专利名称:离子通道调节剂及其使用方法
技术领域:
本发明涉及用作离子通道调节剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。
背景技术:
本发明涉及用作离子通道调节剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。
钠通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心,例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色,包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此,它们在多种疾病状态中扮演关键角色,例如癫痫(参见,Moulard,B.和D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91)),疼痛(参见,Waxman,S.G.,S.Dib-Hajj等(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci U SA 96(14)7635-9和Waxman,S.G.,T.R.Cummins等(2000)“Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof疼痛a review”J Rehabil Res Dev 37(5)517-28),肌强直(参见,Meola,G.和V.Sansone(2000)“Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies”Neurol Sci 21(5)S953-61和Mankodi,A.和C.A.Thornton(2002)“Myotonicsyndromes”Curr Opin Neurol 15(5)545-52),共济失调(参见,Meisler,M.H.,J.A.Kearney等(2002)“Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy”Novartis Found Symp 24172-81),多发性硬化(参见,Black,J.A.,S.Dib-Hajj等(2000)“Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis”Proc Natl Acad Sci U S A 97(21)11598-602;和Renganathan,M.,M.Gelderblom等(2003)“Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2)235-42),肠易激(参见,Su,X.,R.E.Wachtel等(1999)“capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1)G1180-8和Laird,J.M.,V.Souslova等(2002)“Deficits in visceral painand referred hyperalgesia in NaV1.8(SNS/PN3)-null mice”JNeurosci 22(19)8352-6),尿失禁和内脏痛(参见,Yoshimura,N.,S.Seki等(2001)“The involvement of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceralpain”J Neurosci 21(21)8690-6),以及一系列神经性功能障碍,例如焦虑和抑郁症(参见,Hurley,S.C.(2002)“Lamotrigine updateand its use in mood disorder s”Ann Pharmacother 36(5)860-73)。
电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示,这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见,Goldin,A.L.(2001)“Resurgence of sodiumchannel research”Annu Rev Physiol 63871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8,1.9,1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞,证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见,Noda,M.,H.Suzuki等(1989)“A single point mutation confers tetrodotoxin andsaxitoxin insensitivity on the sodium channel II”FEBS Lett259(1)213-6)。
表1(缩写CNS=中枢神经系统,PNS=外周神经系统,DRG=背根神经节,TG=三叉神经节)
一般而言,电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升,这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号,可用于治疗多种疼痛病症,包括但不限于急性、慢性、炎性和神经性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见,Mao,J.和L.L.Chen(2000)“Systemic lidocaine for neuropathic pain relief”Pain 87(1)7-17.)、布比卡因、苯妥英(参见,Jensen,T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinicalevidence″Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(参见,Rozen,T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache 41 Suppl 1S25-32以及Jensen,T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinical evidence″Eur J Pain 6(Suppl A)61-8)和卡马西平(参见,Backonja,M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology 59(5Suppl 2)S14-7),已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明,NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见,Goldin,A.L.(2001)“Resurgence of sodium channel research”Annu Rev Physiol 63871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感,并且与其他电压-门控钠通道相比,表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言,TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达;引起小直径的、慢传导的轴突,并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明,TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达,在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。
靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见,Khasar,S.G.,M.S.Gold,等(1998)″A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat″Neurosci Lett256(1)17-20)。最近,Wood和同事创建了一种剔除小鼠系,它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中,该突变具有痛觉缺失效应(参见,Akopian,A.N.,V.Souslova,等(1999)″The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways″Nat Neurosci 2(6)541-8)。另外,在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由Nav1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。
免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示,钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元((参见,Akopian,A.N.,L.Sivilotti等(1996)“Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons”Nature 379(6562)257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经性疼痛中的角色(参见,Lai,J.,M.S.Gold等(2002)“Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel,NaV1.8”Pain 95(1-2)143-52和Lai,J.,J.C.Hunter等(2000)“Blockade of neuropathic pain by antisense targeting oftetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons”Methods Enzymol 314201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布,逆转神经性疼痛。综合基因-剔除和反义数据,支持了NaV1.8在炎性与神经性疼痛的检测和传递中的角色。
在神经性疼痛状态中,存在Na通道分布和亚型的改造。在受损的神经中,NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了,而TTX敏感性亚单位NaV1.3的表达被增量调节5-10倍(参见,Dib-Hajj,S.D.,J.Fjell等(1999)“Plasticity of sodium channel expression in DRGneurons in the chronic constriction injury model of neuropathicpain.”Pain 83(3)591-600)。在继神经损伤之后的动物模型中,NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。NaV1.3的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示非常快的重新引导。这产生持续的高发放速率,在受损的神经中经常见到(参见,Cummins,T.R.,F.Aglieco等(2001)“NaV1.3 sodium channelsrapidrepriming和slow closed-state inactivation displayquantitative differences after expression in a mammalian cellline和in spinal sensory neurons”J Neurosci 21(16)5952-61)。NaV1.3在人的中枢与外周系统中被表达。NaV1.9与NaV1.8相似,它也选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见,Fang,X.,L.Djouhri等(2002).“The presence and role of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN)innociceptive primary afferent neurons.”J Neurosci 22(17)7425-33)。它具有缓慢的失活速和就活化而言左移的电压依赖性(参见,Dib-Hajj,S.,J.A.Black等(2002)“NaN/NaV1.9a sodiumchannel with unique properties”Trends Neurosci 25(5)253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中扮演角色。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内,大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中扮演重要角色。在慢性疼痛状态中,神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏,即使对温和或甚至没有刺激也表现高频率的动作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤,在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见,Kretschmer,T.,L.T.Happel等(2002)“Accumulationof PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry”Acta Neurochir(Wien)144(8)803-10;讨论810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达,并且对见于这些细胞中的小TTX-敏感性成分有贡献。除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外,NaV1.7特别因此还可能是潜在的疼痛靶(参见,Klugbauer,N.,L.Lacinova等(1995)“Structureand functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from humanneuroendocrine cells”Embo J 14(6)1084-90)。
NaV1.1(参见,Sugawara,T.,E.Mazaki-Miyazaki等(2001)“Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.”Neurology 57(4)703-5.)和NaV1.2(参见,Sugawara,T.,Y.Tsurubuchi等(2001)“A missensemutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction”Proc Natl Acad Sci U S A 98(11)6384-9)已与癫痫病症有联系,包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性发作有关(参见,Meisler,M.H.,J.A.Kearney等(2002)“Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy”Novartis Found Symp 24172-81)。
已经开发了NaV1.5拮抗剂,用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性成分的基因缺陷已与人类QT延长有联系,口服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症(参见,Wang,D.W.,K.Yazawa等(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels.”J Clin Inyest 99(7)1714-20)。
目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参见,Moulard,B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodiumchannel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91);急性(参见,Wiffen,P.,S.Collins,等(2000)″Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性(参见,Wiffen,P.,S.Collins,等(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev 3,and Guay,D.R.(2001)″Adjunctive agents in the management ofchronic pain″Pharmacotherapy 21(9)1070-81)、炎性(参见,Gold,M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia.″Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)7645-9)与神经性疼痛(参见,Strichartz,G.R.,Z.Zhou,等(2002)″Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil thepotential role of sodium channels in neuropathic pain″Novartis Found Symp 241189-201,and Sandner-Kiesling,A.,G.Rumpold Seitlinger,等(2002)″Lamotrigine monotherapy forcontrol of neuralgia after nerve section″Acta AhaesthesiolScand 46(10)1261-4);心律失常(参见,An,R.H.,R.Bangalore,等(1996)″Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+channels″Circ Res 79(1)103-8,and Wang,D.W.,K.Yazawa,等(1997)″Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels″J Clin Inyest 99(7)1714-20);神经保护(参见,Taylor,C.P.andL.S.Narasimhan(1997)″Sodium channels and therapy of centralnervous system diseases″Adv Pharmacol 3947-98)和用作麻醉剂(参见,Strichartz,G.R.,Z.Zhou,等(2002)″Therapeuticconcentrations of local anaesthetics unveilthe potential roleof sodium channels in neuropathic pain.″Novartis Found Symp241189-201)。
