)化合物，R6S02X的摩尔当量可在约l和5摩尔当量 范围内，特别是约1和2摩尔当量的范围内。
用于偶联方法步骤bi)中的溶剂总量，可在从约2至100 (v/w)体 积份每重量起始原料的范围，特别是从约5至30 (v/w)体积份每重量 起始原料的范围内变化。.
用于步骤bi)的适宜的碱可为有机胺碱，诸如，三乙胺、二异丙基 乙胺、吡咬、二曱氨基吡夂、吗啉或碱金属盐，诸如碳酸钠，特别是 吗啉。
用于步骤bi)的碱的量，可在从式(III)化合物的约1至5摩尔当量 的范围内变化。
偶联步骤bi)的温度可在约-20 。C至+60 。C范围内。 式(V)化合物具有的层析纯度为至少90 °/。，优选大于95 %。 制备式(V)化合物的备选途径是通过
bii)使式(IV)化合物，其中R2是曱基和R3是卣素，在溶剂中与吗 啉任选与碱反应，得到可被分离的式(V)化合物。
16可用在先技术(J. Med. Chem， 2004, 47 (11), 4787)中描述的已知方 式，制备起始的式(IV)化合物，其中R2是曱基和R3是氯代，并且溴 代类似物可如在WO2005016924中公开的那样合成。
在bii)中的适宜的溶剂为醚类，诸如四氢呔喃、甲基四氢吹喃、 二乙二醇二甲基醚、环戊基曱基醚或1,4-二氧杂环己烷，或极性非质 子溶剂，诸如AyV-二曱基乙酰胺、iV-曱基-2-吡咯烷酮、二曱基曱酰胺、 1,3-二曱基四氢-2(7//)-嘧啶酮、二曱亚砜或四曱基脲，芳烃类，诸如 曱苯或二曱苯，卣化的溶剂，诸如二氯曱烷、氯仿或二氯乙烷或腈类， 诸如乙腈、丙腈或其混合物，特别是甲苯。
所用的溶剂的总量可在从约2至100 (v/w)体积份每重量起始原料 的范围，特别是从约3至30 (v/w)体积份每重量起始原料的范围内变 化。
适宜的碱可为有机胺碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉或碱 金属盐，诸如碳酸钠，特别是吗啉。
碱的量可在从式(IV)化合物的约1至5摩尔当量的范围，特别是 从式(IV)化合物的约2至3摩尔当量的范围内变化。
也可使用吗啉作为溶剂和碱实施该反应。
偶联步骤bii)的温度可在从约0 。C至+70 。C范围内。
式(IV)化合物具有的层析纯度为至少90 °/。，优选大于95 %。
制备式(V)化合物的另 一个备选途径是通过
biii)使式(IV)化合物，其中R2是卣素，特别是氯代，而R3是连 接氮的吗啉，与卤化甲基镁在2,4-戊二酮根合铁的存在下，在溶剂中 反应，得到式(V)化合物。
可用在先技术(Chimia, 2003, 57 (11), 710)中描述的已知方式，制 备起始的式(IV)化合物，其中R3是吗啉和R2是卣素，这里的卣素是 氯代，并且当卣素是溴代时，则其可用在WO2006028029中描述的已 知方式制备。如上定义的化合物(IV)与卤化曱基镁，在(2,4-戊二酮根)3合铁的存在下，在溶剂中的反应依据之前在US 7，026，478中描述的反 应实施。
步骤c)描述了式(VI)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-d-4烷基 的制备方法，
通过以下步骤实施该方法使式(V)化合物，4-(6-曱基-他咬-3-基
曱基)-吗啉，与式(X)碳酸酯(其中R4独立选自Cw2烷基或芳基-CM烷
基)，或式(XI)的二碳酸酯(其中R7是叔-丁基)在碱的存在下，在溶剂中 反应。碳酸酯具有特别的重要性。
适宜的有机溶剂是极性非质子溶剂的混合物，其可选自环丁砜、 四曱基脲或1，3-二曱基-2-咪唑啉酮或醚类，诸如四氢呋喃、2-曱基四 氢呋喃、二氧杂环己烷、叔丁基曱基醚、环戊基曱基醚或二乙二醇二 曱基醚或芳烃类，诸如曱苯、二曱苯，和/或脂肪族烃类，诸如己烷、 庚烷或辛烷或其混合物。特别适宜的溶剂是四氢呋喃。
特别地，当使用式(X)化合物时，可在没有溶剂的情况下实施该反应。
适宜的碱可为有机胺碱如二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、Ci-6烷基 锂，碱金属氢化物如氢化钠和氢化锂；或碱金属氨化物如二异丙基氨 化锂、二异丙基氨化钠或氨化钠，特别是二异丙基氨化锂。
用于偶联方法步骤的碱的量可在从式(V)化合物的约1至5摩尔当 量，特别是在约2至3当量的范围内变化。
溶剂的总量可在从约1至100 (v/w)体积份每重量起始原料的范 围，特别是从约5至20 (v/w)体积数每重量起始原料的范围内变化。
18用于方法c)的温度可在约-100 。C至+100 。C范围内，特别是从约 -30 。C至+50。C范围内。
通常，可通过本领域技术人员已知的方法，例如，通过提取和任 选过滤、层析法纯化和/或结晶，实施后处理，得到式(I)、 (V)、 (VI)、
(vni) 、 (ix) 、 (xii)和(xni)化合物。
通常得到的式(VI)化合物的纯度为至少90%,优选大于95%，并 且可在以下的步骤d)中直接用作溶液。
式(vin)化合物
其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基的制备方法的反应步骤d),通过
以下反应实施，
使式(vi)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，与式(vn) 化合物，
其中Rs是氢或卣素，特别是氟代，在碱的存在下，在溶剂中反应，
式(VII)化合物，其中Rs是氢，并且当Rs是氟代时，是商业上可 获得的。
适宜的^威可为;威金属氬化物，诸如氢化钠和氢化锂；或;威金属氨 化物，诸如，双(三曱基硅基)氨化钠、二异丙基氨化锂或氨化钠，或 醇盐，诸如^又丁醇锂或叔丁醇钾，特别是叔丁醇锂。
用于过程步骤d)的碱的量可在式(VI)化合物的约1至5摩尔当量 范围，特别是在式(VI)化合物的约2至3摩尔当量的范围内变化。适宜的溶剂为醚类，诸如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、二氧杂环 己烷、叔丁基甲基醚、环戊基曱基醚或二乙二醇二曱基醚，或芳烃类， 诸如曱苯或其混合物。特别适宜的溶剂是四氢呋喃。溶剂的总量可在约1至100(v/w)体积份每重量起始原料范围，特 别是约5至20 (v/w)体积份每重量起始原料的范围内变化。用于方法c)的温度可在从约-100 。C至+100 。C范围内，特别是在 从约-30 。C至+50 。C的范围内。通过用或不用惰性气体鼓泡通入至反应混合物中实施该反应，优 选用惰性气体如氮气、氩气或氦气，优选氮气，排除空气/氧气。可通过较早描述的、本领域技术人员已知的方法，实施后处理， 任选为了改善相分离，在过滤和相分离之前，在提取期间加入助滤剂 至整个两相系统中。式(vin)化合物可被分离为油、固体，或可在溶剂中使用有机酸， 如对-曱苯磺酸、曱烷磺酸、苯曱酸，或无机酸如盐酸或硫酸，特别是 盐酸，将其转化为适当的盐。用于成盐的适宜的溶剂为醚如四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、二氧 杂环己烷、叔丁基曱基醚、环戊基曱基醚或二乙二醇二曱基醚，芳烃 如曱苯、二曱苯，和/或脂族烃如己烷、庚烷或辛烷、脂族醇如乙醇、 曱醇或异丙醇，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，或以上溶剂的混合物，特 别是乙酸正丁酯和乙醇的混合物。用于将式(vm)化合物分离为结晶型游离碱的适宜的溶剂为酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯；脂族醇如乙醇、曱醇或异丙醇，和/或脂族烃如己烷、庚烷或辛烷；特别是乙酸正丁酯和庚烷。