1,4-丁二醇单硝酸酯的制备方法

专利名称：1,4-丁二醇单硝酸酯的制备方法
专利说明1，4-丁二醇单硝酸酯的制备方法 发明领域 本发明涉及可用作大规模制备释放NO的化合物的中间体的4-硝基氧基-1-丁醇的制备方法。本发明也涉及用所述中间体制备释放NO的NSAIDs的方法。

背景技术：
4-硝基氧基-1-丁醇是释放一氧化氮NO的化合物的制备方法中关键的中间体，所述释放NO的化合物为具有通过丁基连接基与药学活性分子相连的-ONO2基团的化合物，在所述方法中，4-硝基氧基-1-丁醇与或原位或通过转化为其相应的酰氯而活化的具有羧基官能团的化合物例如NSAIDs反应形成硝基氧基丁基酯。
释放NO的化合物的一些实例为(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4-(硝基氧基)丁基酯。
NSAIDs的4-硝基氧基丁基酯通常为油或热软化性固体，因为其不能结晶，故这些化合物的大规模批量纯化困难且费用非常高昂，因此，对于这些化合物的大规模批量生产来说，中间体的纯度是最终产物具有可接受的药学纯度最重要的要求之一。特别是，1，4-丁二醇二硝酸酯是4-硝基氧基丁基酯的制备方法中关键性的杂质，因为其在整个反应步骤顺序中携带而无任何减少的机会。
文献中描述的1，4-丁二醇的一硝基化反应得到4-硝基氧基-1-丁醇和1，4-丁二醇二硝酸酯的混合物，在大量1，4-丁二醇二硝酸酯的存在下4-硝基氧基-1-丁醇单硝酸酯的纯化是潜在危险的，因为1，4-丁二醇二硝酸酯是潜在爆炸性的化合物。
现有技术中已描述了制备硝酸烷基酯和4-硝基氧基-1-丁醇的不同方法。ES 2,073,995公开了由3-羟甲基-3’-甲基-氧基乙烷和3，3’-双(羟甲基)-氧基乙烷的烷基磺酸盐或4-甲苯磺酸盐与金属硝酸盐合成3-硝酸基甲基-3’-甲基-氧基乙烷和3，3’-双(硝酸基甲基)-氧基乙烷。
WO 04/043898描述了一种使用“稳定化的”硝酸工业规模制备链烷二醇单硝酸酯的方法。根据上述方法，1，4-丁二醇的单硝化得到4-硝基氧基-1-丁醇，摩尔产率为约30％-约40％，以1，4-丁二醇单硝酸酯/(1，4-丁二醇单硝酸酯+1，4-丁二醇二硝酸酯)的百分比表示的选择性为约70-75％。
上述文件未描述任何纯化1，4-丁二醇单硝酸酯的方法。
EP 038 862描述了一种制备二醇单硝酸酯的方法，所述方法包括二醇的二硝化且随后将二硝酸酯转化为单硝酸酯，所述转化使用基于氢和铂催化剂的还原体系。上述方法的缺点在于二醇二硝酸酯具有潜在的高爆炸性，故其必须妥善地处理和处置。
WO 98/25918描述了链烷二醇单硝酸酯的制备，所述方法包括链烷二醇的硝化及随后单硝酸酯衍生物通过色谱法的纯化，或作为替代方案，粗硝化混合物不经纯化即用于最终产物的制备。该方法不大适合二醇单硝酸酯的经济可行的大规模制备，因为费用高昂的色谱纯化方案是从其获得有用品质的后续产物所必要的。此外，低分子量的链烷二醇单和二硝酸酯通常是化学不稳定的且具有潜在的爆炸性，因此必须小心处理。
与母体化合物相比，释放NO的化合物的好处有耐受性良好和胃肠道副作用减少。对于NSAIDs如萘普生、双氯芬酸和酮洛芬的释放NO的衍生物来说，情况尤其如此。
现有技术中已描述了制备NSAIDs的4-硝基氧基丁基酯的不同方法。
WO 94/12463公开了一种制备供NO型(NO-donating)双氯芬酸的方法。在所述方法中，二卤代烷衍生物与羧酸的盐在DMF中反应。反应产物按文献报道通过在乙腈中与AgNO3的反应转化为最终产物。所述方法的缺点在于，对于大规模生产，AgNO3价格昂贵且纯化最终产物以获得药学品质的最终产品是困难的。