已经研发了具有临床意义的各种动物模型来研究用于大量不同适应症的钠通道调节剂。例如恶性慢性疼痛,参见,Kohase,H.等,Acta Anaesthesiol Scand.2004;48(3)382-3;股骨癌痛(参见,Kohase,H.等,Acta Anaesthesiol Scand.2004;48(3)382-3);非恶性慢性骨痛(参见,Ciocon,J.O.et al.,J Am Geriatr Soc.1994;42(6)593-6);类风湿性关节炎(参见,Calvino,B.等,BehavBrain Res.1987;24(1)11-29);骨关节炎(参见,Guzman,R.E.等,Toxicol Pathol.2003;31(6)619-24);椎管狭窄(参见,Takenobu,Y.等,J Neurosci Methods.2001;104(2)191-8);神经性腰痛(参见,Hines,R.等,Pain Med.2002;3(4)361-5;Massie,J.B.等,J Neurosci Methods.2004;137(2)283-9);肌筋膜痛综合征(参见,Dalpiaz&Dodds,J疼痛Palliat Care Pharmacother.2002;16(1)99-104;Sluka KAetal.,Muscle Nerve.2001;24(1)37-46);纤维肌痛(参见,Bennet&Tai,Int J Clin Pharmacol Res.1995;15(3)115-9);颞下颌关节疼痛(参见,Ime H,Ren K,BrainRes Mol Brain Res.1999;67(1)87-97);慢性内脏痛,包括腹部(参见,Al-Chaer,E.D.等,Gastroenterology.2000;119(5)1276-85);骨盆/会阴疼痛(参见,Wesselmann等,Neurosci Lett.1998;246(2)73-6);胰腺(参见,Vera-Portocarrero,L.B.等,Anesthesiology.2003;98(2)474-84);IBS疼痛(参见,Verne,G.N.等,Pain.2003;105(1-2)223-30;La JH等,WorldGastroenterol.2003;9(12)2791-5);慢性头痛(参见,Willimas&Stark,Cephalalgia.2003;23(10)963-71);偏头痛(参见,Yamamura,H.等,J Neurophysiol.1999;81(2)479-93);紧张性头痛,包括丛集性头痛(参见,Costa,A.等,Cephalalgia.2000;20(2)85-91);慢性神经性疼痛,包括疱疹后神经痛(参见,Attal,N.等,Neurology.2004;62(2)218-25;Kim&Chung 1992,Pain 50355);糖尿病神经病变(参见,Beidoun A等,Clin J Pain.2004;20(3)174-8;Courteix,C.等,Pain.1993;53(1)81-8);HIV-相关神经病(参见,Portegies&Rosenberg,Ned Tijdschr Geneeskd.2001;145(15)731-5;Joseph EK等,Pain.2004;107(1-2)147-58;Oh,S.B.等,J Neurosci.2001;21(14)5027-35);三叉神经痛(参见,Sa to,J.等,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004;97(1)18-22;Imamura Y等,Exp Brain Res.1997;116(1)97-103);Charcot-Marie牙神经病(参见,Sereda,M.等,Neuron.1996;16(5)1049-60);遗传性感觉神经病(参见,Lee,M.J.等,Hum MolGenet.2003;12(15)1917-25);周围神经损伤(参见,Attal,N.等,Neurology.2004;62(2)218-25;Kim&Chung 1992,Pain 50355;Bennett&Xie,1988,Pain 3387;Decos tered,I.&Woolf,C.J.,2000,Pain 87149;Shir,Y.&Seltzer,Z.1990;NeurosciLett 11562);痛性神经瘤(参见,Nahabedian&Johnson,Ann PlastSurg.2001;46(1)15-22;Devor&Raber,Behav Neural Biol.1983;37(2)276-83);异位近端和远端释放(参见,Liu,X.等,Brain Res.2001;900(1)119-27);神经根病(参见,Devers&Galer,(参见,Clin J Pain.2000;16(3)205-8;Hayashi N等,Spine.1998;23(8)877-85);化疗诱发的神经性疼痛(参见,Aley,K.O.等,Neuroscience.1996;73(1)259-65);放疗诱发的神经性疼痛;乳房切除术后疼痛(参见,Devers&Galer,Clin J Pain.2000;16(3)205-8);中枢性痛(Cahana,A.等,Anesth Analg.2004;98(6)1581-4),脊髓损伤疼痛(参见,Hains,B.C.等,Exp Neurol.2000;164(2)426-37);中风后疼痛;丘脑痛(参见,LaBuda,C.J.等,Neurosci Lett.2000;290(1)79-83);复杂性局部痛综合征(参见,Wallace,M.S.等,Anesthesiology.2000;92(1)75-83;XantosD等,J Pain.2004;5(3 Suppl 2)S1);幻痛(参见,Weber,W.E.,Ned Tijdschr Geneeskd.2001;145(17)813-7;Levitt&Heyback,Pain.1981;10(1)67-73);顽固性疼痛(参见,Yokoyama,M.等,Can J Anaesth.2002;49(8)810-3);急性痛,急性术后痛(参见,Koppert,W.等,Anesth Analg.2004;98(4)1050-5;Brennan,T.J.等,Pain.1996;64(3)493-501);急性肌肉骨骼疼痛;关节疼痛(参见,Gotoh,S.等,Ann Rheum Dis.1993;52(11)817-22);机械性腰背部疼痛(参见,Kehl,L.J.等,Pain.2000;85(3)333-43);颈痛;肌腱炎;损伤/锻炼性疼痛(参见,Sesay,M.等,Can J Anaesth.2002;49(2)137-43);急性内脏痛,包括腹部疼痛;肾盂肾炎;阑尾炎;胆囊炎;肠梗阻等(参见,Giambernardino,M.A.等,Pain.1995;61(3)459-69);胸痛,包括心脏疼痛(参见,Vergona,R.A.等,LifeSci.1984;35(18)1877-84);骨盆痛,肾绞痛,急性产科疼痛,包括分娩疼痛(参见,Segal,S.等,Anesth Analg.1998;87(4)864-9);剖宫产术疼痛;急性炎症、烧伤或创伤性疼痛;急性间歇性疼痛,包括子宫内膜异位症(参见,Cason,A.M.等,Horm Behav.2003;44(2)123-31);急性带状疱疹疼痛;镰状细胞性贫血;急性胰腺炎(参见,Toma,H;Gastroenterology.2000;119(5)1373-81);贯穿性疼痛;或颜面疼痛,包括窦炎疼痛,牙痛(参见,Nusstein,J.等,J Endod.1998;24(7)487-91;Chidiac,J.J.等,Eur J Pain.2002;6(1)55-67);多发性硬化(MS)疼痛(参见,Sakurai&Kanazawa,J NeurolSci.1999;162(2)162-8);抑郁症中的疼痛(参见,Greene B,CurrMed Res Opin.2003;19(4)272-7);麻疯病疼痛;贝切特病疼痛;痛性肥胖病(参见,Devillers&Oranje,Clin Exp Dermatol.1999;24(3)240-1);静脉炎疼痛;Guillain-Barre疼痛;痛性腿或运动足趾;Haglund综合征;红斑性肢痛病疼痛(参见,Legroux-Crespel,E.等,Ann Dermatol Venereol.2003;130(4)429-33);法布里病疼痛(参见,Germain,D.P.,J Soc Biol.2002;196(2)183-90);膀胱和泌尿生殖器疾病,包括尿失禁(参见,Berggren,T.等,J Urol.1993;150(5 Pt 1)1540-3);膀胱活动过度(参见,Chuang,Y.C.等,Urology.2003;61(3)664-70);痛性膀胱综合征(参见,Yoshimura,N.等,J Neurosci.2001;21(21)8690-6);间质性膀胱盐(interstitial cyctitis)(IC)(参见,Giannakopoulos&Campilomatos,Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992;64(4)337-9;Boucher,M.等,J Urol.2000;164(1)203-8);和前列腺炎(参见,Mayersak,J.S.,Int Surg.1998;83(4)347-9;Keith,I.M.等,J Urol.2001;166(1)323-8)。
不幸地,如上文所述,目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量不良反应的限制。这些不良反应包括各种CNS紊乱,例如视力模糊、头晕、恶心和镇静,以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此,仍然需要开发其他Na通道拮抗剂,优选具有更高效力和更少不良反应的Na通道拮抗剂。
发明内容
本发明一般涉及用作离子通道活性的调节剂的化合物。目前已经发现本发明的化合物及其药学可接受的组合物用作电压-门控钠通道的抑制剂。这些化合物具有式I
或其药学可接受的盐,其中R1,R′1,R2和R3如本文定义。
本发明还包括治疗或减轻疾病、病症或障碍严重性的方法,其中钠离子通道活化或活动过度涉及该疾病状态。还披露了治疗或减轻疼痛病症严重性的方法。在一个方面中,该方法包括对患者给予有效量的包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明的化合物用于治疗或减轻疾病、病症或障碍严重性,包括,但不限于急性、慢性、神经性或炎性疼痛,关节炎,偏头痛,丛集性头痛,三叉神经痛,疱疹神经痛,全身性神经痛,癫痫或癫痫状态,神经变性障碍,精神病,例如焦虑和抑郁症,肌强直,心律失常,运动障碍,神经内分泌障碍,共济失调,多发性硬化,肠易激综合征,失禁,内脏痛,骨关节炎疼痛,疱疹后神经痛,糖尿病神经病变,神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头或颈痛,重度或顽固性疼痛,伤害性疼痛,贯穿性疼痛,术后痛或癌痛。
本发明还提供了使用本文所述化合物和药用载体配制的新的药物组合物。
具体实施例方式
I.定义
除非另作陈述,否则应使用本文所用的下列定义。
本文所用的术语“调节”意旨增加或降低,例如活性的可测定的量。通过增加离子通道,例如钠离子通道的活性调节离子通道活性,例如钠离子通道活性的化合物称作激动剂。通过降低离子通道,例如钠离子通道的活性调节离子通道活性,例如钠离子通道活性的化合物称作拮抗剂。激动剂与离子通道,例如钠离子通道发生相互作用以便增加受体转导胞内信号作为对内源性配体结合的反应的能力。拮抗剂与离子通道发生相互作用并且与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点以便降低受体转导胞内信号作为对内源性配体结合的反应的能力。
术语“治疗或降低离子通道介导的疾病的严重性”意旨治疗离子通道活性直接导致的疾病和缓解非离子通道活性直接导致的疾病症状。其症状可以受到离子通道活性影响的疾病的实例包括,但不限于急性、慢性、神经性或炎性疼痛,关节炎,偏头痛(migrane),丛集性头痛,三叉神经痛,疱疹神经痛,全身性神经痛,癫痫或癫痫状态,神经变性障碍,精神病,例如焦虑和抑郁症,肌强直,心律失常,运动障碍,神经内分泌障碍,共济失调,多发性硬化,肠易激综合征,失禁,内脏痛,骨关节炎疼痛,疱疹后神经痛,糖尿病神经病变,神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头或颈痛,重度或顽固性疼痛,伤害性疼痛,贯穿性疼痛,术后痛或癌痛。
本文所用的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代,例如一般如上所述例证或以本发明的具体类型,亚类和种类为典型。
就本发明的目的而言,按照Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.鉴定化学元素。另外,有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York2001中,将这些文献的全部内容引入本文作为参考。
本文所用的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代,例如一般如上所述例证或以本发明的具体类型,亚类和种类为典型。
本文所用的术语“脂肪族基团”包括术语烷基,烯基,炔基,它们各自任选如下所述被取代。
本文所用的“烷基”意旨包含1-12(例如1-8,1-6或1-4)个碳原子的饱和脂肪烃基团。烷基可以为直链或支链的。烷基的实例包括,但不限于甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即任选取代),所述的取代基例如为卤素;环脂肪族基团[例如环烷基或环烯基];杂环脂肪族基团[例如杂环烷基或杂环烯基];芳基;杂芳基;烷氧基;芳酰基;杂芳酰基;酰基[例如(脂肪族基团)羰基,(环脂肪族基团)羰基或(杂环脂肪族基团)羰基];硝基;氰基;酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基,芳基羰基氨基,芳烷基羰基氨基,(杂环烷基)羰基氨基,(杂环烷基烷基)羰基氨基,杂芳基羰基氨基,杂芳烷基羰基氨基,烷基氨基羰基,环烷基氨基羰基,杂环烷基氨基羰基,芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基];氨基[例如脂肪族氨基,环脂肪族氨基或杂环脂肪族氨基];磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)2-];亚磺酰基;硫烷基;磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;氧代;羧基;氨基甲酰基;环脂肪族基氧基;杂环脂肪族基氧基;芳基氧基;杂芳氧基;芳烷基氧基;杂芳基烷氧基;烷氧基羰基;烷基羰基氧基;或羟基。取代的烷基的某些实例包括羧基烷基(例如HOOC-烷基,烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基);氰基烷基;羟基烷基;烷氧基烷基;酰基烷基;芳烷基;(烷氧基芳基)烷基;(磺酰基氨基)烷基(例如烷基-S(O)2-氨基烷基);氨基烷基;酰氨基烷基;(环脂肪族基团)烷基;或卤代烷基,但不限于此。
本文所用的“烯基”意旨包含2-8(例如2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。类似于烷基,烯基可以为直链或支链的。烯基的实例包括,但不限于烯丙基,异丙烯基,2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为卤素;环脂肪族基团[例如环烷基或环烯基];杂环脂肪族基团[例如杂环烷基或杂环烯基];芳基;杂芳基;烷氧基;芳酰基;杂芳酰基;酰基[例如(脂肪族基团)羰基,(环脂肪族基团)羰基或(杂环脂肪族基团)羰基];硝基;氰基;酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基,芳基羰基氨基,芳烷基羰基氨基,(杂环烷基)羰基氨基,(杂环烷基烷基)羰基氨基,杂芳基羰基氨基,杂芳烷基羰基氨基,烷基氨基羰基,环烷基氨基羰基,杂环烷基氨基羰基,芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基];氨基[例如脂肪族基氨基,环脂肪族基氨基,杂环脂肪族基氨基或脂肪族基磺酰基氨基];磺酰基[例如烷基-S(O)2-,环脂肪族基团-S(O)2-或芳基-S(O)2-];亚磺酰基;硫烷基;磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;氧代;羧基;氨基甲酰基;环脂肪族基氧基;杂环脂肪族基氧基;芳基氧基;杂芳氧基;芳烷基氧基;杂芳烷基氧基;烷氧基羰基;烷基羰基氧基;或羟基。取代的烯基的某些实例包括氰基烯基,烷氧基烯基,酰基烯基,羟基烯基,芳烯基,(烷氧基芳基)烯基,(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-S(O)2-氨基烯基),氨基烯基,酰氨基烯基,(环脂肪族基团)烯基或卤代烯基,但不限于此。
本文所用的“炔基”意旨包含2-8(例如2-6或2-4)个碳原子并且具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基可以为直链或支链的。炔基的实例包括,但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为芳酰基;杂芳酰基;烷氧基;环烷基氧基;杂环烷基氧基;芳基氧基;杂芳氧基;芳烷基氧基;硝基;羧基;氰基;卤素;羟基;磺基;巯基;硫烷基[例如脂肪族基团-S-或环脂肪族基团-S-];亚磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)-或环脂肪族基团-S(O)-];磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)2-,脂肪族基团氨基-S(O)2-或环脂肪族基团-S(O)2-];酰氨基[例如氨基羰基,烷基氨基羰基,烷基羰基氨基,环烷基氨基羰基,杂环烷基氨基羰基,环烷基羰基氨基,芳基氨基羰基,芳基羰基氨基,芳烷基羰基氨基,(杂环烷基)羰基氨基,(环烷基烷基)羰基氨基,杂芳烷基羰基氨基,杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基];脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;烷氧基羰基;烷基羰基氧基;环脂肪族基团;杂环脂肪族基团;芳基;杂芳基;酰基[例如(环脂肪族基团)羰基或(杂环脂肪族基团)羰基];氨基[例如脂肪族基氨基];磺氧基;氧代;氨基甲酰基;(环脂肪族基团)氧基;(杂环脂肪族基团)氧基;或(杂芳基)烷氧基。
本文所用的“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。这些术语在单独使用或与另一个基团联用时意旨酰氨基,例如当在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2,并且在中间使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-,其中RX和RY如下所定义。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基),(杂环脂肪族基团)酰氨基,(杂芳烷基)酰氨基,(杂芳基)酰氨基,(杂环烷基)烷基酰氨基,芳基酰氨基,芳烷基酰氨基,(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本文所用的“氨基”意旨-NRXRY,其中RX和RY各自独立地是氢,烷基,环脂肪族基团,(环脂肪族基团)脂肪族基团,芳基,芳脂肪族基团,杂环脂肪族基团,(杂环脂肪族基团)脂肪族基团,杂芳基,羧基,硫烷基,亚磺酰基,磺酰基,(脂肪族基团)羰基,(环脂肪族基团)羰基,((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基,芳基羰基,(芳脂肪族基团)羰基,(杂环脂肪族基团)羰基,((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基,(杂芳基)羰基或(杂芳脂肪族基团)羰基,它们各自如本文定义并且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基,二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团(例如烷基羰基氨基)时,它由-NRX-表示。RX具有如上述定义的相同的含义。
