专利名称：作为酪蛋白激素ⅱ(ck2)调节剂的嘧啶酮的制作方法
作为酪蛋白激酶I I 05K2)调节剂的嘧啶酮发明背景发明领域本发明涉及蛋白激酶及其抑制剂的领域。具体地，本发明涉及酪蛋白激酶II (CK2) 通路的抑制剂。相关领域概述酪蛋白激酶II (CK2)是高度保守的、普遍存在地表达的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶， 其磷酸化诸如酪蛋白的酸性蛋白。它具有四聚的α (2)/β (2)结构。α亚单位具有催化活性，β亚单位在体外被自磷酸化。尽管认为CK2作为四聚的复合体维持相关性，但是显著的迹象已对其各个亚单位在这些复合体内专有地存在的观点提出挑战(Bibby等人Q005) Int J Biol Sci. 1 :67-79) 0被限定为具有位于许多细胞间隔的大批底物，CK2已涉及关键的细胞过程，诸如增殖、凋亡、分化和转化(Olsten等人(2004)Biochem Cell Biol. 82 681-93)。因此，需要新的化合物，其特异性抑制、调控和/或调节激酶特别是酪蛋白激酶 II (CK2)以便治疗、预防和/或抑制涉及关键的细胞过程，诸如增殖、凋亡、分化和转化的疾病和病症，诸如癌症。发明概述本发明涉及抑制CK2的化合物和该化合物的药物组合物。本发明一方面涉及抑制CK2功能的化合物。所述化合物通过本文描述的式I被示例。本发明另一方面涉及药物组合物，其包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明另一方面涉及抑制细胞中CK2的方法，包括将在其中期望抑制CK2的细胞与根据式I的化合物接触。本发明另一方面涉及抑制细胞中CK2的方法，包括将在其中期望抑制CK2的细胞与药物组合物接触，所述药物组合物包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明另一方面涉及治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用根据式I的化合物。本发明另一方面涉及治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。可通过式I的化合物和其药物组合物治疗的疾病或病症包括癌症。可治疗的癌症类型的非限制性实例包括卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌或恶性胶质瘤。如本文下面所描述，存在化合物、其药物组合物和使用其的方法的许多不同方面， 每个方面是非限制性涉及本发明的范围。如本文所用转变性术语“包括(comprising)”，其与“包括(including) ”、“包含(containing) ”或“特征为”同义，其是包括的或开放的且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤。前述仅概述了本发明的某些方面并且实质上不意欲为限制性的。以下更全面地描述这些方面和其他方面及实施方案。发明详述本发明第一方面涉及式I的化合物
权利要求
1. 一种根据式I的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是由1、2或3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O(C1-C6)烃基-R4、-N(H) (C1-C6)烃基-R5、-N[(C1-C6)烃基](C1-C6)烃基 KC「C6)烯基-R^-O(C1-C6)炔基-IV-O^-OCFp-(C1-C6)烃基和卤代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中队是由-O-CH2-C(H) (CH3)2取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中&是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团独立地选自-N(H) (C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基-N[(C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O) (C1-C6)烃基-N[(C「C6)烃基]2、-NH2、-N(H) (C「C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、-(C1-C3)烃基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H) (C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H) (C1-C6)烃基-NH20
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0氓是由选自-O(C1-C6)烃基-R4、-(C1-C6)烃基和-N(H) (C1-C6)烃基- 的1个基团取代的苯基，并且所述R1的苯基基团还由一个或两个独立地选自以下的更多基团任选地取代-OH、-OCF3^-(C1-C3)烃基和卤代；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H) (C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基_N[(C「C6)烃基]2、_N(H) C(O) (C1-C6)烃基-N[(C「C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H) (C1-C6)烃基、-N(H) C(O)-(C1-C6)烃基、由商代任选地取代的苯基、由商代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H) (C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H) (C1-C6)烃基-NH2 ；并且 R3 是 H。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0成是由-0(C1-C6) 烃基-R4邻位取代的苯基出2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N (H) (C1-C6)烃基-N (H) C (0) - (C1-C6)烃基-N [ (C1-C6)烃基]2、-N (H) C (0) (C1-C6) 烃基-Nt(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2, -N(H) (C1-C6)烃基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H) (C1-C6) 烃基-(C6-Cltl)芳基、以及-NH(C1-C6)烃基-NH2 ；并且R3是H。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0氓是由-O-CH2-C(H) (CH3)2取代的苯基；R2是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H) (C1-C6)烃基-N(H) C (O)-(C1-C6)烃基 _N[(C「C6)烃基]2、-N(H) C(O) (C1-C6)烃基-N[(C「C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H) (C1-C6)烃基、-N(H) C(O)-(C1-C6)烃基、由商代任选地取代的苯基、由商代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H) (C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H) (C1-C6)烃基-NH2 ；并且 R3 是 H。