通常获得的式(VIII)化合物的纯度为至少90 %，优选大于95 %。 可以采用在例如"有机转换大全(Comprehensive organicTransformations) R.C. Larock.， VCH出版商；ISBN 0-89573-710-8，第2版，第823页"中描述的已知的方式，通过用适宜的还原剂，在溶剂其中R4是Cw2烷基或芳基-C—4烷基可使用分子氢和金属催化剂，诸如披钯炭或披铂/钒炭，将特别适 宜的还原剂氢化。可在溶剂中实施该反应。适宜的溶剂为极性非质子溶剂的混合物，所述溶剂有例如A^V-二烷基酰胺如7V，A^二曱基曱酰胺、A^V-二曱 基乙酰胺、7V-曱基吡咯烷酮(pyrrolidinone)和二曱亚砜，醚如四氬吹喃 或1,4-二氧杂环己烷或甲基四氢呋喃、环戊基曱基醚，腈如乙腈或丙 腈，酯如乙酸丁酯或芳族烃如甲苯、二甲苯，醇如曱醇、乙醇或丁醇， 和/或水。特别适宜的溶剂是iV,7V-二曱基曱酰胺、甲笨、乙酸丁酯或其 混合物。特别适宜的溶剂是乙酸正丁酯。所用的溶剂总体积可在约1至100 (v/w)体积份每重量起始原料范 围内，特别是在约2至40 (v/w)体积份每重量起始原料的范围内。催化剂与式(VIII)化合物的比率可在约1 (w/w。/。)和100(w/w%) 的范围，特别是在约1 ( w/w。/。)和30( w/w。/。)的范围内。反应温度可在约室温至+150 。C范围内，特别是在约+35 。C至 +100 。C范围内。压力可在约1至20巴范围内，特别是在约大气压至5巴范围内。 通常获得的式(IX)化合物的纯度为至少80%。通过使式(IX)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM垸基，在溶剂中与酸反应，实施制备制备作为游离碱的式(I)化合物，2-羟基 -3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]7H-吲哚-5-腈，或其药学上可接受的 盐，特别是柠檬酸盐的方法的反应步骤f)。21(I)所述酸可选自有机酸，诸如乙酸、曱烷磺酸、曱苯磺酸、柠檬酸， 或无机酸，诸如盐酸、硫酸或磷酸，特别是盐酸和柠檬酸。酸的摩尔当量的适宜数量相对于式(IX)化合物在约1至4摩尔当 量范围内，特别是在约1至3当量范围内。可在溶剂中实施该反应。适宜的溶剂为极性非质子溶剂的混合 物，所述溶剂有例如AUV-二烷基酰胺如A^V-二曱基曱酰胺、7V,7V-二曱 基乙酰胺、7V-曱基吡咯烷酮和二曱亚砜，醚如四氢呋喃、环戊基曱基 醚、1,4-二氧杂环己烷，酮如曱基异-丁基酮，腈如乙腈或丙腈，芳烃 如曱苯或二甲苯，醇如曱醇、乙醇、异丙醇或丁醇，酯如乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或乙酸丁酯，有机酸如乙酸，和/或水。特别适宜的溶剂为 甲苯和二曱基曱酰胺或乙酸丁酯和二曱基曱酰胺的混合物。特别适宜的溶剂是7V,iV-二曱基曱酰胺和乙酸正丁酯的混合物。所用的溶剂总体积可在约1至100 (v/w)体积份每重量起始原料范围内，特别是在约2至40 (v/w)体积份每重量起始原料的范围内。反应温度的范围可在约室温至+150 。C范围内，特别是在约+60 。C至+100 。C的范围内。或者，制备作为游离碱的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基户比啶-2-基]7H-吲哚-5-腈的方法的反应步骤f)，可通过使式(IX)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，与石咸在溶剂中反应实施。适宜的碱的实例为有机胺碱，如三乙胺或碱金属盐，诸如碳酸钾，但 不F艮于那些。22相对于式(IX)化合物的碱的摩尔当量的适宜数量在约0.1至4摩 尔当量范围内，特别是在约0.1至2当量的范围内。可在溶剂中实施该反应。适宜的溶剂为极性非质子溶剂的混合 物，所述溶剂有例如iV,iV-二烷基酰胺如AUV-二曱基甲酰胺、A/;7V-二曱 基乙酰胺、7V-曱基吡咯烷酮和二曱亚砜，醚如四氪吹喃、环戊基曱基 醚、1,4-二氧杂环己烷，酮如曱基异-丁基酮，腈如乙腈或丙腈，芳烃 如曱苯或二曱苯，醇如曱醇、乙醇、异丙醇或丁醇，酯如乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或乙酸丁酯，和/或水，或其混合物。所用的溶剂总体积可在约1至100 (v/w)体积份每重量起始原料的 范围内，特别是在约2至40 (v/w)体积份每重量起始原料的范围内。反应温度可在约+20 。C至+110 。C范围内，特别是在从约+60 。C 至+100 。C的范围内。通常获得的式(I)化合物或其盐的纯度为至少90%,优选大于95%。在化合物(I)的制备方法的步骤0中，通过用/或不用金属清除剂处 理其溶液，制备药用纯的、作为游离碱或作为其药学上可接受的盐， 特别是柠檬酸盐的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)p比啶-2-基]7H-吲哚-5-腈。适宜的金属清除剂为有机-官能化的聚硅氧烷或聚合物或活性碳 或其混合物，特别是活性碳。加至式(I)化合物的清除剂的量可在约10 % (w/w)至100 % (w/w) 范围内，特别是在约10 。/0(w/w)至50 % (w/w)范围内。可在溶剂中实施纯化步骤，所述溶剂是水和醚如1,4-二氧杂环己 烷或四氬呋喃或醇如曱醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或有才几酸如乙酸 的混合物，特别是水和/或丙酮和/或乙醇的混合物。所用的溶剂总体积可在约1 (v/w)至100 (v/w)体积份每重量化合 物(I)的盐的范围内，特别是在约10 (v/w)至45 (v/w)体积份每重量化合 物(I)的盐的范围内。23清除剂处理的温度范围可为约室温至+110。C。
纯的、作为游离碱的式(I)化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶 -2-基]7H-吲哚-5-腈或其药学上可接受的盐，特别是柠檬酸盐，可通过 用或不用添加剂，在适宜的溶剂中结晶来获得，得到具有约95 %和优 选约98 %纯度的结晶固体。
B.式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]/H-吲哚 -5-腈的备选合成途径可通过以下步骤实现
h)在溶剂中，用适宜的还原剂使式(vm)化合物中的硝基还原，
其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，得到式(XII)化合物，随后，
k)在溶剂中，用适宜的还原剂使式(XII)化合物还原，得到2-羟 基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]7H-吲咮-5-腈(流程2)。
.'』—O-M
N
(v川)
,0°
(h)
(k)
在步骤h)和k)中，适宜的还原剂可为在乙酸中的铁、在乙酸中的 锌、三氯化钛、硫化铵，或使用金属催化剂如披钯炭、披铂/钒炭、雷 尼镍氩化。
AUV-二烷基酰胺如iV,iV-二曱基曱酰胺、7V，iV-二曱基乙酰胺、iV-曱基吡 咯烷酮和二曱亚砜，醚如四氬呋喃、环戊基曱基醚或1，4-二氧杂环己 烷，S同，曱基异-丁基酮，腈如乙腈或丙腈，芳烃如曱苯、二甲苯，或 醇如曱醇、乙醇或丁醇，或有才几酸如乙酸，或水或其混合物。