本文所用的“芳基”单独使用或作为较大部分如“芳烷基”,“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的组成部分使用,意旨单环(例如苯基);双环(例如茚基,萘基,四氢萘基,四氢茚基);和三环(例如芴基,四氢芴基或四氢蒽基,蒽基)环系,其中单环环系是芳族的或双环或三环环系中的至少一个环是芳族的。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。另外,苯并稠合的基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代,包括脂肪族基团[例如烷基,烯基或炔基];环脂肪族基团;(环脂肪族基团)脂肪族基团;杂环脂肪族基团;(杂环脂肪族基团)脂肪族基团;芳基;杂芳基;烷氧基;(环脂肪族基团)氧基;(杂环脂肪族基团)氧基;芳基氧基;杂芳氧基;(芳脂肪族基团)氧基;(杂芳脂肪族基团)氧基;芳酰基;杂芳酰基;氨基;氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环上);硝基;羧基;酰氨基;酰基[例如脂肪族基团羰基,(环脂肪族基团)羰基,((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基,(芳脂肪族基团)羰基,(杂环脂肪族基团)羰基,((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基或(杂芳脂肪族基团)羰基];磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)2-或氨基-S(O)2-];亚磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)-或环脂肪族基团-S(O)-];硫烷基[例如脂肪族基团-S-];氰基;卤素;羟基;巯基;磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;或氨基甲酰基。可选择地,芳基可以未被取代。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如单-,二(例如对,间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基];(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基,((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基];(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基,(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基,(烷基羰基)氨基芳基,(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基;(烷氧基)芳基;(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基];(烷基磺酰基)芳基;(氰基)芳基;(羟基烷基)芳基;((烷氧基)烷基)芳基;(羟基)芳基,((羧基)烷基)芳基;(((二烷基)氨基)烷基)芳基;(硝基烷基)芳基;(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基;((杂环脂肪族基团)羰基)芳基;((烷基磺酰基)烷基)芳基;(氰基烷基)芳基;(羟基烷基)芳基;(烷基羰基)芳基;烷基芳基;(三卤代烷基)芳基;对-氨基-间-烷氧基羰基芳基;对-氨基-间-氰基芳基;对-卤素-间-氨基芳基;或(间-(杂环脂肪族基团)-邻-(烷基))芳基。
本文所用的“芳脂肪族基团”,例如“芳烷基”意旨脂肪族基团(例如C1-4烷基),其被芳基取代。“脂肪族基团”,“烷基”和“芳基”如本文定义。芳脂肪族基团的实例,例如芳烷基是苄基。
本文所用的“芳烷基”意旨被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”如上述定义。芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为脂肪族基团[例如烷基,烯基或炔基,包括羧基烷基,羟基烷基或卤代烷基,例如三氟甲基];环脂肪族基团[例如环烷基或环烯基];(环烷基)烷基;杂环烷基;(杂环烷基)烷基;芳基;杂芳基;烷氧基;环烷基氧基;杂环烷基氧基;芳基氧基;杂芳氧基;芳烷基氧基;杂芳烷基氧基;芳酰基;杂芳酰基;硝基;羧基;烷氧基羰基;烷基羰基氧基;酰氨基[例如氨基羰基,烷基羰基氨基,环烷基羰基氨基,(环烷基烷基)羰基氨基,芳基羰基氨基,芳烷基羰基氨基,(杂环烷基)羰基氨基,(杂环烷基烷基)羰基氨基,杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基];氰基;卤素;羟基;酰基;巯基;烷基硫烷基;磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;氧代;或氨基甲酰基。
本文所用的“双环环系”包括构成两个环的8-12(例如9,10或11)元结构,其中所述两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。双环环系包括双环脂肪族基团(例如双环烷基或双环烯基),双环杂脂肪族基团,双环芳基和双环杂芳基。
本文所用的“环脂肪族基团”包括“环烷基”和“环烯基”,它们各自任选如下所述被取代。
本文所用的“环烷基”意旨3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳环单-或双环(稠合或桥接)。环烷基的实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,金刚烷基,降冰片基,立方烷基(cubyl),八氢-茚基,十氢-萘基,双环[3.2.1]辛基,双环[2.2.2]辛基,双环[3.3.1]壬基,双环[3.3.2.]癸基,双环[2.2.2]辛基,金刚烷基,氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本文所用的“环烯基”意旨3-10(例如4-8)个碳原子的具有一个或多个双键的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基,1,4-环己-二-烯基,环庚烯基,环辛烯基,六氢-茚基,八氢-萘基,环己烯基,环戊烯基,双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可以任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为脂肪族基团[例如烷基,烯基或炔基];环脂肪族基团;(环脂肪族基团)脂肪族基团;杂环脂肪族基团;(杂环脂肪族基团)脂肪族基团;芳基;杂芳基;烷氧基;(环脂肪族基团)氧基;(杂环脂肪族基团)氧基;芳基氧基;杂芳氧基;(芳脂肪族基团)氧基;(杂芳脂肪族基团)氧基;芳酰基;杂芳酰基;氨基;酰氨基[例如(脂肪族基团)羰基氨基,(环脂肪族基团)羰基氨基,((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基,(芳基)羰基氨基,(芳脂肪族基团)羰基氨基,(杂环脂肪族基团)羰基氨基,((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基,(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族基团)羰基氨基];硝基;羧基[例如HOOC-,烷氧基羰基或烷基羰基氧基];酰基[例如(环脂肪族基团)羰基,((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基,(芳脂肪族基团)羰基,(杂环脂肪族基团)羰基,((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基或(杂芳脂肪族基团)羰基];氰基;卤素;羟基;巯基;磺酰基[例如烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-];亚磺酰基[例如烷基-S(O)-];硫烷基[例如烷基-S-];磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;氧代;或氨基甲酰基。
本文所用的术语“杂环脂肪族基团”包括杂环烷基和杂环烯基,它们各自任选如下所述被取代。
本文所用的“杂环烷基”意旨3-10元单-或双环(稠合或桥接)(例如5-至10-元单-或双环)饱和环结构。其中环原子中的一个或多个是杂原子(例如N、O,S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基,哌嗪基,四氢吡喃基,四氢呋喃基,1,4-二氧戊环基,1,4-二噻烷基,1,3-二氧戊环基,噁唑烷基,异噁唑烷基,吗啉基,硫代吗啉基,八氢苯并呋喃基,八氢色烯基,八氢硫代色烯基,八氢吲哚基,八氢吡啶基,十氢喹啉基,八氢苯并[b]噻吩基,2-氧杂-双环[2.2.2]辛基,1-氮杂-双环[2.2.2]辛基,3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分,例如四氢异喹啉稠合而产生杂芳基。
本文所用的“杂环烯基”意旨具有一个或多个双键的单-或双环(例如5-至10-元单-或双环)非芳族环结构,并且其中环原子中的一个或多个是杂原子(例如N、O或S)。
单环和双环杂脂肪族基团按照标准化学命名法编码。
杂环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为脂肪族基团[例如烷基,烯基或炔基];环脂肪族基团;(环脂肪族基团)脂肪族基团;杂环脂肪族基团;(杂环脂肪族基团)脂肪族基团;芳基;杂芳基;烷氧基;(环脂肪族基团)氧基;(杂环脂肪族基团)氧基;芳基氧基;杂芳氧基;(芳脂肪族基团)氧基;(杂芳脂肪族基团)氧基;芳酰基;杂芳酰基;氨基;酰氨基[例如(脂肪族基团)羰基氨基,(环脂肪族基团)羰基氨基,((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基,(芳基)羰基氨基,(芳脂肪族基团)羰基氨基,(杂环脂肪族基团)羰基氨基,((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基,(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族基团)羰基氨基];硝基;羧基[例如HOOC-,烷氧基羰基或烷基羰基氧基];酰基[例如(环脂肪族基团)羰基,((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基,(芳脂肪族基团)羰基,(杂环脂肪族基团)羰基,((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基或(杂芳脂肪族基团)羰基];硝基;氰基;卤素;羟基;巯基;磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基];亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基];硫烷基[例如烷基硫烷基];磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;氧代;或氨基甲酰基。
本文所用的“杂芳基”意旨具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系,其中环原子中的一个或多个是杂原子(例如N、O,S或其组合),并且其中单环环系是芳族的、或双环或三环环系中的至少一个环是芳族的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系。例如,苯并稠合基团包括与一个或两个4-8元杂环脂肪族基团部分(例如吲嗪基,吲哚基,异吲哚基,3H-吲哚基,二氢吲哚基,苯并[b]呋喃基,苯并[b]噻吩基,喹啉基或异喹啉基)的苯并稠合。杂芳基的某些实例是氮杂环丁烷基,吡啶基,1H-吲唑基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,噻唑基,噁唑基,咪唑基,四唑基,苯并呋喃基,异喹啉基,苯并噻唑基,咕吨,噻吨,吩噻嗪,二氢吲哚,苯并[1,3]间二氧杂环戊烯,苯并[b]呋喃基,苯并[b]噻吩基,吲唑基,苯并咪唑基,嘌呤基,噌啉基,喹啉基,喹唑啉基,噌啉基,酞嗪基,喹喔啉基,异喹啉基,4H-喹嗪基,苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
单环杂芳基包括呋喃基,噻吩基,2H-吡咯基,吡咯基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,异噁唑基,异噻唑基,1,3,4-噻二唑基,2H-吡喃基,4-H-吡喃基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,吡唑基,吡嗪基或1,3,5-三唑基,但不限于此。单环杂芳基按照标准化学命名法编码。
双环杂芳基包括吲嗪基,吲哚基,异吲哚基,3H-吲哚基,二氢吲哚基,苯并[b]呋喃基,苯并[b]噻吩基,喹啉基,异喹啉基,吲唑基,苯并咪唑基,苯并噻唑基,嘌呤基,4H-喹嗪基,喹啉基,异喹啉基,噌啉基,酞嗪基,喹唑啉基,喹喔啉基,1,8-萘啶基或蝶啶基。双环杂芳基按照标准化学命名法编码。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为脂肪族基团[例如烷基,烯基或炔基];环脂肪族基团;(环脂肪族基团)脂肪族基团;杂环脂肪族基团;(杂环脂肪族基团)脂肪族基团;芳基;杂芳基;烷氧基;(环脂肪族基团)氧基;(杂环脂肪族基团)氧基;芳基氧基;杂芳氧基;(芳脂肪族基团)氧基;(杂芳脂肪族基团)氧基;芳酰基;杂芳酰基;氨基;氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上);羧基;酰氨基;酰基[例如脂肪族基团羰基;(环脂肪族基团)羰基;((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基;(芳脂肪族基团)羰基;(杂环脂肪族基团)羰基;((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基;或(杂芳脂肪族基团)羰基];磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)2-或氨基-S(O)2-];亚磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)-];硫烷基[例如脂肪族基团-S-];硝基;氰基;卤素;羟基;巯基;磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;或氨基甲酰基。可选择地,杂芳基可以未被取代。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤素)杂芳基[例如单-和二-(卤代)杂芳基];(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基];氰基杂芳基;氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基];(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基,((烷基羰基)氨基)杂芳基,((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基,(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基,((杂环脂肪族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基];(氰基烷基)杂芳基;(烷氧基)杂芳基;(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基];(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基];(羟基烷基)杂芳基;(烷氧基烷基)杂芳基;(羟基)杂芳基;((羧基)烷基)杂芳基;[((二烷基)氨基)烷基]杂芳基;(杂环脂肪族基团)杂芳基;(环脂肪族基团)杂芳基;(硝基烷基)杂芳基;(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基;((烷基磺酰基)烷基)杂芳基;(氰基烷基)杂芳基;(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基];(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
本文所用的“杂芳脂肪族基团”(例如杂芳烷基)意旨被杂芳基取代的脂肪族基团(例如C1-4烷基)。“脂肪族基团″,″烷基″和″杂芳基″如上述定义。
本文所用的″杂芳烷基″意旨被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。″烷基″和″杂芳基″如上述定义。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代,例如烷基(例如羧基烷基,羟基烷基和卤代烷基,例如三氟甲基);烯基;炔基;环烷基;(环烷基)烷基;杂环烷基;(杂环烷基)烷基;芳基;杂芳基;烷氧基;环烷基氧基;杂环烷基氧基;芳基氧基;杂芳氧基;芳烷基氧基;杂芳烷基氧基;芳酰基;杂芳酰基;硝基;羧基;烷氧基羰基;烷基羰基氧基;氨基羰基;烷基羰基氨基;环烷基羰基氨基;(环烷基烷基)羰基氨基;芳基羰基氨基;芳烷基羰基氨基;(杂环烷基)羰基氨基;(杂环烷基烷基)羰基氨基;杂芳基羰基氨基;杂芳烷基羰基氨基;氰基;卤素;羟基;酰基;巯基;烷基硫烷基;磺氧基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;氧代;或氨基甲酰基。
本文所用的″酰基″意旨甲酰基或RX-C(O)-(例如-烷基-C(O)-,也称作″烷基羰基″),其中RX和″烷基″如上述定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
本文所用的″芳酰基″或″杂芳酰基″意旨芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选如上所述被取代。
本文所用的″烷氧基″意旨烷基-O-基团,其中″烷基″如上述定义。
本文所用的″氨基甲酰基″意旨具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团,其中RX和RY如上述定义并且RZ可以是脂肪族基团,芳基,芳脂肪族基团,杂环脂肪族基团,杂芳基或杂芳脂肪族基团。
本文所用的″羧基″在作为末端基团使用时意旨-COOH,-COORX,-OC(O)H,-OC(O)RX;或在作为中间基团使用时意旨-OC(O)-或-C(O)O-。
本文所用的″卤代脂肪族基团″意旨被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如,术语卤代烷基包括基团-CF3。
本文所用的″巯基″意旨-SH。
本文所用的″磺基″在末端使用时意旨-SO3H或-SO3RX,或在中间使用时意旨-S(O)3-。
本文所用的″磺酰胺″在末端使用时意旨结构-NRX-S(O)2-NRYRZ,而在中间使用时意旨-NRX-S(O)2-NRY-,其中RX,RY和RZ如上述定义。
本文所用的″氨磺酰基″在末端使用时意旨结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ;或在中间使用时意旨-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-,其中RX,RY和RZ如上述定义。
本文所用的″硫烷基″在末端使用时意旨-S-RX,而在中间使用时意旨-S-,其中RX如上述定义。硫烷基的实例包括脂肪族基团-S-,环脂肪族基团-S-,芳基-S-等。
本文所用的″亚磺酰基″在末端使用时意旨-S(O)-RX,而在中间使用时意旨-S(O)-,其中RX如上述定义。典型的亚磺酰基包括脂肪族基团-S(O)-,芳基-S(O)-,(环脂肪族基团(脂肪族基团))-S(O)-,环烷基-S(O)-,杂环脂肪族基团-S(O)-,杂芳基-S(O)-等。
本文所用的″磺酰基″在末端使用时意旨-S(O)2-RX,而在中间使用时意旨-S(O)2-,其中RX如上述定义。典型的磺酰基包括脂肪族基团-S(O)2-,芳基-S(O)2-,(环脂肪族基团(脂肪族基团))-S(O)2-,环脂肪族基团-S(O)2-,杂环脂肪族基团-S(O)2-,杂芳基-S(O)2-,(环脂肪族基团(酰氨基(脂肪族基团)))-S(O)2-等。
本文所用的″磺氧基″在末端使用时意旨-O-SO-RX或-SO-O-RX,而在中间使用时意旨-O-S(O)-或-S(O)-O-,其中RX如上述定义。
本文所用的″卤素(halogen)″或″卤代(halo)″基团意旨氟,氯,溴或碘。
本文所用的、术语羧基所包括的″烷氧基羰基″单独使用或与另-个基团联用意旨基团,例如烷基-O-C(O)-。
本文所用的″烷氧基烷基″意旨烷基,例如烷基-O-烷基-,其中烷基如上述定义。
本文所用的″羰基″意旨-C(O)-。
本文所用的″氧代″意旨=O。
本文所用的″氨基烷基″意旨结构(RX)2N-烷基-。
本文所用的″氰基烷基″意旨结构(NC)-烷基-。
本文所用的″脲″基团意旨结构-NRX-CO-NRYRZ且″硫脲″基团在末端使用时意旨结构-NRX-CS-NRYRZ,而在中间使用时意旨-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-,其中RX,RY和RZ如上述定义。
本文所用的″胍基″意旨结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY),其中RX和RY如上述定义。
本文所用的术语″脒″基意旨结构-C=(NRX)N(RXRY),其中RX和RY如上述定义。
一般而言,术语″邻位″意旨在包括两个或多个碳原子的基团上取代取代基,其中这些取代基与相邻碳原子结合。
一般而言,术语″孪位″意旨在包括两个或多个碳原子的基团上取代取代基,其中这些取代基与同一碳原子结合。
术语″末端″和″中间″意旨取代基中间基团的位置。在基团存在于未进一步与该化学结构的剩余部分键合的取代基的末端上时基团是末端。羧基烷基,即RXO(O)C-烷基是末端使用的羧基的实例。在基团存在于与该化学结构的剩余部分键合的取代基末端上时基团是在中间。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)时中间使用的羧基的实例。
本文所用的术语″脒″基意旨结构-C=(NRX)N(RXRY),其中RX和RY如上述定义。