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0氓是由-O-CH2-C(H) (CH3)2邻位取代的苯基；民是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N(H) (C1-C6)烃基-N(H)C(O)-(C1-C6)烃基_N[(C「C6)烃基]2、_N(H) C(O) (C1-C6)烃基-N[(C「C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H) (C1-C6)烃基、-N(H) C(O)-(C1-C6)烃基、由商代任选地取代的苯基、由商代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H) (C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H) (C1-C6)烃基-NH2 ；并且 R3 是 H。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0氓是由-OH 和-(C1-C3)烃基取代的苯基泯是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N (H) (C1-C6)烃基-N (H) C (0) - (C1-C6)烃基-N [ (C1-C6)烃基]2、-N (H) C(O) (C1-C6)烃基-Nt(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2、-N(H) (C1-C6)烃基、-N(H) C(O)-(C1-C6)烃基、由商代任选地取代的苯基、由商代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H) (C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H) (C1-C6)烃基-NH2 ；并且 R3 是 H。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0；礼是由-N(H) (C1-C6)烃基-NH2或-N(H) (C1-C6)烃基-G-6元)杂环烃基取代的苯基，并且所述R1苯基基团还由一个-(C1-C6)烃基任选地取代氓是由1、2或3个基团任选地取代的吲唑基，所述基团相同或不同，并选自-N (H) (C1-C6)烃基-N (H) C (0) - (C1-C6)烃基-N [ (C1-C6)烃基]2、-N(H)C(O) (C1-C6)烃基-Nt(C1-C6)烃基]2、-O-(C1-C6)烃基、-NH2, -N(H) (C1-C6)烃基、-N(H) C (0) - (C1-C6)烃基、由卤代任选地取代的苯基、由卤代或烃氧基在任何环位置任选地取代的-N(H) (C1-C6)烃基-(C6-C10)芳基、以及-N(H) (C1-C6)烃基-NH2 ；并且R3是H。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自4-(1，3_苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-{2-K2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(1-苯并呋喃-2-基)-6-{2-[ 甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮； 4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{2-[ 甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮； 6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-[3-(丙基氨基)-1Η-吲唑-5-基]嘧啶-2 (IH)-酮；6-[5-(2-氯代苯基)呋喃-2-基]-4-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶_2 (IH)-酮； 6-苯基-4-[3-(丙基氨基)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2(1H)_酮； N2, N2-二甲基-N-[5-(6-12-[ 甲基丙基)氧]苯基}-2_氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-IH-吲唑-3-基]甘氨酰胺；6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-(5-苯基呋喃-2-基)嘧啶-2 (IH)-酮； N-[5-(6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-2_氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-1Η-吲唑-3-基]丙酰胺；4-{3-[(环丙基甲基)氨基]-IH-吲唑-5-基}-6-12-[ 甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-6-{2-K2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]嘧啶-2 (IH)-酮； 4- (3- {[ (4-氟代苯基)甲基]氨基}-IH-吲唑-5-基)-6- {2- [ (2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2(1H)_酮；6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-IH-吲唑-5-基} 嘧啶-2 (IH)-酮；4-{3-[(2-氨基乙基)氨基]-IH-吲唑-5-基}-6-12-[ 甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{2-[(环丙基甲基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮； N2, N2-二甲基-N-{[5-(6-{2-(2-甲基丙基)氧]苯基}_2_氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-IH-吲唑-3-基]氨基}乙基)甘氨酰胺；4-[3-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-IH-吲唑-5-基]-6-12-[ 甲基丙基) 氧]苯基}嘧啶-2(1H)_酮；4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-(2-羟基苯基)嘧啶-2 (IH)-酮； 4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮； 4-[3-(甲基氨基)-1Η-吲唑-5-基]-6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；6-{2-[(2-甲基丙基)氧]苯基}-4-{3_[(苯基甲基)氨基]-IH-吲唑-5-基}嘧啶-2 (IH)-酮；4- (3- {[ (4-溴代苯基)甲基]氨基}-IH-吲唑-5-基)-6- {2- [ (2-甲基丙基)氧]苯嘧啶--2 (IH)-酮 4-(3-氨基--IH-吲唑-5-基).