所用的溶剂总体积可在约1至100 (v/w)体积份每重量起始原料范 围，特别是在约2至40 (v/w)体积份每重量起始原料的范围内变化。
反应温度可在约室温至+150 。C范围内，特别是在约室温和+100 。C范围内。通常获得的式(I)化合物的纯度为至少90 %,特别是大于95 %。 纯的、作为游离碱的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡
啶-2-基]7H-吲哚-5-腈或其药学上可接受的盐，特别是柠檬酸盐，可通
过用或不用添加剂，在适宜的溶剂中结晶获得，以得到纯度为约95%
和优选约98 %的结晶固体。
C.式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]7H-吲哚
-5-腈的另一备选的合成可通过以下步骤实现
1)用适宜的酸，在溶剂中使式(IX)化合物环化，其中R4是Cw2
烷基或芳基-CM烷基，得到式(XIII)化合物，随后，
m)使式(Xin)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-d-4烷基，与 适宜的酸在溶剂中反应
将要用于反应步骤l)和m)中的适宜的酸为有机酸，诸如乙酸、曱 烷磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸，或无机酸，诸如盐酸、硫酸或磷酸，特 别是柠檬酸。
相对于式(ix)和(xm)化合物的酸的当量可在约i至4摩尔当量，
特别是^Mv约1至3当量的范围内。<formula>formula see original document page 25</formula>将要用于反应步骤l)和m)中的适宜的溶剂为极性非质子溶剂的 混合物，所述溶剂为例如W-二烷基酰胺如iV，iV-二曱基曱酰胺、iV,-二曱基乙酰胺、jV-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜，醚如四氢呋喃、曱基四 氢呋喃、环戊基曱基醚或1,4-二氧杂环己烷，酮如甲基异-丁基酮，腈 如乙腈或丙腈，芳烃如甲苯、二甲苯，或醇如甲醇、乙醇、异丙醇或 丁醇，或有^/L酸如乙酸，或无冲几酸如盐酸和碌u酸，和水。特别适宜的 溶剂是甲苯和iV，7V-二甲基甲酰胺的混合物。步骤1)中的反应温度可在约室温至+100。C范围内，特别是在约 室温至+60 。C范围内。
步骤m)中的反应温度可在约室温至+150。C，特别是在约70 。C 至+110。C。
通常获得的式(I)化合物的纯度为至少90 %，特别是大于95 %。 纯的、作为游离碱的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡
啶-2-基]7H-吲哚-5-腈，或其药学上可接受的盐，特别是柠檬酸盐，可
通过用或不用添加剂，在适宜的溶剂中经结晶获得，以得到纯度为约
95 %和优选约98 %的结晶型固体。
在本说明书和权利要求的上下文中，除非另有所指，术语具有如
下的定义
术语CM2烷基包括具有1至12个碳原子的直链和支链烷基两者 以及环烷基，并且可为，但不限于曱基、乙基、正-丙基、异-丙基、 正_丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、叔-戊基、 新-戊基、正-己基、异-己基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十 一烷基或十二烷基。术语d-4烷基包括具有1至4个碳原子的直链和 支链烷基两者，并且可为，但不限于曱基、乙基、正-丙基、异-丙基、 正-丁基、异-丁基、仲-丁基和叔-丁基。
术语芳基-CM烷基包括取代的和未取代的芳基两者，并且可为，
但不限于千基和4-曱氧基千基。
术语卣代和面素包括氯代、氟代、溴代和碘代。 术语"室温，，意指在18 。C和25 。C之间的温度。 术语"大规模"意指制备规模的范围从约10克至1吨。 专业技术人员应该理解，不同的反应步骤需要不同的反应时间，
以及在不同的反应步骤中获得的不同化合物可被分离或原位用于下
一步骤。在本文描述的新的大规模制备方法，在商业潜力、成本、制备时 间、安全性、得率和稳定性方面，比已知的方法更有利。在本发明的 方法中，避免使用有爆炸可能性的中间体，诸如吡啶-N-氧化物。
本发明的还一个目的是，使式(VI)化合物，其中R4是Cw2烷基或
芳基-C!4烷基，特别地R4是Cw烷基，优选乙基，与式(vn)化合物， 其中R5是氢或卤素，特别是3-氟-4-硝基苯曱腈，在适宜的碱的存在
下，在溶剂中反应，得到式(vni)化合物，其中R4如上定义；(流程l
中的步骤d)。
本发明的又一个目的是，用适宜的还原剂，在溶剂的存在下，使 式(VIII)化合物中的硝基官能团选择性还原，其中R4是Cm烷基或芳
基-CM烷基，特别地R4是CM烷基，优选乙基，以形成式(IX)化合物，
其中R4如上定义；(流程1中的步骤e)。
可用披铂/钒炭作为催化剂使适宜的还原剂氢化。 本发明的再一个目的是，用适宜的酸，使式(IX)化合物在溶剂中
环化，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，特别地R4是Q-4烷基，
特别是乙基，得到式(I)化合物；(流程l中的步骤f)。 新的中间体
本发明还涉及新的中间体，即式(v)、 (vi)、 (vni)、 (ix)、 (xn) 和(xm)中间体。
式(V)化合物，即4-(6-曱基-吡啶-3-基曱基)-吗啉
式(vi)化合物
<formula>formula see original document page 27</formula>(VI)
其中R4是Cw2烷基或芳基-Q-4烷基，特别是d-4烷基，优选乙基。
式(vin)化合物其中R4是Cw2烷基或芳基-C 式(IX)化合物
1-4'
烷基，特别是CM烷基，优选乙基。
其中R4是Cw2烷基或芳基-C
式(xn)化合物
1-4
烷基，特别是CM烷基，优选乙基。
式(xni)化合物
其中R4是Cw2烷基或芳基-CL4烷基，特别是CL4烷基，优选乙基。
本发明的又一方面是可通过在权利要求1中描述的方法所获得的 式(I)化合物。
28本发明的再一方面是通过给予有需要的患者依据权利要求1的方 法制备的、药学上有效量的式(I)化合物治疗双相情感障碍的方法。 以下列非限制性实施例更详细地描述本发明。
制备式(III)化合物，其中Ri是曱烷磺酸酯
曱烷磺酸6-甲基-吡啶-3-基甲酯的合成 实施例1
曱烷磺酸6-曱基-吡啶-3-基曱酯
于氮气下，于-3。C，向溶解于四氢呋喃(801^)的(6-曱基-吡啶-3-基)-曱醇(24.36 kg, 198 mol)溶液中，用30 mins加入三乙胺(22.14 kg, 218.8 mol),随后用3hr加入曱磺酰氯(23.16kg，202.2mo1),再搅拌浆 状液30mins。然后将该浆状液过滤以去除三乙胺盐酸盐，并且用四氢 呋喃(21.6 kg)洗涤滤饼四次。移去一等^f分并浓缩和分析。 !HNMR (400MHz; d6-DMS0): S 8.5 (d, J=2.0Hz, 7//), 7.70 (d, J=2.4F/z,啤7.30 (m, 刷,4.78 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.3(s, 3H) ppm; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): S 158.3， 149.3, 137.3， 131.0, 123.4, 43.7， 24.1 ppm.