本文所用的″桥接的双环环系″意旨双环杂环脂肪族环系或双环环脂肪族环系,其中所述环是桥连的。桥连的双环环系的实例包括,但不限于金刚烷基,降莰烷基,双环[3.2.1]辛基,双环[2.2.2]辛基,双环[3.3.1]壬基,双环[3.2.3]壬基,2-氧杂-双环[2.2.2]辛基,1-氮杂-双环[2.2.2]辛基,3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接的双环环系可以任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为烷基(包括羧基烷基,羟基烷基和卤代烷基,例如三氟甲基),烯基,炔基,环烷基,(环烷基)烷基,杂环烷基,(杂环烷基)烷基,芳基,杂芳基,烷氧基,环烷基氧基,杂环烷基氧基,芳基氧基,杂芳氧基,芳烷基氧基,杂芳烷基氧基,芳酰基,杂芳酰基,硝基,羧基,烷氧基羰基,烷基羰基氧基,氨基羰基,烷基羰基氨基,环烷基羰基氨基,(环烷基烷基)羰基氨基,芳基羰基氨基,芳烷基羰基氨基,(杂环烷基)羰基氨基,(杂环烷基烷基)羰基氨基,杂芳基羰基氨基,杂芳烷基羰基氨基,氰基,卤素,羟基,酰基,巯基,烷基硫烷基,磺氧基,脲,硫脲,氨磺酰基,磺酰胺,氧代或氨基甲酰基。
本文所用的″环状基团″或″环状部分″包括单-,双-和三-环环系,包括环脂肪族基团,杂环脂肪族基团,芳基或杂芳基,它们各自如上述定义。
本文所用的″脂肪族链″意旨支链或直链脂肪族基团(例如烷基,烯基或炔基)。直链脂肪族链具有结构-[CH2]v-,其中v是1-12。支链脂肪族链是被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。支链脂肪族链具有结构-[CQQ]v-,其中Q独立地是氢或脂肪族基团;然而,Q在至少一种情况中应是脂肪族基团。术语脂肪族链包括烷基链,烯基链和炔基链,其中烷基,烯基和炔基如上述定义。
术语″任选取代的″与术语″取代的或未取代的″可互换使用。本文所用的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代,例如如一般上述例证或以本发明的具体类别,亚类和种类为典型。本文所用的式I的变量R1,R2,R3和R4和其中包含的其他变量包括具体的基团,例如烷基和芳基。除非另作陈述,否则变量R1,R2,R3和R4的具体基团和其中包含的其他变量各自可以任选被本文所述的一个或多个取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被1-3个卤素,氰基,氧代烷氧基,羟基,氨基,硝基,芳基,卤代烷基和烷基取代。例如,烷基可以被烷基硫烷基取代,且烷基硫烷基可以任选被1-3个卤素,氰基,氧代烷氧基,羟基,氨基,硝基,芳基,卤代烷基和烷基取代。作为另一个实例,(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以任选被1-3个卤素,氰基,烷氧基,羟基,硝基,卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与同一原子或相邻原子结合时,两个烷氧基可以与它们所连接的原子一起形成环。
一般而言,术语″取代的″之前无论是否存在术语″任选″都指在指定结构上的氢基团被具体取代基基团取代。具体取代基如上述定义和下述化合物及其实施例的描述中所述。除非另作陈述,否则任选取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上带有取代基,并且当在任意指定结构一个以上位置可以被选自具体基团的一个以上取代基取代时,取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基,例如杂环烷基可以与另一个环,例如环烷基结合成螺-双环环系,例如两个环共用一个原子。正如本领域技术人员公认的,本发明关注的取代基的组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
本文所用的术语“稳定的或化学上可行的”意旨当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在某些实施方案中,稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或没有其他化学反应性条件存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
将本文所用的“有效量”定义为对治疗的患者提供治疗作用的用量,并且一般基于患者的年龄,体表面积,体重和病情来确定。Freireich等人在Cancer Chemother.Rep.,50219(1966)中描述了动物和人的剂量相互关系(基于毫克/体表面积平方米)。可以根据患者身高和体重近似确定体表面积。参见,例如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本文所用的″患者″意旨哺乳动物,包括人。
除非另作陈述,否则本文所示的结构也意旨包括该结构的所有异构体(例如对映体,非对映体和几何异构体(或构象异构体))形式;例如,每个不对称中心的R和S构型,(Z)和(E)双键异构体,和(Z)和(E)构象异构体。因此,本发明化合物的单一立体化学异构体和对映体,非对映体和几何异构体(或构象异构体)混合物属于本发明的范围。除非另作陈述,否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围。另外,除非另作陈述,否则本文所示的结构还意旨包括仅在存在一个或多个富含同位素的原子的方面不同的化合物。例如,具有本发明结构,但氢被氘或氚替代或碳被富含13C-或14C的碳替代的化合物属于本发明的范围。这类化合物例如用作生物测定中的工具或探针。
II.化合物
本发明的化合物是有用的Na离子通道调节剂。
本发明包括式I的化合物
或其药学可接受的盐。
R′1和R1各自独立地是-ZAR4,其中ZA各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-12脂肪族链,其中ZA中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRA-,-C(O)NRANRA-,-C(O)O-,-NRAC(O)O-,-O-,-NRAC(O)NRA-,-NRANRA-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRA-,-SO2NRA-或-NRASO2NRA-替代。R4各自独立地是RA,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RA各自独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。可选择地,R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成被2个-ZBR5取代的杂环脂肪族基团,其中ZB各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZB中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRB-,-C(O)NRBNRB-,-C(O)O-,-NRBC(O)O-,-O-,-NRBC(O)NRB-,-NRBNRB-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRB-,-SO2NRB-或-NRBSO2NRB-替代。R5各自独立地是RB,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2,=O或-OCF3。RB各自独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
R2是-ZCR6,其中ZC各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZC中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRC-,-C(O)NRCNRC-,-C(O)O-,-NRCC(O)O-,-O-,-NRCC(O)NRC-,-NRCNRC-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRC-,-SO2NRC-或-NRCSO2NRC-替代。R6各自独立地是RC,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RC各自独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
R3是-ZDR7,其中ZD各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZD中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRD-,-C(O)NRDNRD-,-C(O)O-,-NRDC(O)O-,-O-,-NRDC(O)NRD,-NRDNRD-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRD-,-SO2NRD-或-NRDSO2NRD-替代。R7各自独立地是RD,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RD各自独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
1.R1和R′1基团
R′1和R1各自独立地是-ZAR4,其中ZA各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-12脂肪族链,其中ZA中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRA-,-C(O)NRANRA-,-C(O)O-,-NRAC(O)O-,-O-,-NRAC(O)NRA-,-NRANRA-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRA-,-SO2NRA-或-NRASO2NRA-替代。R4各自独立地是RA,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RA各自独立地是氢,任选取代的芳基,任选取代的杂芳基或任选取代的环脂肪族基团。可选择地,R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成被2个-ZBR5取代的杂环脂肪族基团,其中ZB各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZB中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRB,-C(O)NRBNRB-,-C(O)O-,-NRBC(O)O-,-O-,-NRBC(O)NRB-,-NRBNRB-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRB-,-SO2NRB-或-NRBSO2NRB-替代。R5各自独立地是RB,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2,=O或-OCF3。RB各自独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在几个实施方案中,R′1和R1之-是-ZAR4,其中ZA独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZA中的至多2个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(O)NRA,-C(O)O-,-O-或-NRA-;R4是RA,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3替代;且RA各自独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在其他实施方案中,R′1和R1各自独立地是
或-QA,其中R10A和R10B各自独立地是氢,未取代的直链或支链C1-3脂肪族基团,或R10A和R10B一起形成氧代基团;R11A和R11B各自独立地是氢,任选取代的直链或支链C1-5脂肪族基团,或R11A和R11B与它们所连接的碳原子一起形成未取代的3-5元环脂肪族基团;T独立地是键,-O-,-NR10A-或-CH2-;且QA是氢或芳基或杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,羟基,任选取代的C1-3烷氧基或任选取代的C1-3脂肪族基团取代。
在几个实施方案中,R10A和R10B一起形成氧代基团;R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是任选取代的直链或支链C1-5脂肪族基团,或氢;T是键,-O-,-NR10A-或-CH2-;且QA是苯基,单环杂芳基或双环杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
在几个实例中,R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是任选取代的直链或支链C1-5烷基,任选取代的直链或支链C2-5烯基或氢。例如,R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是任选取代的直链或支链C1-5烷基。在几种化合物中,R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基或叔丁基,它们各自任选被羟基取代。
在几个实例中,T独立地是键,-O-,-NR10A-或-CH2-,其中-NR10A-是-NH-。
在几个另外的实例中,QA是苯基,双环芳基,单环杂芳基或双环杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。例如,QA是被1-3个卤素,未取代的C1-3烷基或未取代的C1-3烷氧基取代的苯基。在其他实施方案中,QA是未取代的苯基。
在几个实例中,QA是任选取代的9-10元双环芳基。例如,QA是萘-基或2,3-二氢-1H-茚-基,它们各自未被取代。
在可选择的实施方案中,QA是单环或双环杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。在本发明的几种化合物中,QA是任选取代的5-6元单环杂芳基。在其他实例中,QA是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳基。在其他实例中,QA是被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代的5-6元单环杂芳基。例如,QA是呋喃-基,噻吩-基,噁唑-基,吡啶-基,嘧啶-基,吡嗪-基或1,3,5-三嗪-基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
在其他实施方案中,QA是任选取代的双环杂芳基。例如,QA是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的双环杂芳基。在其他实例中,QA是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的9-10元杂芳基。在其他实例中,QA是吲嗪-基,吲哚-基,异吲哚-基,3H-吲哚-基,二氢吲哚-基,1,2,3,4-四氢喹啉-基,苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-基,喹啉-基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
在可选择的实施方案中,R′1和R1之一是氢且剩余的R′1或R1选自
在几个实施方案中,R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成被2个-ZBR5取代的杂环脂肪族基团,其中ZB各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZB中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRB,-C(O)NRBNRB,-C(O)O-,-NRBC(O)O-,-O-,-NRBC(O)NRB-,-NRBNRB-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRB-,-SO2NRB-或-NRBSO2NRB-替代。R5各自独立地是RB,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2,=O或-OCF3。RB各自独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在几个实施方案中,R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成被酰基,氧代基团,杂芳基或其组合至少一个取代的5-7元杂环脂肪族基团。例如,R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环脂肪族基团,其被酰基,氧代基团,杂芳基或其组合至少一个取代。在其他实例中,R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成哌啶-基,哌嗪-基或吡咯烷酮-基,它们各自被酰基,氧代基团,杂芳基或其组合至少一个取代。
在其他实例中,R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环脂肪族基团
2.R2基团
R2是-ZCR6,其中ZC各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZC中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRC-,-C(O)NRCNRC-,-C(O)O-,-NRCC(O)O-,-O-,-NRCC(O)NRC-,-NRCNRC-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRC-,-SO2NRC-或-NRCSO2NRC-替代。R4各自独立地是RA,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RC各自独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在几个实施方案中,R2是任选取代的C1-4脂肪族基团。例如,R2是任选取代的直链或支链C1-4烷基,任选取代的直链或支链C2-4烯基或任选取代的直链或支链C2-4炔基。
在其他实施方案中,R2是氢。
3.R3基团
R3是-ZDR7,其中ZD各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZD中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRD-,-C(O)NRDNRD-,-C(O)O-,-NRDC(O)O-,-O-,-NRDC(O)NRD-,-NRDNRD-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRD-,-SO2NRD-或-NRDSO2NRD-替代。R7各自独立地是RD,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RD各自独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在许多实施方案中,R3是-ZDR7,其中ZD各自独立地是键或任选取代的直链或支链C1-6脂肪族链,其中ZD中的至多一个碳单元任选和独立地被-O-或-NRD-替代;且R7各自独立地是RD,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RD各自独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实例中,R3是任选取代的C1-5烷氧基。例如,R3是甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基或异丙氧基,它们各自未被取代。在其他实例中,R3是任选取代的C1-5炔基-氧基。例如,R3是未取代的戊-2-炔-基氧基。
在几个实施方案中,R3是任选取代的支链或直链C1-6脂肪族基团。在其他实例中,R3是甲基,乙基,丙基,丁基,异丙基,异丁基,叔丁基或新戊基,它们各自任选被取代。在其他实例中,R3是甲基,乙基,丙基,丁基,异丙基,异丁基,叔丁基或新戊基,它们各自未被取代。
在几个实例中,R3是任选取代的环脂肪族基团。在几种化合物中,R3是任选取代的单环环脂肪族基团。例如,R3是任选取代的3-7元单环环脂肪族基团。在其他化合物中,R3是环丙基,环丁基,环戊基或环己基,它们各自未被取代。
在某些实施方案中,R3是任选取代的杂环脂肪族基团。例如,R3是单环或双环杂环脂肪族基团。在其他实施方案中,R3是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的单环杂环脂肪族基团。例如,R3是哌啶-基,哌嗪-基,吡咯烷-基,四氢呋喃-基,四氢吡喃-基,硫代吗啉-基或咪唑烷-基,它们各自任选被未取代的C1-3脂肪族基团取代。