-6--[3-■(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)_酮；4-(3-氨基--IH-吲唑-5-基).-6--(3--异丁氧基苯基)嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-氨基--IH-吲唑-5-基).-6--[2-■(甲氧基)苯基]嘧啶-2(1H)_酮；4-(3-氨基--IH-吲唑-5-基).-6--{3--[(环己基甲基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)4-(3-氨基--IH-吲唑-5-基).-1，5-.二氢-2H-茚并[l，2-d]嘧啶-2-酮；4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{2-[(哌啶-4-基甲基)氧]苯基}嘧啶_2 (IH)-酮； 4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{5-(甲氧基)-2-[(2_甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{5_氯代-2-K2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{4_氟代-2-K2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{5_氟代-2-K2-甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4- (3-甲基-IH-吲唑-5-基)-6- (2- {[2-甲氧基)乙基]氧}苯基)嘧啶-2 (IH)-酮； 4-(1Η-吲唑-5-基)-6-{2_甲基-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-甲基-IH-吲唑-5-基)-6-12-甲基_4_[(哌啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；6-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(1Η-吲唑-5-基)嘧啶_2 (IH)-酮 6-{4-[(2_氨基乙基)氨基]-2-甲基苯基}-4-(3_甲基-IH-吲唑-5-基)嘧啶-2 (IH)-酮；4-(3-甲基-IH-吲唑-5-基)-6-{2-[ 甲基丙基)氧]苯基}吡啶-2 (IH)-酮； 4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{2-[ 甲基丙基)氧]苯基}吡啶-2 (IH)-酮； 4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-[2-(丙氧基)苯基]吡啶-2 (IH)-酮； 6-{2-[(2-羟基乙基)氧]苯基}-4-(3_甲基-IH-叼丨唑-5-基)嘧啶_2 (IH)-酮； 4-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-6-{2-(甲氧基)_6_[(2_甲基丙基)氧]苯基}嘧啶-2 (IH)-酮；6-呋喃-3-基-4- (4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2 (IH)-酮；6- (4，5- 二甲基呋喃-2-基)-4- (4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶_2 (IH)-酮；4- (4-羟基-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)嘧啶-2 (IH)-酮；4-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-甲基-1，3-噻唑-5-基)嘧啶-2(IH)-酮； 6-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)嘧啶-2 (IH)-酮；以及5-[6- (2-氯代苯基)-2-氧代-1，2- 二氢嘧啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑_2_酮， 或上述化合物的任一种的药学上可接受的盐。
12. —种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.—种抑制细胞中CK2的方法，其包括将在其中期望抑制CK2的细胞与药物组合物接触，所述药物组合物包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14.一种治疗涉及CK2的疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用根据权利要求1所述的化合物，其中所述疾病或病症是卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌或恶性胶质瘤。
15.根据权利要求13所述的方法，其还包括施用放射治疗或选自如下的一种或多种治疗剂喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、 氯乙基亚硝基脲、BCNU、CCNU、赛氮芥、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴胼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺钼、卡钼、奥沙利钼、博来霉素、更生霉素、 光神霉素、雷帕霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、反义DNA、反义RNA、 反义DNA/RNA杂种、核酶、紫外辐射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、L-天冬酰胺酶、 激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸睾丸酮、氟甲睾酮、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白细胞介素。
全文摘要
一种具有式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X、R1、R2和R3如说明书中所定义；该化合物的药物组合物；以及使用它们的方法。
文档编号C07D417/04GK102317281SQ200880021885
公开日2012年1月11日 申请日期2008年4月24日 优先权日2007年4月25日
发明者克里斯蒂亚纳·A·扎哈里亚, 周培文, 埃琳娜·S·科尔滕, 埃米·L·楚哈科, 布赖恩·凯恩, 帕特里克·基尔尼, 杜红旺, 杰弗里·K·柯蒂斯, 纳英·阿伊, 许维, 迈克尔·帕克, 金文焕, 阿林·阿卡拉斯, 陈慧奇, 黄苹 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司