式(V)化合物的制备
4-(6-曱基-吡啶-3-基曱基)-吗啉的合成
实施例2
从曱烷磺酸6-甲基-吡啶-3-基曱酯合成4-(6-曱基-吡啶-3-基甲基V
于氮气下，于15-20 。C,用2hrs将吗啉(43.2kg,495.9mol)加至 曱烷磺酸6-曱基-吡啶-3-基曱酯(198mol;实施例1)于四氢呋喃(161 kg)
29的溶液中，将得到的浆状液搅拌19hrs。通过硅胶(15.5kg)柱过滤悬浮
液，并用四氢呋喃(43.5kg)洗涤滤饼五次。然后真空蒸馏去除440L
溶液并加入庚烷(41.52kg)。此过程再重复两次以上。随后，加入庚烷
(48.6 kg)并于40 。C通过Celite (4.08 kg)垫过滤溶液，用庚烷(7.2 kg)
洗涤滤饼两次。然后用3hrs将滤液冷却至20。C,然后用5 hrs冷却
至-12 。C,并于-12 。C静置12 hrs。过滤悬浮液并用冷(O 。C)庚烷(8.5 kg)
洗涤滤饼，然后于25。C，真空下干燥，得到25.44 kg、 67%得率的米
色固体样4-(6-曱基-吡啶-3-基曱基)-吗啉。
HNMR (400MHz;CDCl3): S 8.4 (d, J=1.72Hz， 竭,7.54 (dd, J=2.1，7.9///z， ///)， 7.1 (d， J=7.92Hz, 3.68 (表观的t , J=4.6, 9.28Hz, 4H)， 3.4 (s， 2H), 2.5 (s， 3H), 2.4 (表观的t , J=4.5,8.93Hz，4H); nC NMR (lOOMHz， CDC13): S 157.3, 149.8, 137.2, 129.9, 122.9, 66.9, 60.3, 53.5， 24.1 ppm; MS (ESI)附/z 193 [M+l]+;熔点51-52 °C。
实施例3
使用2,4-戊二酮根合铁(m)合成4-(6-曱基-p比啶-3-基甲基)-吗啉和 合成甲基氯化镁
向于四氢呋喃(1.5 L)和N-曱基吡咯烷酮(318 ml)的4-(6-氯-吡啶 -3-基曱基)-吗啉(212 g, 1 mol)溶液中，加入2，4-戊二酮根合铁(111) (35.2 g, 0.01 mol)，并于氮气下将该混合物冷却至-5 。C。用40 mins逐滴加入 甲基氯化镁的四氬呋喃(498 ml， 3.0 M, 1.5 mol)溶液，再经过30 mins 后，将反应混合物倾入于0 。C的饱和的氯化铵水溶液(l .7 L)中。通过 。61^@塞过滤得到的双相溶液。分离滤液和用乙酸乙酯(600 ml)提取水 层。合并的有机层经浓缩并用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用盐酸水 溶液(10。/o,200ml)提取。分离酸性层和用乙酸乙酯洗涤，然后在水浴 中冷却，用碳酸钠(固体)石威化至pHll。将氯化钠(125g)加入至水层， 然后用乙酸乙酯(300ml)提取两次。合并的有机层经浓缩至固体，于 50。C将其溶解于正己烷(600ml)中，然后置于冰箱于-5。C过夜。得到 两批产物，总量为126.6g、 68%得率的米色固体样4-(6-曱基-吡啶-3-基曱基)-吗啉。!HNMR(400MHz;CDCl3): S 8.4 (d, J=1.72Hz, i//)， 7.54 (dd, >2.1,7.^/^, 7外7.1 (d， J=7.92Hz,竭，3.68 (》见的t , J=4.6, 9.28Hz, 4H)， 3.4 (s, 2H)， 2.5 (s, 3H), 2.4 (表观的t , J=4.5,8.93Hz, 4H); 13C NMR (100MHz, CDC13): 5 157.3， 149.8, 137.2, 129.9,122.9, 66.9, 60.3， 53.5, 24.1 ppm; MS (ESI) w/z 193 [M+l]+;熔点51-52 °C。
实施例4
从5-氯甲基-2-曱基-吡咬合成4-(6-曱基-吡啶-3-基甲基V吗啉 于35。C、氮气下，向于曱苯(500ml)和水(9ml)中的(6-曱基-3-吡 啶基)-曱醇(50 g, 0.506 mol)溶液中，逐滴加入亚硫酰氯(66.9 ml， 1.06 mol)。于35。C搅拌过夜后，真空下蒸馏掉300ml，并用曱苯(250ml) 和水(IO ml)再稀释，得到5-氯甲基-2-甲基-吡啶溶液(J. Med. Chem, 2004, 47 (11), 4787)。然后将该混合物加热至40 。C,且加入吗啉(l 12.2 ml, 1.29 mol)和使浆状液加热至80 。C计3 hrs。冷却至室温后，加入 饱和的碳酸钠溶液(150ml)并分离水相，和用曱苯(200ml)提取。合并 的有机层用盐水洗涤和浓缩。于40。C，将油溶解于异-辛烷(300ml) 中，然后冷却至-5。C过夜。得到两批产物，得到53.65 g、 72%得率 的米色固体样4-[(6-曱基吡啶-3-基)曱基]吗啉。
'HNMR
(400MHz;CDCl3): S 8.4 (d, J=1.72Hz,局，7.54 (dd, J=2.1,7.,z, 7/7), 7.1 (d, J=7.92Hz, ifl), 3.68 (&见的t ， J=4.6, 9.28Hz, 4H), 3.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (表观的t , J=4.5,8.93Hz, 4H); 13CNMR: (100MHz, CDC13): 5 157.3, 149.8, 137.2, 129.9, 122.9, 66.9, 60.3， 53.5， 24.1 ppm; MS (ESI) m/z 193 [M+l]+;熔点51-52 °C。
制备式(VI)化合物，其中R4是乙基
(5_吗啉_4-基甲基-吡啶-2-基)-乙S交乙酯的合成 实施例5
(5_吗淋_4_基甲基-吡啶-2-基V乙酸乙酯
于惰性气氛下，将4-(6-曱基-吡啶-3-基曱基)-吗啉(30 g， 156 mmol) 和碳酸二乙酯(23.96 g， 202.9 mmol)溶解于四氢呋喃(150 ml)中。将该 溶液冷却至-13 。C并用1 hr 45 min逐滴加入二异丙基氨化锂溶液 (190.8 ml， 1.8 M， 343.3 mmol)。再搅拌35 min后，于0 。C将反应混合
31物加至冷的氯化铵水溶液(204.5 ml， 4.58 M, 936.2 mmol)中。将该双相 混合物温热至30。C并分离。水层经用曱苯(120ml)提取两次，经真空 蒸馏浓缩合并的有机层，得到作为曱苯溶液的(5-吗啉-4-基曱基-吡啶 -2-基)-乙酸乙酯(204 ml) (55.38 g， 92 °/。得率(基于分析为74.5 w/w0/o)。 移去一等份，并经柱层析纯化，用二氯曱烷/曱醇(40:l)洗脱，得到黄 色油样(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯。
'HNMR (400MHz;CDCl3〕 5 8.45 (d, J=1.88Hz, 1W), 7.65 (dd, J=2.21,7.93Hz, /^), 7.25 (d, J=6.12Hz, 7外4.15 (q， J=7.17, 14.29Hz， 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (t, J=4.61， 9.28Hz， 4H), 3.45 (s, 2H), 2.42 (t, J= 4.52， 9.7Hz, 4H), 1.25 (t, J=7.13，14.29Hz, 3H); 13C廳R:(画MHz， CDC13): 5 170.7, 153.4, 150.1, 137.4, 131.6, 123.5, 66.9, 61.03, 60.3, 53.5,43.6, 14.2 ppm; MS (ESI)m7z265 [M+l]+.