WO 95/09831描述了一种方法，其中(S)-萘普生的钠盐与卤代丁醇如4-溴-1-丁醇或4-氯-1-丁醇反应。然后，萘普生4-羟基丁基酯在PBr3等的存在下卤化。或者，萘普生酯通过使钠盐衍生物与1，4-二卤代丁烷反应形成。含卤素端基的酯然后与硝酸根源如硝酸银反应。使用化学计量量或过量的硝酸银来获得产物的良好产率构成大规模制备(S)-萘普生4-硝基氧基丁基酯的经济学缺点。
WO 01/10814公开了一种制备光学纯度为97％的(S)-萘普生4-硝基氧基丁基酯的方法。在所述方法中，(S)-萘普生的酰卤与1，4-丁二醇单硝酸酯在惰性有机溶剂中在无机碱的存在下反应得到(S)-萘普生4-硝基氧基丁基酯。1，4-丁二醇单硝酸酯按上面提到的WO 01/10814中描述的方法制备。
需要大规模批量制备高纯度4-硝基氧基-1-丁醇的更具选择性且更安全的方法。
发明详述 本发明提供了一种在安全的制造条件下高产率、高纯度地工业制备4-硝基氧基-1-丁醇的替代方法。已经发现，通过硝化含减少量的1，4-丁二醇的1，4-丁二醇的单-(C4-C6)烷基酯、然后选择性地解离4-硝基氧基-1-丁醇单-(C4-C6)烷基酯的酸部分，可能以良好的产率制备4-硝基氧基-1-丁醇且基本没有潜在爆炸性的1，4-丁二醇二硝酸酯。
本发明的目的是制备4-硝基氧基-1-丁醇的方法，所述方法包括 步骤a)使过量的1，4-丁二醇与式R-C(O)OH(其中R为直链或支链(C3-C5)-烷基链，优选R为直链C3烷基链)的酸在酸性催化剂的存在下在脂族非极性溶剂中反应，然后从反应混合物中选择性分离式(I)的1，4-丁二醇单酯 RC(O)O-(CH2)4-OH (I) 其中R的定义同上； 步骤b)用浓H2SO4和浓HNO3的混合物、或硝酸和乙酸或乙酸酐的混合物硝化1，4-丁二醇单酯，然后分离式(II)的4-硝基氧基-1-丁醇单酯， RC(O)O-(CH2)4-ONO2(II) 其中R的定义同上； 步骤c)在一层体系中用无机碱选择性地水解化合物(II)的烷基酸部分，然后纯化式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇 HO-(CH2)4-ONO2(III)； 所述方法的特征在于硝化步骤用1，4-丁二醇含量低于1％的式(I)的1，4-丁二醇单酯进行； 在步骤a)中，酯化用3-5当量的1，4-丁二醇进行，酸性催化剂选自对甲苯磺酸、或酸性离子交换树脂如Dowex 50 WX2或Amberlyst15与对甲苯磺酸的组合。酸催化剂的量为约0.003当量到约0.01当量，优选0.003当量。酸性催化剂可在反应结束时通过过滤回收(在酸性离子交换树脂情况下)或以循环的水溶液回收。
步骤a)中的脂族非极性溶剂选自脂族烃，包括石油醚馏分(80/110℃)、庚烷、正己烷、正辛烷、壬烷、环己烷、环庚烷或其混合物，优选石油醚(80/110℃)、正辛烷或壬烷。
酯化在溶剂的回流温度下进行。
反应过程中形成的水通过共沸蒸馏除去。
在步骤a)中，非极性溶剂在通过共沸蒸馏除水、出人意料地对酯化的选择性(即式(I)的单酯与式RC(O)O-(CH2)4-OC(O)R的二酯的比率，其中R的定义同上)以及对二酯的除去方面起着重要作用。
步骤a)的酯化反应的转化率高于99％，粗混合物中单酯(I)/二酯RC(O)O-(CH2)4-OC(O)R的比率高于95％。
反应结束时，1，4-丁二醇单酯从步骤a)的反应混合物中的选择性分离包括以下步骤 i)任选通过加入碳酸氢钠溶液中和步骤a)的粗溶液； ii)分离有机相与含1，4-丁二醇二酯的非极性溶剂相； iii)用非极性溶剂萃取有机相； iv)向步骤iii)中获得的有机相中加入水和不与水混溶的氯化有机溶剂并分离不与水混溶的氯化有机溶剂层； v)用不与水混溶的氯化有机溶剂萃取含1，4-丁二醇单酯的有机相； vi)合并步骤iv)和v)的不与水混溶的氯化有机溶剂层并用水洗涤除去未反应的1，4-丁二醇至量低于1％、优选低于0.5％。