在可选择的实施方案中,R3是任选取代的芳基。例如,R3是任选取代的苯基或任选取代的萘基。在其他实例中,R3是任选被1-3个卤素,烷氧基,脂肪族基团,或其组合取代的苯基。
在几个实施方案中,R3是任选取代的芳氧基。例如,R3是任选取代的苯基氧基或任选取代的萘基氧基。在其他实例中,R3是任选被1-3个卤素,烷氧基,脂肪族基团,或其组合取代的苯基氧基。
在几个实施方案中,R3是任选取代的杂芳基。例如,R3是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的杂芳基。在其他实例中,R3是单环或双环杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,烷氧基,脂肪族基团,或其组合取代。在几个实例中,R3是呋喃-基,噻吩-基,吡啶-基或吡嗪-基,它们各自任选被1-3个卤素,烷氧基,脂肪族基团,或其组合取代。
在其他实例中,R3是任选取代的氨基。例如,R3是任选取代的(脂肪族基团)氨基,(环脂肪族基团)氨基,(芳基)氨基或酰氨基。在其他实例中,R3是未取代的氨基(-NH2)。在其他实例中,R3是任选取代的C1-5直链或支链(脂肪族基团)氨基。例如,R3是(甲基)氨基,(丁基)氨基或(叔丁基)氨基,它们各自未被取代。
在几个实例中,R3是选自如下的基团-CH3,-NH2,
本发明的另一个方面提供了另一组化合物及其药学可接受的组合物,它们用作电压门控钠通道的抑制剂,用于治疗钠离子通道活化或活动过度所涉及的疾病状态的障碍。这些化合物具有式Ia
或其药学可接受的盐,其中R2和R3如上述式I中定义。
A1是-NR21-,其中R21是-ZER22,其中ZE各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZE中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(O)NRE-,-C(O)O-,-NREC(O)O-,-O-或-NRE-替代。R22各自独立地是RE,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RE各自独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
R20是-ZFR30,其中ZF各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZF中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(O)NRF-,-C(O)O-,-NRFC(O)O-,-O-或-NRF-替代。R30各自独立地是RF,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RF各自独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
本发明的另一个方面提供了另一组化合物及其药学可接受的组合物,它们用作电压门控钠通道的抑制剂,用于治疗其中钠离子通道活化或活动过度涉及疾病状态的障碍。这些化合物具有式Ib
或其药学可接受的盐,其中R2和R3如上述式I中定义。
环A是具有至少一个氮原子的5-6元杂环脂肪族环,其中环A在环A的氮原子上连接式Ib的苯基,且环A进一步在任意化学上可行的位置上连接R23和R24。
R23独立地是-ZGR25,其中ZG各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-3脂肪族链,其中ZG中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(O)NRG-,-C(O)O-,-NRGC(O)O-,-O-或-NRG-替代。R25各自独立地是RG,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3。RG各自独立地是氢或任选取代的杂芳基。
R24是氢或氧代基团。
本发明的另一个方面提供了另一组化合物及其药学可接受的组合物,它们用作电压门控钠通道的抑制剂,用于治疗其中钠离子通道活化或活动过度涉及疾病状态的障碍。这些化合物具有式Ic
或其药学可接受的盐,其中R′1和R1如上述式I中定义。
R26是氢,或直链或支链C1-5脂肪族基团。
本发明的另一个方面提供了另一组化合物及其药学可接受的组合物,它们用作电压门控钠通道的抑制剂,用于治疗其中钠离子通道活化或活动过度涉及疾病状态的障碍。这些化合物具有式Id
或其药学可接受的盐,其中R′1和R1如上述式I中定义。
R27是环脂肪族基团,杂环脂肪族基团,芳基或杂芳基,它们各自任选被取代。
本发明的典型化合物包括,但不限于下表2中举例的那些。
表2本发明化合物的实例
III.合成方案
可以通过本领域众所周知的方法制备本发明的化合物。典型方法例证在下面的方案1-14中。
在一种方法中,本发明的化合物如方案1中例证的来制备,其中R1是-C(O)R4。
方案1
就方案1而言,使苯胺1a与过量氯磺酰氯在公知条件下反应而得到磺酰氯1b。使1b与过量胺R2NH2任选在叔胺存在下反应而得到磺酰胺1c。使1c与活化的羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下反应而得到本发明的化合物I。
可选择地,可以如方案2中例证的那样制备本发明的化合物I。
方案2
就方案2而言,用活化的羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下处理氨基磺酰胺2a而得到磺酰胺1c。如方案1中所述酰化2c而得到本发明的化合物。
可选择地,可以如方案3中例证的来制备本发明的化合物I。
方案3
就方案3而言,通过方案1和2中所述的方法酰化磺酰胺3a而得到本发明的化合物I。
在一种方法中,可以如方案4中例证的来制备本发明的化合物I,其中R1是-C(O)R4。
方案4
就方案4而言,用活化的羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下处理氨基磺酰胺4a而得到磺酰胺4b。如方案1中所述酰化4b而得到本发明的化合物。
可选择地,可以如方案5中例证的来制备本发明的化合物I,其中R1是-C(O)R4。
方案5
可选择地,可以如方案6中例证的来制备本发明的化合物I,其中R1是-C(O)R4。
方案6
就方案6而言,用氯磺酰氯处理酰基苯胺6a而得到磺酰氯6b,使其与胺R2NH2任选在叔碱存在下反应而得到磺酰胺6c。如上所述酰化6c而得到本发明的化合物I。
可以如方案7中例证的来制备本发明的化合物Ia。
方案7
就方案7而言,用活化的羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下处理磺酰胺7a而得到磺酰胺7b。如方案1中所述酰化7b而得到本发明的化合物。
可选择地,可以如方案8中例证的来制备本发明的化合物Ia。
方案8
就方案8而言,用活化的R20羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下处理磺酰胺8a而得到本发明的化合物Ia。
可选择地,可以如方案9中例证的来制备本发明的化合物Ia。
方案9
就方案9而言,用活化的R20羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下酰化苯胺9a而得到9b。使9b与氯磺酰氯在已知条件下反应而得到磺酰氯9c。使9c与过量苯胺R2NH2任选在叔胺存在下反应而得到磺酰胺9d。使9d与活化的羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下反应而得到本发明的化合物Ia。
可以如方案10中例证的来制备本发明的化合物Ib,其中R23是-C(O)R25。
方案10
就方案10而言,使10a与活化的R25羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下反应而得到10b,使其与氯磺酰氯反应而得到磺酰氯10c。使10c与胺R2NH2任选在叔胺存在下反应而得到磺酰胺10d。使10d与活化的羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下反应而得到本发明的化合物Ib。
可选择地,可以如方案11中例证的来制备本发明的化合物Ib。
方案11
就方案11而言,使磺酰胺11a与内酯11b在三甲基铝存在下反应而得到中间体11c。用二-叔-丁基偶氮二甲酸酯和三丁基膦来环化11c而得到本发明的化合物Ib。
可以如方案12中例证的来制备本发明的化合物Ic。
方案12
就方案12而言,使磺酰胺1c与异氰酸酯在碳酸钾存在下在极性溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中反应而得到本发明的化合物Ic。
可以如方案13中例证的来制备本发明的化合物Id。
方案13
就方案13而言,使磺酰胺1c与酰基氯在碳酸钾存在下在极性溶剂,例如N-甲基吡咯烷酮中反应而得到本发明的化合物Id。
可选择地,可以如方案14中例证的来制备本发明的化合物Id,其中R1是酰基。
方案14
使14a与活化的R1羧基衍生物,例如氯甲酸酯,酰基卤,异氰酸酯或酸酐在叔碱,例如三乙胺存在下反应而得到本发明的化合物Id。
IV.制剂,给药和应用
A.药学可接受的组合物
正如上文所讨论的,本发明提供这样的化合物,它们是电压-门控钠离子通道的抑制剂,因而本发明化合物可用于治疗疾病、障碍和病症,其包括但不限于急性、慢性、神经性或炎性疼痛,关节炎,偏头痛,丛集性头痛,三叉神经痛,疱疹神经痛,全身性神经痛,癫痫或癫痫状态,神经变性障碍,精神病,例如焦虑和抑郁症,肌强直,心律失常,运动障碍,神经内分泌障碍,共济失调,多发性硬化,肠易激综合征和失禁。因此,本发明在另一方面提供药学可接受的组合物,其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物并且任选地包含药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。在某些实施方案中,这些组合物任选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
也将被领会到的是,某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗,或者酌情为其药学可接受的衍生物。按照本发明,药学可接受的衍生物包括但不限于药学可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物,一旦将它们对有此需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意旨这样的盐,在合理的医学判断范围内,它们适合用于与人体和低等动物的组织接触,没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等,与合理的利益/风险比相称。“药学可接受的盐”意旨本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐,一旦对接受者给药,即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道或钙通道的抑制剂。
药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学可接受的盐,在此引用作为参考。本发明化合物的药学可接受的盐包括从适合的无机与有机的酸和碱衍生的那些。药学可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐,无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸,或者利用本领域所用的其他方法例如离子交换而形成的盐。其他药学可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候,其他药学可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和利用抗衡离子生成的胺阳离子盐,例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上文所述,本发明的药学可接受的组合物另外包含药学可接受的载体、佐剂或媒介物,正如本发明中所述,它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences,SixteenthEdition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外,例如产生任何不良的生物学效应或者以有害方式与药学可接受的组合物的任何其他成分相互作用,它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂;氧化铝;硬脂酸铝;卵磷脂;血清蛋白质,例如人血清白蛋白;缓冲物质,例如磷酸盐;甘氨酸;山梨酸或山梨酸钾;饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物;水;盐或电解质,例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐;胶体二氧化硅;三硅酸镁;聚乙烯吡咯烷酮;聚丙烯酸酯;蜡类;聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物;羊毛脂;糖类,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;赋形剂,例如可可脂和栓剂用蜡;油类,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,例如丙二醇或聚乙二醇;酯类,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐水;林格液;乙醇;磷酸盐缓冲溶液;以及其他无毒的可相容的润滑剂,例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁;根据制剂人员的判断,在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
B.化合物和药学可接受的组合物的应用
在另一个方面中,提供了治疗或减轻如下疾病严重性的方法急性、慢性、神经性或炎性疼痛,关节炎,偏头痛,丛集性头痛,三叉神经痛,疱疹神经痛,全身性神经痛,癫痫或癫痫状态,神经变性障碍,精神病,例如焦虑和抑郁症,肌强直,心律失常,运动障碍,神经内分泌障碍,共济失调,多发性硬化,肠易激综合征,失禁,内脏痛,骨关节炎疼痛,疱疹后神经痛,糖尿病神经病变,神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头或颈痛,重度或顽固性疼痛,伤害性疼痛,贯穿性疼痛,术后痛或癌痛,该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学可接受的组合物。在某些实施方案中,提供了治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛严重性的方法,该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学可接受的组合物。在某些其他实施方案中,提供了治疗或减轻神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头痛或颈痛严重性的方法,该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学可接受的组合物。在其他实施方案中,提供了治疗或减轻重度或顽固性疼痛,急性痛,术后痛,背痛,耳鸣(tinnitis)或癌痛严重性的方法,该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学可接受的组合物。
在本发明的某些实施方案中,化合物或药学可接受的组合物的″有效量″是治疗或减轻的一种或多种如下疾病的严重性的用量急性、慢性、神经性或炎性疼痛,关节炎,偏头痛,丛集性头痛,三叉神经痛,疱疹神经痛,全身性神经痛,癫痫或癫痫状态,神经变性障碍,精神病,例如焦虑和抑郁症,肌强直,心律失常,运动障碍,神经内分泌障碍,共济失调,多发性硬化,肠易激综合征,失禁,内脏痛,骨关节炎疼痛,疱疹后神经痛,糖尿病神经病变,神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头或颈痛,重度或顽固性疼痛,伤害性疼痛,贯穿性疼痛,术后痛,耳鸣或癌痛。
按照本发明的方法,可以使用可有效治疗或减轻一种或多种如下疾病的严重性的任意用量和任意给药途径给予所述化合物和组合物急性、慢性、神经性或炎性疼痛,关节炎,偏头痛,丛集性头痛,三叉神经痛,疱疹神经痛,全身性神经痛,癫痫或癫痫状态,神经变性障碍,精神病,例如焦虑和抑郁症,肌强直,心律失常,运动障碍,神经内分泌障碍,共济失调,多发性硬化,肠易激综合征,失禁,内脏痛,骨关节炎疼痛,疱疹后神经痛,糖尿病神经病变,神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头或颈痛,重度或顽固性疼痛,伤害性疼痛,贯穿性疼痛,术后痛,耳鸣或癌痛。所需确切的量将因受治疗者而异,依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式,以便有易于给药和剂量的均匀性。本文所用的表述“剂量单元形式”意旨物理上分离的药物单元,对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是,本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素,包括所治疗的病症和病症的严重性;所采用的具体化合物的活性;所采用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率;治疗的持续时间;与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物;和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物,优选哺乳动物,且最优选人。