实施例6
使用四氢呋喃作为萃取剂合成(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-乙酸
乙酯
于惰性气氛下，将4-(6-曱基-吡啶-3-基曱基)-吗啉(20 g, 104 mmol) 和碳酸二乙酯(12.4g， 104mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)中。将该溶液 冷却至-13 。C并用2 hr 45 min逐滴加入二异丙基氨化锂溶液(144 ml， 1.8 M, 259 mmol)。再搅拌30 min后，于0 。C将反应混合物加入至冷 的氯化铵水溶液(68.2 ml, 4.58 M， 312.1 mmol)中。将双相混合物温热至 30。C并分离。水层用四氢呋喃(80ml)提取两次，真空下浓缩合并的 有机层，得到(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(27.20g, 80 %得 率(基于80.7 w/w。/。分析)。(粗产物混合物用于实施例8)。表征性数据 与实施例5的一致。
制备式(VIII)化合物，其中R4是乙基
(5-氰基-2-硝基-苯基V(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基V乙酸乙酯盐酸 盐的合成
实施例7
使用于四氢呋喃和甲苯中的3-氟-4-硝基苯曱腈合成(5-氰基-2-硝 基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基V乙酸乙酯向于曱苯(204.1 ml)中的(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯 (51.03 g, 74.5 % w/w%, 143.8 mmol;实施例5)溶液中，加入于四氬呋 喃(357 ml)中的3-氟-4-硝基苯曱腈(24.5 g, 151 mmol)溶液，并用氮气 将该溶液除气三次，然后将其冷却至-20 。C。用lhr逐滴加入于四氢 呋喃中的叔丁醇锂溶液(137.ml， 20 w/w%, 302 mmol)。再搅拌1 hr 20 min后，然后于0 。C将反应混合物加至冷的氯化铵水溶液(188 ml， 4.58 M, 6862.7 mmol)中。将该双相混合物温热至30 。C和加入Celite (76.5 g),然后过滤。用曱苯(153ml)洗涤滤饼两次，然后分离合并的滤液， 用水(153ml)洗涤有机层两次。有机层经蒸馏浓缩，得到作为曱苯溶 液的(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(l 96 ml)(滴定，HC104，分析80.47 w/w%)。粗产物混合物直接用于下一步 骤。
(5-氰基-2-硝基-苯基H5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯盐酸 盐于曱苯和乙醇中的合成
向于曱苯(196ml;实施例7)中的(5-氰基-2-硝基-苯基H5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯溶液中 ， 加入乙醇(394ml)，并将该溶液 加热至60。C。然后加入于异丙醇中的盐酸溶液(26.8ml，4.87M, 103.3 mol),随后，加入晶种(317mg)并用10 hrs将该溶液冷却至-10 。C。过 滤结晶物并用乙醇(63 ml)洗涤三次。于40 。C真空下干燥后，得到48.62 g、 87 %得率的红酒结晶样的(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡咬-2-基)-乙酸乙酯盐酸盐。
NMR (400MHz;D2O，): 5 8.54 (d, J= 1.92,局,8.17 (d, J =8.49,刷,7.97 (dd, J=2.24, 8.12Hz， /印，7.89 (dd, J=1.68, 8.48Hz, 7i/)， 7.50 (d, J= 8.Iffz, ///), 7.46 (d, J= 1.74Hz, 1H), 4.37 (s， 2H), 4.16 (q, J= 7.05,14.25Hz, 2H), 3.87 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 1.07 (t, J=7.16,14.28Hz， 3H)， 13C NMR (lOOMHz， D20): 5 171.6， 156.5, 151.4, 150.8， 141.5, 135.5, 133.5, 132.1, 126.2, 125.6, 124.5, 117.1, 116.7, 63.7,63.4, 57.4,51.4, 13.01 ppm; MS (ESI) w/z411 [M+l]+;Mpt 175。C (分解)。
实施例8用于四氢呋喃中的3-氟代-4-硝基苯曱腈合成〖5-氰基-2-硝基-苯基)"5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基V乙酸乙酯
向搅拌的、于四氢呋喃(104 ml)中的(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(20.7 g, 80.7 w/w%， 83 mmol;实施例6)溶液中加入3-氟-4画硝基苯甲腈(13.2g, 78.3mmo1),并通过反应溶液鼓泡通入氮气，并冷却至-20。C。用1 hr30min逐滴加入于四氢呋喃中的叔丁醇锂溶液(76.8 ml， 20 w/w%， 186 mmol)。于-10 。C再搅拌40 mins后，于0 。C,将反应混合物加至冷的硫酸水溶液(208.8 ml, 0.45 M， 94 mmol)中。向该混合物中加入叔-丁基曱基醚(62 ml)，然后在边搅拌中温热至30 。C。分离酸性水层，且用硫酸水溶液(34.8m, 0.45 M, 15.7 mmol)提取有机层。
向合并的酸性层中，加入乙酸正丁酯(104ml)并冷却至0。C。然后逐滴加入碳酸钾溶液(72.2 ml, 2.17 M, 156.5 mmol)，将该双相混合物加热至30。C，分离有机层并用水(41.4ml)洗涤。然后通过蒸馏浓缩有机层，得到作为乙酸正丁酯溶液的(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基甲基-吡咬-2-基)-乙酸乙酯(92ml)(滴定，HC104, 79.3 w/w%)。粗产物混合物直接用于下一步骤。
在乙酸正丁酯和乙醇中合成(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基_吡咬_2-基)-乙酸乙酯盐酸盐
向于乙酸正丁酯(92ml;实施例8)中的(5-氰基-2-硝基-苯基H5-吗啉_4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯溶液中 ， 加入乙醇(235.3 ml)，随后加入乙酸正丁酯(117.7ml)，并将该溶液加热至60°C。将晶种(0.1g)加至该热的溶液中，随后加入于异丙醇中的盐酸溶液(13.44 ml, 4.68 M:62.9 mol)，并用10 hrs将该溶液冷却至-10 。C。过滤结晶物并用乙醇(20ml)洗涤两次。于40。C真空下干燥后，得到21.46g、 79%得率的红酒结晶物的(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯盐酸盐。表征性数据与实施例7的一致。从乙酸正丁酯和庚烷分离作为游离碱的(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉_4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯
将于乙酸正丁酯(50 ml)中的(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基甲基-吡咬-2-基)-乙酸乙酯(l 6.72 g，浓度94.7 w/w% (NMR))溶液冷却至0。C，随后，加入晶种(0.16g)。然后用5hrs緩慢加入庚烷(84ml),并将混合物于0 。C静置1 hr，然后用3 hrs冷却至-5 。C。在于-5 。C搅拌过夜后，然后过滤该悬浮液，并用预冷(-5。C)的乙酸正丁酯/庚烷的混合物(22 ml/13 ml)洗涤。于40 。C、真空下干燥，得到16.24 g、 70%得率的米色结晶物样(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯。
力丽R (400MHz; CDC13,): S 8.56 (d, J= 1.83，i印，8.06 (d, J =8.40, 7印，7.78 (d, J=1.68Hz， If/), 7.74 (dd, J=1.76, 8.4Hz, //f), 7.32 (d,J= 7.92他,網，5.74 (s, 1H), 4.24 (m， 2H), 3.73 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 2.29 (br s, 4H),1.24 (t, J=7.12,14.24Hz, 3H)， 13C NMR (100MHz, CDCl3): 5 169.5, 154.3， 151.2, 150.6，138.1, 136.4, 133.9, 131.9, 125.2, 124, 116.9, 116.7,66.9, 62.2, 60.1,54,53.6, 14ppm;MS (ESI) m/z 411 [M+l,熔点83-84。C.
实施例9
用4-硝基苯曱腈合成(5-氰基-2-硝基-苯基W5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基V乙酸乙酯盐酸盐
于氮气下，-10。C，向冷的、于四氢呋喃(62.5ml)中的(5-吗啉國4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(25 g， 130 mmol)和碳酸二乙酯(33.79 g，286 mmol)溶液中，用1 hr 10 min 逐滴加入于四氩呋喃中的二异丙基氨化锂(158.9 ml, 1.8 M, 286 mmol)。于-10 。C再搅拌30 mins后，逐滴加入于四氢呋喃(175 ml)中的4-硝基苯曱腈(29.78 g， 195 mmol)溶液，并使搅拌持续3 hrs。于0 。C,将反应混合物倾入冷盐酸水溶液(375 m，2M)中；温热至室温后，使酸性水层分离并用叔-丁基曱基醚(200ml)洗涤。在冰浴中冷却酸性水层并加入一又-丁基甲基醚(500ml)。然后，通过加入碳酸钠溶液(55 ml, 25 w/w°/。)，将该混合物制成石威性(pH 9)。然后将该混合物温热至室温并分离有机相；用叔-丁基曱基醚(250 ml)
35提取碱性水相。用0^16@(12.5§)处理合并的有机层，然后过滤并真
空浓缩滤液，得到(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯粗品(28.58 g, 51 % w/w°/。)。将粗物质溶解于乙醇(300 ml)中，然后加热至40 。C，加入于异丙醇中的盐酸溶液(8 ml， 4.95 M， 20.7mmol)，随后，加入晶种(卯mg),并用10 hrs将该溶液冷却至-10 。C。过滤结晶物并用叔-丁基曱基醚洗涤。于40。C真空下干燥后，得到14.51 g、 25%得率的红酒结晶物的(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯盐酸盐。表征性数据与实施例7的一致。制备式(IX)化合物，其中R4是乙基
(2-氨基-5-氰基-苯基)-(5-吗啉-4_基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯的合
成
实施例10
于曱苯和二曱基曱酰胺中的(2-氨基-5-氰基-苯基V(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯
于室温下，将(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯盐酸盐(100 g, 223.7 mmol)于曱苯中成浆状液，并加入碳酸氢钠(47 g, 559 mmol)于水(500 ml)中的溶液，于室温搅拌该反应混合物45mins。分离有4几相并用水(500 ml)洗涤两次，然后通过真空下蒸馏浓缩至229ml。然后加入二曱基甲酰胺(846ml)，随后，加入于活性炭(20 g, 20 w/w。/。)上的Degussa [CF 1082 RV/W ;铂(3 %)和钒(0.6%)]，并用氮将反应混合物除气，随后，加热至40。C，然后，加入氢(g)至压力为3-4巴g，并放置30 min，然后加热至70 。C和在氢气氛下搅拌6hrs。冷却至室温后，用氮气净化反应混合物，并过滤掉催化剂，并将滤液浓缩至395ml。(该溶液用于下一步骤；实施例12)。取出一等份并且通过硅胶柱层析纯化，用二氯曱烷/曱醇(1 %氢氧化铵)(25:1 )洗脱，得到淡橙色油样(2-氨基-5-氰基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡咬-2-基)-乙酸乙酯。丄H NMR (400MHz;CDCl3〕 S 8.46 (d, J=1.73Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.96, 8.08Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.2Hz, 2H)， 6.64 (d， J= 8.37Hz， 1H), 5.07 (s, 1H), 5.01 (s， 2H), 4.26 (q, J=7.16, 14.29Hz, 2H), 3.70 (t， J=4.64, 9.2Hz, 4H), 3.48 (s, 2H)， 2.44 (t, J= 3.79, 8.4Hz， 4H), 1.25 (t, J=7.13,14.29Hz, 3H); 13C NMR: (100MHz, CDC13) S 170.8, 155.8, 149.6, 149.3, 138.0,133.6, 132.7,123.1, 122.5, 120.0， 116.5, 101.2， 66.9,61.8,60.2, 56.0, 53.5, 14.1卯m; MS (ESI) m/z [M+l]+ 381.
实施例11
于乙酸正丁酯中的(2-氨基-5-氰基-苯基W5-吗啉-4-基曱基-吡啶 -2-基)-乙§吏乙酯
于室温下，将(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯盐酸盐(50g， 111.9)于乙酸正丁酯(500ml)中成浆状液，并加 入碳酸氬钠(23.5 g， 279.7 mmol)于水(250 ml)中的溶液，于室温搅拌该 反应混合物1 hr。分离有机相并用水(250 ml)洗涤。将于活性炭(IO g, 20 w/w。/。)上的Degussa [CF 1082 RV/W ;铂(3 %)和4凡(0.6 %)]加入到乙 酸正丁酯溶液中，并用氮将反应混合物除气，随后，加热至40。C, 然后，加入氢(g)至压力为3-4巴g，并放置30min,然后加热至70。C 和在氢气氛下搅拌2小时30分钟。冷却至室温后，用氮气净化反应 混合物，并过滤掉催化剂，并用乙酸正丁酯(100ml)洗涤催化剂。将 滤液浓缩至130 ml。(该溶液用于实施例13)。表征性数据与实施例10 的一致。
制备式(I)化合物
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈柠檬酸盐的
合成
实施例12
于二甲基曱酰胺和曱苯中的2-羟基-3-「5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基llH-吲哚-5-腈柠檬酸盐
向(2-氨基-5-氰基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯溶 液(395 ml，实施例10)中加入二曱基曱酰胺(84.6ml)和曱苯(275.5 ml)。 然后加热该混合物至60 。C，于50 。C加入柠檬酸一水合物(47 g, 223.75
37mmol)的异丙醇(137.5 ml)的热溶液，然后将反应混合物加热至90 。C。 然后加入晶种(1.0g， 1 w/w%)，随后，于50。C，加入柠檬酸一水合物 (47 g, 223.75 mmol)的异丙醇(137.5 ml)的热溶液，并搅拌该反应浆状 液2小时，然后用6hrs冷却至5。C。于5 。C搅拌20 hrs后，过滤浆 状液，并用甲苯/二甲基甲酰胺(63.5 ml/25.9ml)洗涤，随后，用异丙醇 (203.5 ml)洗涤两次。于50 。C真空下干燥后，得到101.85 g、(％.3 w/w% 分析)、83 %得率的橙色固体样2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)他啶-2-基]lH-P引咮-5-腈柠檬酸盐。
'H NMR (d6-
DMSO, 400 MHz): 5 14.7 (br s, 1 H), 10.88 (s， 1 H), 9.66 (br s, 3H), 8.08 (s， 1H)， 7.88 (s, 1H), 7,78 (s, 2H)， 7.27 (dd, J = 1.36, 8.01Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.59 (m, 4 H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (s, DMF), 2.77 (s, 0.7H), 2.74 (s,.3H)， 2.72 (s， DMF)' 2.68 (s, 1.3H), 2.64 (s, 0.7H), 2.50 (m, 4H) ppm; 13C NMR (d6-DMSO， 100MHz): 5 175.6, 171.9, 169.2, 162.8 (画F)， 148.9， 142.5, 137.8, 137.6, 137.0 129.3， 128.6, 125.7，24.6， 121.5， 121.2, 119.3,118.8, 109.3, 101.9, 85.2, 72.8, 66.1, 62.5, 58.4, 52.8， 43.5， 36.2 (DMF), 31.2 (DMF)， 21.4卯m; MS (ESI) m/z [M+l]+ 335.