本发明的药学可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药,这依赖于所治疗的感染的严重性。在某些实施方案中,本发明化合物可以被口服或肠胃外给药,剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重,一天一次或多次,以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外,液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂,增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯,和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外,口服组合物还可以包括助剂,例如湿润剂、乳化剂与助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和助悬剂,可以按照已知技术配制可注射制备物,例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或混悬介质。为此,可以采用任何温和的不挥发性油,包括合成的单-或二-甘油酯。另外,在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸,例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌,例如通过细菌截留性过滤器过滤,或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂,可以在使用前将该灭菌剂溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用,经常需要延缓化合物从皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶出速率,后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择,将化合物溶解或悬浮在油类载体中,实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式通过在生物可降解的聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)中,生成化合物的微囊包封基质来制备。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性,可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以通过将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂,它们可以这样制备,将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体,例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合,它们在环境温度下是固体,但是在体温下是液体,因此在直肠或阴道腔中融化,释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体混合,所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或a)填充剂或增充剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)润湿剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶解阻滞剂,例如石蜡,f)吸收促进剂,例如季铵化合物,g)湿润剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,例如高岭土和膨润土,和i)润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬填充明胶胶囊剂中的填充剂,胶囊所用赋形剂例如为乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳,例如肠溶衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物,任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂,胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微型胶囊形式,其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳,例如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中,可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合,例如与蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情况下,这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物,任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外,本发明涵盖透皮贴剂的使用,它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供控制速率的膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文所一般描述的,本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道的抑制剂。在一种实施方式中,本发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1,NaV1.2,NaV1.3,NaV1.4,NaV1.5,NaV1.6,NaV1.7,NaV1.8或NaV1.9的抑制剂,因而不希望受任意特定理论所限,本发明化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性,其中一种或多种NaV1.1,NaV1.2,NaV1.3,NaV1.4,NaV1.5,NaV1.6,NaV1.7,NaV1.8或NaV1.9的活化或活动过度涉及该疾病、病症或障碍。当NaV1.1,NaV1.2,NaV1.3,NaV1.4,NaV1.5,NaV1.6,NaV1.7,NaV1.8或NaV1.9的活化或活动过度涉及特定疾病、病症或障碍时,该疾病、病症或障碍也可以被称为″NaV1.1,NaV1.2,NaV1.3,NaV1.4,NaV1.5,NaV1.6,NaV1.7,NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”。因此,在另一方面,本发明提供治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性的方法,其中一种或多种NaV1.1,NaV1.2,NaV1.3,NaV1.4,NaV1.5,NaV1.6,NaV1.7,NaV1.8或NaV1.9的活化或活动过度涉及该疾病状态。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。
在某些典型实施方案中,本发明的化合物用作NaV1.3的抑制剂。
也将被领会到的是,本发明的化合物和药学可接受的组合物可以用在联合疗法中,也就是说,化合物和药学可接受的组合物可以在与一种或多种其他所需治疗剂或医疗程序的同时、之前或之后给药。在联合方案中所用的特定治疗(治疗剂或程序)的组合将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到的是,所用疗法可以对同一病症达到预期效果(例如,本发明化合物可以与另外的用于治疗同一病症的药物同时给药),或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何不良反应)。本文所用的在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的“另外的治疗剂”已知为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。例如,典型另外的治疗剂包括,但不限于非阿片样镇痛药(吲哚类,例如依托度酸,吲哚美辛,舒林酸,托美丁;萘基烷酮类,例如萘丁美酮;昔康类,例如吡罗昔康;对-氨基苯酚衍生物,例如对乙酰氨基酚;丙酸类,例如非诺洛芬,氟比洛芬,酮洛芬,布洛芬,萘普生,萘普生钠,奥沙普秦;水杨酸盐类,例如阿司匹林,三水杨酸胆碱镁,二氟尼柳;灭酸酯类,例如甲氯酚酸,甲芬那酸;和吡唑类,例如保泰松);或阿片样(镇静)激动剂(例如可待因,芬太尼,氢吗啡酮,左啡诺,哌替啶,美沙酮,吗啡,羟考酮,羟吗啡酮,右丙氧芬,丁丙诺啡,布托啡诺,地佐辛,纳布啡和喷他佐辛)。例外,非药物类止痛药手段可以与本发明一种或多种化合物的给药联用。例如,还可以使用麻醉科(椎管内输注,神经阻滞),神经外科(CNS途径的神经松解术),神经刺激(经皮电刺激神经疗法,背柱刺激),物理治疗(物理疗法,矫正装置,透热疗法)或心理学(认知法-催眠术,生物反馈或行为方法)手段。适当另外的治疗剂或手段一般描述在TheMerck Manual,Seventeenth Edition,Ed.Mark H.Beers和RobertBerkow,Merck Research Laboratories,1999和美国FDA网站www.fda.gov中,将文献的全部内容引入本文作为参考。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地,另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50%至100%。
本发明化合物或其药学可接受的组合物也可以添加到用于涂覆可植入医疗器材的组合物中,这类医疗器材例如为假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。因此,本发明在另一方面包括用于涂覆可植入医疗器材的组合物,其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物,和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面,本发明包括涂有组合物的可植入装置,所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物,和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和被涂覆的可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料,例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以任选地进一步被适合的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的薄层所覆盖,以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种NaV1.1,NaV1.2,NaV1.3,NaV1.4,NaV1.5,NaV1.6,NaV1.7,NaV1.8或NaV1.9活性,该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”包括,但不限于细胞培养物或其提取物;从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物;和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1,NaV1.2,NaV1.3,NaV1.4,NaV1.5,NaV1.6,NaV1.7,NaV1.8或NaV1.9活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于对生物学和病理学现象中钠离子通道的研究;和对新的钠离子通道抑制剂的比较评估。
V.制备和实施例
步骤12-(三氟甲基磺酰氧基)丙酸(S)-乙酯
在N2环境中,在-30℃下,将三氟甲磺酸酐(24.2mL,144mmol)缓慢加入到搅拌的2-羟基丙酸(S)-乙酯(15mL,131mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中。在将该反应混合物搅拌10分钟后,加入2,6-二甲基吡啶(17.5mL,151mmol)。将该反应体系在室温下搅拌16h。用小二氧化硅垫过滤该反应混合物并且用乙酸乙酯和己烷(1∶4,400mL)洗涤。使用20℃的浴温和大于50mm Hg的真空浓缩该溶液而得到所需的三氟甲磺酸酯,为红色油(32.7g)。
步骤22-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丙酸(R)-乙酯
在N2中和25℃下将2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸(S)-乙酯(10.9g,44mmol)缓慢加入到搅拌的6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉(6.1g,40mmol),2,6-二甲基吡啶(5.3mL,46mmol)和1,2-二氯乙烷(100mL)的溶液中。将该反应体系在70℃下加热19h。用H2O洗涤该混合物并且用CH2Cl2萃取两次。用MgSO4干燥有机层,过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法使用0-20%在己烷中的EtOAc纯化残余物而得到所需的酯,为黄色油(12.9g)。LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05%TFA),m/zM+1 obs=251.8;tR=3.68min。
步骤3(R)-2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丙酸
在0℃下,将2.0M KOH水溶液(15.9mL,31.8mmol)加入到搅拌的(R)-2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丙酸酯(2.0g,7.96mmol)在MeOH(16mL)中的溶液中。将该反应体系温至RT(室温)并且保持搅拌过夜。因终产物作为固体的不稳定性,所以将包含(R)-2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酸的溶液不经进一步后处理而用于下一步。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA),m/zM+1 obs=223.24;tR=2.92min。
步骤4(R)-2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-酮
将(R)-2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸(7.9mmol),1-苯基哌嗪(1.2mL,7.9mmol),HATU(3.0g,7.9mmol),NaHCO3(660mg,7.9mmol)和CH2Cl2(10mL)DMF(10ml)在室温下搅拌19h。将该溶液倾入冰-水混合物(100ml),随后用CH2Cl2(3×75mL)萃取。用MgSO4干燥有机层并且在真空中蒸发。在减压下蒸发溶剂后,通过硅胶色谱法,使用20-50%在己烷中的乙酸乙酯纯化残余物,得到(R)-2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-酮(1.96g),为白色固体。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=369.47;tR=3.36min。
步骤5(R)-4-(4-(2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯
在将氯磺酸(5.5ml,3eq)在N2中冷却至0℃后加入(R)-2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-酮(1g,2.72mmol)然后,温至室温。将该溶液倾入冰-水混合物(250ml),随后用CH2Cl2(3x100mL)萃取。用MgSO4干燥有机层并且在真空中蒸发。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步。LC/MS(10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/zM+1 obs=466.3;tR=3.49min。
步骤6(R)-4-(4-(2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺
在0℃下将氢氧化铵(28-30%溶液,7.5mL)滴加到(R)-4-(4-(2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(375mg,0.56mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌4h。将该溶液冷却至0℃并且滴加1.0M HCl水溶液。用CH2Cl2(3x50mL)萃取该反应混合物。用MgSO4干燥合并的有机相。在减压下蒸发溶剂后,通过硅胶色谱法,使用2-10%在CH2Cl2中的甲醇纯化残余物而得到(R)-4-(4-(2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺,为无色油(94mg)。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/zM+1 obs=447.1;tR=2.68min。
一般操作1
将磺酰胺(0.07mmol)和三乙胺(2.0-3.0当量,0.18mmol)在乙腈(0.15M-0.25M)中的溶液在N2气环境中搅拌。向其中加入合适的氯甲酸酯(1.5当量,0.11mmol)并且将该混合物至室温下搅拌19h。浓缩该混合物并且通过反相HPLC,使用10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)纯化残余物而得到所需产物。
实施例14-(4-(2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯
按照一般操作1来合成。使用0.07mmol的(R)-4-(4-(2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺,0.18mmol三乙胺,0.11mmol氯甲酸甲酯和0.75mL乙腈建立反应。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=505.3;tR=2.28min。
实施例24-(4-(2-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-乙酯
按照一般操作1合成。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=519.3;tR=2.93min。
实施例34-(3-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基磺酰基氨基甲酸(S)-甲酯
步骤1(S)-3-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二氢呋喃-2(3H)-酮
在N2气环境中和-20℃下,将N,N-二异丙基乙胺(1.74mL,10mmol)滴加到(R)-(+)α-羟基-γ-丁内酯(0.39mL,5mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。然后通过维持反应混合物内部温度<-20℃,滴加三氟甲磺酸酐(0.88mL,5.25mmol)。在添加完成时,将该混合物在-20℃下搅拌1小时。然后在-20℃下,滴加6-Cl四氢喹啉(1.26g,7.5mmol)。将该反应体系在30分钟内温至RT并且至室温下持续搅拌16h。用200mL乙酸乙酯稀释该反应混合物并且用饱和碳酸氢钠洗涤(3×)。用饱和NaCl水溶液(2×)洗涤有机层。用硫酸镁干燥该溶液,过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法,使用10-30%在己烷中的乙酸乙酯纯化残余物而得到(S)-3-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.14g),为白色固体。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/zM+1 obs=252.2;tR=3.20min。
步骤24-(2-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基丁酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(S)-甲酯
在20分钟内在N2环境中和0℃下向搅拌的4-氨基苯基磺酰基氨基甲酸甲酯(111mg,0.48mmol)和CH2Cl2(1mL)的混悬液中滴加三甲基铝(0.24mL,0.48mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃,随后在30分钟内滴加在CH2Cl2(1.0mL)中的(S)-3-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二氢呋喃-2(3H)-酮(100mg,0.40mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌19h。将该溶液冷却至0℃并且通过缓慢添加1.0M HCl水溶液骤冷。用1.0N HCl水溶液(2x1.0mL)洗涤有机部分并且在减压下蒸发至干。将4-(2-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基丁酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯粗产物不经纯化用于下一步。
步骤34-(3-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基磺酰基氨基甲酸(S)-甲酯
在5分钟内在N2中和0℃下向搅拌的二-叔-丁基-偶氮二甲酸酯(230mg,1.0mmol)和THF(2.0mL)中的溶液中滴加三丁基膦(0.25mL,1.0mmol)。将无色溶液在0℃下搅拌30分钟。在5分钟内滴加4-(2-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基丁酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯(240mg,0.498mmol)在THF(1mL)中的溶液。将该溶液在环境温度下搅拌2h,浓缩并且通过反相HPLC,使用10%-99%CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)纯化而得到4-(3-(3,4-二氯苄基)脲基)苯基磺酰基氨基甲酸甲酯。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/zM+1 obs=464.3;tR=3.48min。
实施例54-(3-(3,4-二氯苄基)脲基)苯基磺酰基氨基甲酸甲酯
将4-氨基苯基磺酰基氨基甲酸甲酯(50mg,0.2mmol),N,N-二异丙基乙胺(35L,0.2mmol),3,4-二氯苄基异氰酸酯(30L,0.2mmol)在乙腈中的溶液在N2气环境中搅拌19h。浓缩该混合物并且通过反相HPLC,使用10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)纯化残余物而得到4-(3-(3,4-二氯苄基)脲基)苯基磺酰基氨基甲酸甲酯。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=431.01;tR=2.9min。
一般操作2
将磺酰胺(1当量,0.11mmol)在CH2Cl2(0.15-0.25M)中的溶液加入到适当的羧酸(1.0-3.0当量,0.12mmol),DIEA(1.0-3.0当量,0.12mmol)和HATU(1.0-3.0当量,0.12mmol)在CH2Cl2(0.15-0.25M)中的溶液中。将该混合物至室温下搅拌19h。浓缩该混合物并且通过反相HPLC使用10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)纯化残余物。
实施例64-(2-4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯
使用一般操作2制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(q,J=9.3Hz,4H),7.62(d,J=3.4Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.57(d,J=3.2Hz,1H),5.42(q,J=7.1Hz,1H),3.55(s,3H),1.81(d,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1obs=420.1tR=3.15min。
实施例74-(2-(6-氯-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯
使用一般操作2制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=452.3;tR=3.34min。
实施例84-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯
使用一般操作2制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=470.2;tR=3.2min。
实施例94-(2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯
使用一般操作2制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=462.2;tR=3.65min。
实施例104-(2,3-二氯苯氧基)丙酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸(R)-甲酯
使用一般操作2制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=447.2;tR=3.36min。
步骤1(2R)-2-(4-氟吲哚-1-基)丙酸
向冷却的(0-5℃)4-氟吲哚(44.2g,327mmol)在干DMF(400mL)中的溶液中逐步加入氢化钠(55-65%在矿物油中的分散液,36g,817mmol)。将所得混悬液在0-5℃下搅拌20分钟。滴加(2S)-(-)-2-溴丙酸(31.8mL,343mmol)。在添加过程中,通过用冰浴冷却而保持温度低于10℃。在添加完成后,将该混合物至室温下搅拌2小时。将该混合物倾入水(1300mL)并且用庚烷(400mL)和EtOAc(2×400mL)洗涤水溶液。用浓HCl水溶液酸化水层(85mL,pH<1)并且用EtOAc(2×400mL)萃取。用1N HCl水溶液(2×300mL)和饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥该溶液,过滤并且蒸发至干而得到黄色油(67.6g)。将该油(67.6g,323mmol)溶于200mL乙酸正-丁酯并且向该温热(50℃)溶液中加入(S)-L-(-)-α-甲基苄胺(41.1mL,323mmol)。将该混合物放置以便在几天内结晶。通过过滤收集形成的固体并且用乙酸丁酯和庚烷洗涤(2×)(68.7g)。使该物质从500mL水/15%乙醇中重结晶两次(第一次重结晶95% ee,第二次重结晶97.5% ee)。将该物质溶于EtOAc(300mL)并且用1N HCl水溶液(2×200mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且蒸发至干而得到(2R)-2-(4-氟-吲哚-1-基)-丙酸(18.7g),为淡绿色油。
实施例114-(2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基-氨基甲酸(R)-乙酯
使用一般操作2制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=434.2;tR=3.13min。
实施例12(R)-N-(4-氨基甲酰基氨磺酰基)苯基-(2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰胺
使用一般操作2制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=405.5;tR=2.65min。
(R)-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺
将2R-2-(4-氟吲哚-1-基)丙酸(1.2g,5.8mmol),磺胺(2g,11.6mmol),BOP-试剂(2.6g,5.8mmol),三乙胺(2.4mL,17.4mmol)在DMF和CH2Cl2(10mL)中的溶液在N2气环境中和室温下搅拌19h。在减压下蒸发溶剂后,通过硅胶色谱法,使用3%在CH2Cl2中的甲醇纯化残余物而得到(R)-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺,为白色固体。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/zM+1 obs=362.4;tR=2.78min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J=7.0Hz,2H),7.42(d,J=3.4Hz,1H),7.08(t,J=4.0Hz,2H),6.85-6.79(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.51(d,J=3.3Hz,1H),6.19(s,2H),5.17(q,J=7.1Hz,1H),1.62(d,J=7.1Hz,3H)。
一般操作3
将适当的酰基氯或异氰酸酯(1当量,0.08mmol)加入到搅拌的(R)-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺(1当量,0.08mmol),碳酸钾(3当量,0.24mmol)和NMP(0.15-0.25M,300μL)的混合物中。将该混合物搅拌至完全。浓缩该混合物并且通过反相HPLC使用10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)纯化残余物而得到所需产物。
实施例13(R)-N-(4-(2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基)-3,3-二甲基丁酰胺
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=446.1;tR=3.46min。
实施例14(R)-N-(4-(2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)),m/zM+1 obs=484.1;tR=3.58min。
实施例15(R)-N-(4-(2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基)环戊烷甲酰胺
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=458.5;tR=3.48min。
实施例16(R)-4-氟苯基-(4-(2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基氨基甲酸酯
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=500.3;tR=4.48min。
实施例17(R)-N-(4-(2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=466.3;tR=3.43min。
实施例18(R)-2-(4-氟-1H吲哚-1-基)-N-(4-(N-(甲基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=419.3;tR=2.92min。
实施例19(R)-N-(4-(N-(丁基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰胺
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=461.3;tR=3.38min。
实施例20(R)-N-(4-(N-(丁基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-氟-1H吲哚-1-基)丙酰胺
使用一般操作3制备。LC/MS(10%-99% CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05% TFA)),m/zM+1 obs=488.1;tR=2.48min。
化学领域技术人员可以使用所述实施例和方案与公知的合成方法来合成本发明的化合物,本发明化合物包括下表3中的化合物。
表3典型化合物的物理数据
VI.检测和测定抑制效果的测定法
A.检测和测量化合物的NaV抑制性质的测定法
1.测定化合物NaV的抑制性质的光学方法
本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达相关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后,将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染料染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞,激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化,用跨膜电位-敏感性染料检测和测量。拮抗剂作为响应于刺激的降低的膜电位被检测。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器,如Gonzalez和Tsien所述(参见,Gonzalez,J.E.和R.Y.Tsien(1995)″Voltages ensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J69(4)1272-80和Gonzalez,J.E.和R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence reSonance energytransfer″Chem Biol 4(4)269-77),与测量荧光变化的仪器例如电压/离子探针读数器
联用,(参见,Gonzalez,J.E.,K.Oades等(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)431-439)。
2.利用化学刺激的
光学膜电位测定法
细胞处理和染料加载
在用VIPR测定前24小时,将内源性表达NaV1.2型电压-门控的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的培养板中,每孔60,000个细胞。按类似方式在表达相关NaV的细胞系中进行其他亚型。
1.)在测定当天,抽吸培养基,将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。
2.)如下制备15μM CC2-DMPE溶液将5mM香豆素储备液与10% Pluronic 127按1∶1混合,然后将混合物溶于适当体积的BS#2。
3.)从96孔培养板中除去浴溶液后,向细胞加载80μLCC2-DMPE溶液。在室温下,将培养板在暗处温育30分钟。
4.)在细胞被香豆素染色的同时,制备15μL Oxonol(染料)的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外,该溶液还应当含有0.75mM ABSC1和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备,Sigma#V-5754)。
5.)30分钟后,除去CC2-DMPE,将细胞用225μL BS#2洗涤两次。同上,残留体积应为40μL。
6.)除去浴溶液后,向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液,然后从加药培养板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液,以达到所需供试浓度,充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。
7.)一旦温育完成,即可利用钠回加(addback)方案在
上测定细胞。加入120μL浴溶液#1,以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。
3.
数据的分析
分析数据,以在460nm和580nm通道中测量的经过标准化的扣除背景的发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的,在相同的时间阶段测量经过相同处理的没有细胞存在的供试小孔的发射强度,利用下式所得比例表示作为时间函数的响应
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比,进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间的样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R=Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言,基线为2-7秒,在15-24秒对最终响应取样。
对照响应是这样获得的,在具有所需性质的化合物(阳性对照)例如丁卡因的存在下,和在没有药理学试剂(阴性对照)的存在下进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗活性A被定义为 其中R是供试化合物的响应比例
溶液[mM]
浴溶液#1NaCl 160,KCl 4.5,CaCl2 2,MgCl2 1,HEPES10,pH 7.4,含NaOH
浴溶液#2 TMA-Cl 160,CaCl2 0.1,MgCl2 1,HEPES 10,pH7.4,含KOH(最终K浓度~5mM)
CC2-DMPE制备成5mM DMSO储备液,贮存在-20℃下。
DiSBAC2(3)制备成12mM DMSO储备液,贮存在-20℃下。
ABSC1制备成200mM蒸馏水储备液,贮存在室温下。
细胞培养
使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基;GibcoBRL#10569-010)中,其中补充有10%FBS(胎牛血清,合格的;GibcoBRL#16140-071)和1%Pen-Strep(青霉素-链霉素;GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中,在90%湿度和10%CO2中生长至100%融合。它们通常受胰蛋白酶作用被分裂为1∶10或1∶20,这依赖于计划的需要,在下一次分裂之前生长2-3天。
4.利用电刺激的
光学膜电位测定法
下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达相关NaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后,如下将细胞用电压-敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂 100mg/mL Pluronic F-127(普流罗尼克127)(Sigma#P2443),在干DMSO中 10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010),在干DMSO中 10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008),在干DMSO中 200mM ABSC1,在H2O中 Hank氏平衡盐溶液(Hyclone#SH30268.02),补充有10mMHEPES(G ibco#15630-080)
加载方案
2X CC2-DMPE=20μM CC2-DMPE使10mM CC2-DMPE与等体积10% pluronic一起涡旋,然后在含有10mM HEPES的所需量的HBSS中涡旋。每一细胞培养板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔中加入50μL 2X CC2-DMPE,导致最终染色浓度为10μM。至室温下,将细胞在暗处染色30分钟。
2X DISBAC2(3)与ABSC1=6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DI SBAC2(3),就每ml所要制备的溶液而言,与1μL 10% pluronic混合,一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶剂化化合物培养板。注意化合物培养板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的培养板,残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。至室温下,在暗处染色30分钟。
所用电刺激仪器和方法如PCT/US 01/21652《离子通道测定方法》所述,引用在此作为参考。仪器包含微量滴定培养板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和Oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在集成计算机的控制下,该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
试剂
测定缓冲液#1 140mM NaCl,4.5mM KCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,10mM HEPES, 10mM葡萄糖,pH 7.40,330mOsm Pluronic储备液(1000X)100mg/mL pluronic 127,在干DMSO中 Oxonol储备液(3333X)10mM DiSBAC2(3),在干DMSO中 香豆素储备液(1000X)10mM CC2-DMPE,在干DMSO中 ABSC1储备液(400X)200mM ABSC1,在水中
测定方案
向每一待测定的小孔插入或使用电极。
利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录,以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录,以检查松弛至静息状态。
数据分析
分析数据,以在460nm和580nm通道中测量的经过标准化的扣除背景的发射强度的比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的,在相同的时间阶段测量从经过相同处理的没有细胞存在的供试小孔的发射强度。然后利用下式所得比例表示作为时间函数的响应
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比,进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R=Rf/Ri。
对照响应是这样获得的,在具有所需性质的化合物(阳性对照)例如丁卡因的存在下,和在没有药理学试剂(阴性对照)的存在下进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为 其中R是供试化合物的响应比。
B.供试化合物的NaV活性和抑制作用的电生理学测定法
利用膜片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元,在NGF(50ng/ml)的存在下在培养基中维持2至10天(培养基由NeurobasalA组成,补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器,直径8-12μm),用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下,利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外,利用“电流钳”模式测定化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