实施例13
于乙酸正丁酯/二曱基曱酰胺中的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡 啶-2-基]1H-吲哚-5-腈柠檬酸盐
向(2-氨基-5-氰基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯的 乙酸正丁酯(130ml，实施例11)溶液中加入乙酸正丁酯(55ml)和二曱 基甲酰胺(90 ml),然后加热至60 °C,于50 。C加入柠檬酸一水合物 (32.9 g, 156.63 mmol)的异丙醇(210 ml)的热溶液，然后于75 。C加热反 应混合物。然后加入晶种(0.29g),随后，于90。C加热该混合物。于 90 。C搅拌得到的浆状液2小时，然后用10 hrs冷却至5 。C,并于5 。C 保持过夜。过滤浆状液，并用异丙醇(54.2ml)洗涤两次。于50。C真 空下干燥后，得到53.80 g、 (89.7w/w。/o分析)、75%得率的橙色固体样2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]lH-吲哚-5-腈柠檬酸盐。表征 性凄t据与实施例12的一致。 实施例14
2-羟基-3-「5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基llH-吲哚-5-腈柠檬酸盐 于90 。C，将2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)p比啶-2-基]7H-吲哚-5-腈 柠檬酸盐(10g， 19mmol;实施例12)溶解于水(160 ml)并和加入活性碳 (2.5 g， 25 w/w%)。将该混合物搅拌6 hrs,然后趁热过滤。然后于78 °C 将乙醇(130ml)加入至滤液中。经9hrs冷却后至20。C,过滤该浆状 液，并用乙醇/水洗涤，随后用乙醇洗涤。于50。C、真空下干燥后， 得到7.0 g、 (96.2 % w/w分析)、67 %得率的黄色粉末样2-羟基-3-[5-(吗 啉-4-基曱基)吡咬-2-基]lH-。引咮-5-腈柠檬酸盐，纯度为至少98%。铂 和钒内容物少于10ppm。
丽R (d6陽
DMSO, 400 MHz): 5 14.7 (br s， 1 H)， 10.86 (s, 1 H), 9.66 (br s, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s， 2H), 7.27 (dd, J = 1.36, 8.01Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 3.59 (t， J=4.41, 8.84Hz, 4 H)， 3.47 (s， 2H), 2.77 (s, 0.7H), 2.74 (s, 1.3H)， 2.66 (s, 1.3H), 2,62(s, 0.7H), 2.47(m, 4H)ppm; 13C NMR (d6-DMSO， 100MHz): 5 175.4， 171.8, 169.2,148.9,142.6, 137.6, 136.8, 125.7, 124.7, 121.5, 119.4, 118.8, 109.3, 101.6, 85.1, 72.8, 66.2, 58.6, 53.0, 43ppm; MS (ESI) Wz [M+l]+ 335.
实施例15
用三乙胺合成2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]lH-吲哚-5-
腈
向于乙酸正丁酯中的(2-氨基-5-氰基-苯基)-(5-吗啉-4-基甲基-吡 啶-2-基)-乙酸乙酯溶液(10 ml， 0.16 M， 1.6 mmol)中，加入三乙胺(0.25 ml，1.8mmo1)，并将该混合物加热至90 。C并搅拌过夜。将得到的浆状 液冷却至0。C，然后过滤并用曱基^k丁基醚(20ml)洗涤。于50。C、 真空下干燥后，得到0.26g; 49%得率的橙色固体样2-羟基-3-[5-(吗 啉-4-基曱基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈。
39'H顧R
(400MHz;CDCl3,): 5 14.76 (br s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s， 1H), 7.77 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.08, 7.97Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.55 (m, 4H)， 3.35 (s, 2H)， 2.35 (br s, 4H); 13CNMR: (lOOMHz， CDC13): 5 169.2, 148.9, 142.5, 1367.5， 136.4, 125.7, 24.5, 122,8,2.8， 121.5, 119,3,118.8, 101.8, 84.9 66.6, 58.8, 53.3ppm; MS (ESI) m/z [M+l]+335.
式(XII)化合物的制备
1,2-二羟基-3-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-1H-吲咪-5-腈的合成 实施例16
1,2-二羟基-3-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基MH-吲哚-5-腈
于室温，将(5-氰基-2-硝基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙
酸乙酯HCl(8.0g， 17.9mmol在曱苯(80ml)中成浆状液，并加入溶解
于水(50 ml)的碳酸氯钠(7.52 g， 89.51 mmol),于室温搅拌该反应混合
物25min。分离有机相并用水洗涤，然后浓缩至干，然后再溶解于乙
醇(80 ml)中，于50 。C经20 mins将该溶液加入至预加热的硫化铵(26
ml, 21 w/w%， 107.4 mmol)的水溶液中。将得到的黄色浆状液于50 。C
搅拌lhr,然后在水浴中冷却。过滤浆状液，并用水和异丙醇先后洗
涤。于50。C、真空下干燥后，得到黄色粉末，6.67g(纯度94。/。)、 76
0/0得率的1,2-二羟基-3-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-lH-吲哚-5-腈。
^HNMR(400MHz; d6墨DMSO，) 5 14.36 (br s， 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.12 (s， 1H)， 7.96(s, 1H)， 7.88 (br d， 1H), 7.87 (br d, 1H), 7.78 (br dd， 1H), 7.36 (dd, J= 1.0, 8服z, m), 7.08 (d, H= 8.1Hz, 1H), 3.56 (t, J= 4.0, 8,2Hz, 4H)， 3.37 (s, 2H), 2.27 (br s, 4H); 13CNMR: (100MHz, d6-DMSO): 5 163.8, 148.8, 142.7,36.7， 136.1, 123.1, 121.5， 120.4, 119.4, 119.1, 102.0,81.9， 67.2, 66.6， 58.8, 53.3ppm; MS (ESI) m/z [M+l]+351.
式(I)化合物的制备
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]lH-吲哚-5-腈的合成 实施例172-羟基-3-「5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基llH-巧(哚-5-腈
于60 。C，向于乙酸(60 ml)中的1，2-二羟基-3-(5-吗啉-4-基曱基-
吡啶-2-基)-lH-吲咮-5-腈溶液(1.0g, 94%纯度，10.73 mmol)中，加入
铁4分(1.8 g, 32.19 mmol),并将得到的深绿色溶液于60 。C搅拌3 hrs。
从油浴中移去悬浮液，并冷却至室温。加入Celite⑧(10g)和将混合物
浓缩至干。然后混合物通过硅胶柱层析纯化，用二氯曱烷/甲醇(1%氢
氧化铵)5:1洗脱，得到橙色固体，用异丙醇将其制成浆状液，过滤，
然后用异丙醇洗涤。于50。C、真空下干燥后，得到2.89g、 81%得率
的黄色粉末样2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈。
'H丽R (400MHz;CDCl3〕 5 14.76 (br s， 1H), 10.9 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H), 7.77 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.08， 7.97Hz, ]H), 7.00 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.55 (m, 4H)， 3.35 (s, 2H), 2.35 (br s, 4H); 13C NMR: (100MHz, CDC13): 5 169.2, 148.9, 142.5, 1367.5， 136.4, 125.7, 124.5, 122.8,121.8,121.5， 119.3， 118.8, 101.8, 84.9 66.6, 58.8， 53.3ppm; MS (ESI) m/z [M+l]+335.
式(XIII)化合物，其中R4是乙基的制备
2-乙氧基-3-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-1 H-吲哚-5-腈的合成
实施例18
2-乙氧基-3-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基MH-吲哚-5-腈 于室温，向于曱苯(2 ml)和二曱基曱酰胺(10 ml)中的(2-氨基-5-氰 基-苯基)-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯溶液(1.2 g， 3.15 mmol) 中，加入于异丙醇中的盐酸溶液(1.20ml， 4.65 M， 6.31 mmol)，并将得 到的悬浮液搅拌1 hr。 HPLC显示(2-氨基-5-氰基-苯基)-(5-吗啉-4-基甲 基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯完全转化，得到6%的2-乙氧基-3-(5-吗啉-4-基曱基-吡啶-2-基)-lH-。引咮-5-腈(粗产物混合物用于下一步骤；实施例 19)。移去一等份，并通过柱层析纯化，用二氯曱烷/曱醇(1%氢氧化 铵)5:1洗脱，得到浅棕色固体样2-乙氧基-3-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-lH-吲哚-5-腈。'HNMR (400MHz;必-DMSO): S 12.1 (br s, IH), 8.88 (d, J=0.88Hz, 1H), S.51(d, J=1.72Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.48Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 2.24， 8.37Hz, IH), 7.44 (br d, J= 7.85Hz， IH), 7.41(dd, J= 1.56, 5.93Hz, IH), 4.47 (q， J= 6.96, 13.97Hz, 2H), 3.59 (t， J= 4.49， 9.01Hz, 4H), 3.45 (s, 2H)， 2.36 (br s, 4H), 1.47 (t, J=6.96, 13.96Hz, 3H); 13C NMR (100MHz,必-DMSO): S 153.6, 153.2, 149.8, 137.2, 133.6, 128.4, 126.6, 126.1, 123.4, 121.4, 120.1, 112.0， 102.6, 95.1, 68.2, 66.6, 60.0, 53.5, 15.32 ppm; MS (ESI) m/z [M+l]+363.
式(I)化合物的制备
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡啶-2-基]lH-吲哚-5-腈盐酸盐的合
成
实施例19
2-羟基-3-「5一(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基llH-吲哚-5-腈盐酸盐 将自实施例18的剩余的反应混合物加热至90 。C并搅拌过夜。将 黄色浆状液冷却至室温并过滤。用异丙醇洗涤结晶物两次，然后真空 下置于50 。C烤箱炉中，得到0.72 g、 62%得率的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-
基曱基)他咬-2-基]m-吲哚-5-腈盐酸盐。
'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): S 14.8 (br s, 1 H)， 11.55 (s, 1 H), 10.98 (s, 1H), 8.31 (s， 1 H), 8.08 (dd, J= 1.92, 9.20Hz, 1H)， 8,01 (s， 1H), 7.89 (d, J =9.30Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 6,60, 8.04 Hz, 1 H)， 7.02 (d, J= 8.0Hz, IH), 4.28 (s, 2 H)， 3.94 (m, 2 H), 3.81 (m, 2H), 3.31 (m, 2H)， 3.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z [M+l]+ 335.
4权利要求
1.一种用于制备作为游离碱的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐的方法，所述方法通过a)使式(II)化合物与式R6SO2X化合物，其中R6是C1-C4烷基、C1-C4烷基苯基、苯基、苯基甲基、卤代苯基、硝基苯基或CF3，且X是卤素，特别是氯代，在溶剂和碱的存在下反应，得到式(III)化合物，其中R1是R6SO3，这里R6是C1-C4烷基、C1-C4烷基苯基、甲苯基、苯基、苯基甲基、卤代苯基、硝基苯基或CF3，其后，通过bi)使式(III)化合物，其中R1如上定义，在吗啉的存在下，任选与碱且在溶剂中反应，得到式(V)化合物其后，直接进行以下的步骤c)，或或者，bii)使式(IV)化合物，其中R2是甲基和R3是卤素，与吗啉，任选与碱在溶剂中反应，得到式(V)化合物，或者作为选择，biii)使式(IV)化合物，其中R2是卤素和R3是连接于氮的吗啉，与卤化甲基镁在(2，4-戊二酮根)3合铁的存在下，在溶剂中反应，得到式(V)化合物，随后，c)使式(V)化合物与式(X)碳酸酯，其中R4独立选自C1-12烷基或芳基-C1-4烷基，或与式(XI)二碳酸酯，其中R7是叔丁基在溶剂中，在碱的存在下反应，得到式(VI)化合物，其中R4独立选自C1-12烷基或芳基-C1-4烷基，该化合物或者被分离，或其烯醇化物再经以下反应，d)使式(VI)化合物，其中R4是C1-12烷基或芳基-C1-4烷基，与式(VII)化合物，其中R5是氢或卤素，在碱和溶剂的存在下反应，形成式(VIII)化合物，其中R4是C1-12烷基或芳基-C1-4烷基随后，e)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(VIII)化合物还原，在其它官能团的存在下选择性地将硝基还原为胺，得到式(IX)化合物，其中R4是C1-12烷基或芳基-C1-4烷基，随后，f)用酸使式(IX)化合物环化，得到作为游离碱的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者，作为选择，h)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(VIII)化合物还原，得到式(XII)化合物随后，k)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(XII)化合物还原，得到作为游离碱的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者，作为选择，l)使式(IX)化合物，其中R4是C1-12烷基或芳基-C1-4烷基，与适宜的酸在溶剂中反应，得到式(XIII)化合物，其中R4是C1-12烷基或芳基-C1-4烷基，随后，m)使式(XIII)化合物与适宜的酸在溶剂中反应，得到作为游离碱的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，得到的游离碱或其药学上可接受的盐，可任选被进一步纯化和分离，得到纯的游离碱或其药学上可接受的盐。
2. —种用于制备式(vm)化合物的方法，h)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(vm)化合物还原，得 到式(xn)化合物随后，k)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(xn)化合物还原，得到 作为游离碱的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或者， 作为选择，1)使式(IX)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-CL4烷基，与适宜的酸在溶剂中反应，得到式(xm)化合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R4是CM2烷基或芳基-CM烷基，所述方法是通过使式(VI)化合物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基，与式(VII)化合物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中R5是氢或卣素，在碱和溶剂的存在下反应。
3. 依据权利要求1步骤d)或权利要求2的方法，其中在式(VII) 化合物中的R5是氢或氟代。
4. 一种用于制备式(IX)化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R4是Cw2烷基或芳基-d-4烷基，所述方法是通过在溶剂的存在
5. 依据权利要求1步骤e)或权利要求4的方法，其中的金属是 在氢的存在下，载于炭上的铂/钒。
6. 依据权利要求l步骤e)、 4或5中任一项的方法，其中的溶剂 是AUV-二曱基曱酰胺、曱苯、乙酸丁酯或其混合物。
7. —种用于制备作为游离碱的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)吡咬 -2-基]7H-吲哚-5-腈或其药学上可接受的盐的方法，该方法通过用酸使 式(IX)化合物环化，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基。
8. 依据权利要求1步骤f)或权利要求7的方法，其中所述酸是柠 檬酸。
9. 依据权利要求l步骤f)、 7或8中任一项的方法，其中所述溶 剂是甲苯和二曱基曱酰胺，或乙酸丁酯和二甲基甲酰胺的混合物。
10. —种式(VI)化合物，其中R4是C^烷基或芳基-C
11. —种式o/m)化合物，烷基。<formula>formula see original document page 8</formula>其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基。
12. —种式(IX)化合物，其中R4是Cw2烷基或芳基-CM烷基。
13. 依据权利要求10-12中任一项的化合物，其中R4是Cm坑基。
14. 一种式(XII)化合物OH I
15. —种治疗双相情感障碍的方法，该方法是给予有需要的患者 由依据权利要求1的方法制备的、药学上有效量的式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及一种新的制备方法，其用以制备作为游离碱的化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐，特别是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈柠檬酸盐，以及涉及在适宜于大规模制备所述化合物的所述方法中制备的新的中间体。
文档编号C07D213/00GK101679353SQ200880020583
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月17日 优先权日2007年4月18日
发明者A·拉德维克, A·詹森, M·赫德伯格, P·里伯格, S·蒂林, V·德利泽 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司