1.DRG神经元中的电压钳测定法
利用膜片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硼硅玻璃电极(WPI;电阻3-4MΩ)在室温下(~22℃)进行记录。建立全细胞构造后,在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流,在10kHz下数字化取样。补偿60-70%的串联电阻,在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接头电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌流系统(SF-77;Warner Instruments)向细胞施加供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的,按照电压钳模式,使细胞从实验特异性保持电位反复去极化为+10mV的供试电位,每60秒操作一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到稳态。
溶液
胞内溶液(以mM计)Cs-F(130),NaCl(10),MgCl2(1),EGTA(1.5),CaCl2(0.1),HEPES(10),葡萄糖(2),pH=7.42,290mOsm。
胞外溶液(以mM计)NaCl(138),CaCl2(1.26),KCl(5.33),KH2PO4(0.44),MgCl2(0.5),MgSO4(0.41),NaHCO3(4),Na2HPO4(0.3),葡萄糖(5.6),HEPES(10),CdCl2(0.4),NiCl2(0.1),TTX(0.25x10-3)。
2.化合物的NaV通道抑制活性的电流钳测定法
利用Multiclamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硼硅酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(以mM计)150葡萄糖酸钾、10 NaCl、0.1 EGTA、10 HEPES、2 MgCl2(用KOH缓冲至pH7.34)。细胞浴为(以mM计)140 NaCl、3 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2和10HEPES。在密封形成之前吸移管电位为零;液体接头电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。
式(I,Ia,Ib,Ic和Id)的离子通道调节剂对调节NaV1.3受体的活性的实例如下表4中所示。对于化合物对NaV1.3受体的活性,如果活性测定为低于2.0μM,则用″+++″表示;如果活性测定为2.0μM-5.0μM,则用″++″表示;如果活性测定为大于5.0μM,则用″+″表示。对于化合物对NaV1.3受体的活性百分比,如果活性百分比测定为大于100%,则用“+++”表示;如果活性百分比测定为25-100%,则用“++”表示;如果活性百分比测定为低于25%,则用“+”表示。
表4式(I,Ia,Ib,Ic和Id)的离子通道调节剂的活性。
其他实施方案
应理解尽管结合其详细描述描述了本发明,但是上述描述用以例证,但不限定本发明的范围,本发明的范围由待批权利要求的范围定义。其他方面,优点和变型属于本权利要求的范围。
权利要求
1.式I的化合物
或其药学可接受的盐,其中
R′1和R1独立地是-ZAR4,其中ZA各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-12脂肪族链,其中ZA中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRA-,-C(O)NRANRA-,-C(O)O-,-NRAC(O)O-,-O-,-NRAC(O)NRA-,-NRANRA-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRA-,-SO2NRA-或-NRASO2NRA-替代;
R4独立地是RA,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3;
RA独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;或
R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成被2个-ZBR5取代的杂环脂肪族基团,其中ZB各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZB中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRB-,-C(O)NRBNRB-,-C(O)O-,-NRBC(O)O-,-O-,-NRBC(O)NRB-,-NRBNRB-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRB-,-SO2NRB-或-NRBSO2NRB-替代;
R5独立地是RB,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2,=O或-OCF3;
RB独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
R2是-ZCR6,其中ZC各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZC中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRC-,-C(O)NRCNRC-,-C(O)O-,-NRCC(O)O-,-O-,-NRCC(O)NRC-,-NRCNRC-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRC-,-SO2NRC-或-NRCSO2NRC-替代;
R6独立地是RC,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3;
RC独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
R3是-ZDR7,其中ZD各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZD中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRD-,-C(O)NRDNRD-,-C(O)O-,-NRDC(O)O-,-O-,-NRDC(O)NRD-,-NRDNRD-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRD-,-SO2NRD-或-NRDSO2NRD-替代;
R7独立地是RD,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3;且
RD独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
2.权利要求1的化合物,其中R′1和R1独立地是
或-QA,其中R10A和R10B独立地是氢,未取代的直链或支链C1-3脂肪族基团,或R10A和R10B一起形成氧代基团;R11A和R11B独立地是氢,任选取代的直链或支链C1-5脂肪族基团,或R11A和R11B与它们所连接的碳原子一起形成未取代的3-5元环脂肪族基团;T独立地是键,-O-,-NR10A-或-CH2-;且QA是氢或芳基或杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,羟基,任选取代的C1-3烷氧基或任选取代的C1-3脂肪族基团取代。
3.权利要求2的化合物,其中R10A和R10B一起形成氧代基团;R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是任选取代的直链或支链C1-5脂肪族基团,或氢;T是键,-O-,-NR10A-或-CH2-;且QA是苯基,单环杂芳基或双环杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
4.权利要求2的化合物,其中R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是任选取代的直链或支链C1-5烷基,任选取代的直链或支链C2-5烯基或氢。
5.权利要求2的化合物,其中R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是任选取代的直链或支链C1-5烷基。
6.权利要求2的化合物,其中R11A和R11B之一是氢且剩余的R11A或R11B是甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基或叔丁基,它们各自任选被羟基取代。
7.权利要求2的化合物,其中T独立地是键,-O-,-NR10A-或-CH2-,其中-NR10A-是-NH-。
8.权利要求2的化合物,其中QA是苯基,双环芳基,任选取代的单环杂芳基或任选取代的双环杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
9.权利要求2的化合物,其中QA是被1-3个卤素,未取代的C1-3烷基或未取代的C1-3烷氧基取代的苯基。
10.权利要求2的化合物,其中QA是任选取代的9-10元双环芳基。
11.权利要求2的化合物,其中QA是萘-基或2,3-二氢-1H-茚-基,它们各自未取代。
12.权利要求2的化合物,其中QA是单环或双环杂芳基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
13.权利要求2的化合物,其中QA是任选取代的5-6元单环杂芳基。
14.权利要求2的化合物,其中QA是5-6元单环杂芳基,其任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
15.权利要求2的化合物,其中QA是呋喃-基,噻吩-基,噁唑-基,吡啶-基,嘧啶基,吡嗪-基或1,3,5-三嗪-基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
16.权利要求2的化合物,其中QA是任选取代的双环杂芳基。
17.权利要求2的化合物,其中QA是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的任选取代的9-10元杂芳基。
18.权利要求2的化合物,其中QA是吲嗪-基,吲哚-基,异吲哚-基,3H-吲哚-基,二氢吲哚-基,1,2,3,4-四氢喹啉-基,苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-基,喹啉-基,它们各自任选被1-3个卤素,-OH,-CN,任选取代的C1-3烷氧基,任选取代的C1-3脂肪族基团,或其组合取代。
19.权利要求1的化合物,其中R′1和R1之一是氢且剩余的R′1或R1选自
20.权利要求1的化合物,其中R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成被2个-ZBR5取代的杂环脂肪族基团,其中ZB独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZB中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(S)-,-C(O)NRB-,-C(O)NRBNRB-,-C(O)O-,-NRBC(O)O-,-O-,-NRBC(O)NRB-,-NRBNRB-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRB-,-SO2NRB-或-NRBSO2NRB-替代;R5独立地是RB,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2,=O或-OCF3;且RB独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
21.权利要求1的化合物,其中R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环脂肪族基团,其被至少一个酰基,氧代基团,杂芳基或其组合取代。
22.权利要求1的化合物,其中R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环脂肪族基团,其被至少一个酰基,氧代基团,杂芳基或其组合取代。
23.权利要求1的化合物,其中R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成哌啶-基,哌嗪-基或吡咯烷酮-基,它们各自被至少一个酰基,氧代基团,杂芳基或其组合取代。
24.权利要求1的化合物,其中R′1和R1与它们所连接的氮原子一起形成选自如下的杂环脂肪族基团
25.权利要求1的化合物,其中R2是氢。
26.权利要求1的化合物,其中R3是-ZDR7,其中ZD各自独立地是键或任选取代的直链或支链C1-6脂肪族链,其中ZD中的至多一个碳单元任选和独立地被-O-或-NRD-替代;且R7各自独立地是RD,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3;且RD独立地是氢,任选取代的环脂肪族基团,任选取代的杂环脂肪族基团,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
27.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的C1-5烷氧基。
28.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的C1-5炔基氧基。
29.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的支链或直链C1-6脂肪族基团.
30.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的环脂肪族基团。
31.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的杂环脂肪族基团。
32.权利要求1的化合物,其中R3是哌啶-基,哌嗪-基,吡咯烷-基,四氢呋喃-基,四氢吡喃-基,硫代吗啉-基或咪唑烷-基,它们各自任选被未取代的C1-3脂肪族基团取代。
33.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的芳基。
34.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的芳氧基。
35.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的杂芳基。
36.权利要求1的化合物,其中R3是任选取代的(脂肪族基团)氨基,(环脂肪族基团)氨基,(芳基)氨基或酰氨基。
37.权利要求1的化合物,其中R3选自如下基团-CH3,-NH2,
38.权利要求1的化合物,具有Ia式
或其药学可接受的盐,其中
A1是-NR21-,其中R21是-ZER22,其中ZE各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZE中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(O)NRE-,-C(O)O-,-NREC(O)O-,-O-或-NRE-替代;
R22独立地是RE,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3;
RE独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,
R20是-ZFR30,其中ZF各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪族链,其中ZF中的至多三个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(O)NRF-,-C(O)O-,-NRFC(O)O-,-O-或-NRF-替代;
R30独立地是RF,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3;且
RF独立地是氢,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
39.权利要求1的化合物,具有式Ib
或其药学可接受的盐,其中
环A是具有至少一个氮原子的5-6元杂环脂肪族环;
R23独立地是-ZGR25,其中ZG各自独立地是键或任选取代的支链或直链C1-3脂肪族链,其中ZG中的至多两个碳单元任选和独立地被-C(O)-,-C(O)NRG-,-C(O)O-,-NRGC(O)O-,-O-或-NRG-替代;
R25独立地是RG,卤素,-OH,-CN,-NO2,-NH2或-OCF3;
RG独立地是氢或任选取代的杂芳基;且
R24是氢或氧代基团。
40.权利要求1的化合物,具有式Ic
或其药学可接受的盐,其中R26是氢,或者直链或支链C1-5脂肪族基团。
41.权利要求1的化合物,具有式Id
或其药学可接受的盐,其中R27是任选取代的环脂肪族基团,杂环脂肪族基团,芳基或杂芳基。
42.权利要求1的化合物,其中所述化合物选自表2。
43.药物组合物,包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
44.调节钠离子通道的方法,包括使所述钠离子通道接触权利要求1的化合物的步骤。
45.治疗或减轻受试者以下疾病的严重性的方法急性、慢性、神经性或炎性疼痛,关节炎,偏头痛,丛集性头痛,三叉神经痛,疱疹神经痛,全身性神经痛,癫痫或癫痫状态,神经变性障碍,精神病,例如焦虑和抑郁症,双相性精神障碍,肌强直,心律失常,运动障碍,神经内分泌障碍,共济失调,多发性硬化,肠易激综合征,失禁,内脏痛,骨关节炎疼痛,疱疹后神经痛,糖尿病神经病变,神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头或颈痛,重度或顽固性疼痛,伤害性疼痛,贯穿性疼痛,术后痛,癌痛,中风,脑缺血,外伤性脑损伤,肌萎缩性侧索硬化,应激-或锻炼诱发的绞痛,心悸,高血压,偏头痛或异常胃肠活动,包括对有此需要的所述受试者给予有效量的权利要求1的化合物。
46.权利要求45的方法,其中该方法用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重性。
47.权利要求45的方法,其中该方法用于治疗或减轻以下疾病的严重性神经根痛,坐骨神经痛,背痛,头痛,颈痛,顽固性疼痛,急性痛,术后痛,背痛,耳鸣或癌痛。
48.权利要求45的方法,其中该方法用于治疗或减轻以下疾病的严重性股骨癌痛;非恶性慢性骨痛;类风湿性关节炎;骨关节炎;椎管狭窄;神经性腰痛;神经性腰痛;肌筋膜痛综合征;纤维肌痛;颞下颌关节疼痛;慢性内脏痛,包括腹痛、胰腺痛;IBS疼痛;慢性和急性头痛;偏头痛;紧张性头痛,包括丛集性头痛;慢性和急性神经性疼痛,包括疱疹后神经痛;糖尿病神经病变;HIV-相关神经病;三叉神经痛;Charcot-Marie牙神经病;遗传性感觉神经病;周围神经损伤;痛性神经瘤;异位近端和远端释放;神经根病;化疗诱发的神经性疼痛;放疗诱发的神经性疼痛;乳房切除术后疼痛;中枢性痛;脊髓损伤疼痛;中风后疼痛;丘脑痛;复杂区域性疼痛综合征;幻痛;顽固性疼痛;急性痛,急性术后疼痛;急性肌肉骨骼痛;关节疼痛;机械性腰背部疼痛;颈痛;肌腱炎;损伤/锻炼性疼痛;急性内脏痛,包括腹痛;肾盂肾炎;阑尾炎;胆囊炎;肠梗阻;疝气等;胸痛,包括心脏疼痛;骨盆痛,肾绞痛,急性产科疼痛,包括分娩疼痛;剖宫产术疼痛;急性炎症、烧伤和创伤性疼痛;急性间歇性疼痛,包括子宫内膜异位症;急性带状疱疹疼痛;镰状细胞性贫血;急性胰腺炎;贯穿性疼痛;或口面疼痛,包括窦炎疼痛,牙痛;多发性硬化(MS)疼痛;抑郁症中的疼痛;麻疯病疼痛;贝切特病疼痛;痛性肥胖病;静脉炎疼痛;Guillain-Barre疼痛;痛性腿和运动足趾;Haglund综合征;红斑性肢痛病疼痛;法布里病疼痛;膀胱和泌尿生殖器疾病,包括尿失禁;膀胱活动过度;痛性膀胱综合征;间质性耳鸣(IC);或前列腺炎;复杂区域性疼痛综合征(CRPS),I型和II型;或绞痛诱发的疼痛。
全文摘要
本发明一般涉及用作离子通道调节剂的化合物。目前已经发现本发明的化合物及其药学可接受的组合物可用作电压-门控钠通道的抑制剂。
文档编号C07C311/00GK101687782SQ200880021348
公开日2010年3月31日 申请日期2008年5月21日 优先权日2007年5月25日
发明者E·马丁波罗, T·纽伯特, T·惠特尼, D·莱斯滕, T·科诺尔, N·齐默曼, A·特明 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司