1，4-丁二醇单酯的选择性分离由一个或多个根据步骤iii)及步骤v)和vi)的萃取循环组成。
可用于步骤iii)中的非极性溶剂选自石油醚馏分(80/110℃)、庚烷、正己烷、正辛烷、壬烷、环己烷、环庚烷或其混合物，优选石油醚(80/110℃)或正辛烷。
在步骤iv)中，每摩尔1，4-丁二醇加入至少25ml水。通常，步骤iv)和v)的不与水混溶的氯化有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，优选二氯甲烷。
在步骤vi)中，经纯化的1，4-丁二醇单酯以在不与水混溶的氯化有机溶剂中的溶液形式获得并任选通过真空蒸发除去挥发性溶剂而分离。
分离出的1，4-丁二醇单酯含百分数低于1％的1，4-丁二醇。
纯化可以间歇或连续方式进行。
在步骤b)中，硝化反应可以间歇方式在标准反应容器中或以连续方式在管式反应器中进行。
硝化优选通过使冷却至-10℃的氯化溶剂中的硝化混合物与1，4-丁二醇单酯(I)在相同的氯化溶剂中的溶液或甚至纯的1，4-丁二醇单酯(I)以连续方法接触进行。所述氯化溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，优选二氯甲烷。
浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率在8.2∶1.1-3∶1范围内，优选5.6∶1-3∶1。优选在间歇式硝化中浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率为8.2∶1.1。优选在连续硝化方法中浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率在5.6∶1-3∶1范围内。
浓HNO3的当量数与1，4-丁二醇单酯的当量数比率在1∶1-1.6∶1范围内。
硝化在低于+5℃、优选-10℃到最大+5℃之间的反应温度下进行。
硝化结束时4-硝基氧基-1-丁醇单酯的纯化包括以下步骤 vii)用冷水或冷水和冰及有机氯化溶剂猝灭反应混合物并混合所述混合物； viii)分离有机氯化溶剂相； ix)用有机氯化溶剂萃取经猝灭的混合物； x)合并有机氯化层并用碳酸氢钠稀溶液洗涤； xi)用水洗涤氯化有机层。
4-硝基氧基-1-丁醇单酯的纯化方法由一个或多个根据步骤ix)到xi)的循环组成。
猝灭后酸浓度介于15％到约60％之间。
氯化溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，优选二氯甲烷。
4-硝基氧基-1-丁醇单酯可通过真空蒸发除去氯化溶剂加以分离。
分离出的4-硝基氧基-1-丁醇单酯以80-90％的化学产率获得，其所含1，4-丁二醇二硝酸酯的百分数低于1％、优选约0.5％，纯度为95-97％。
在步骤c)中，式(II)化合物的烷基酸部分(RCOOH)的选择性水解在由化合物(II)在低分子量脂族醇和水中的溶液组成的一层体系中进行。
水解反应包括向4-硝基氧基-1-丁醇单酯的溶液中逐份加入碱的水溶液。
所述低分子量脂族醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物，优选所述脂族醇为甲醇或乙醇。
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；优选氢氧化钠或氢氧化锂的溶液。水溶液中碱的浓度在10％到30％之间(对于氢氧化钠)或饱和(对于氢氧化锂)。需要稍过量的碱来完成反应，碱的当量数与4-硝基氧基-1-丁醇单酯的当量数比率在1.1∶1-1.4∶1范围内。温度可在0-40℃范围内变化。
反应结束时用无机酸调节反应混合物的pH至约中性状态如pH6-8，所述无机酸选自硫酸、磷酸、氯酸(chloridric acid)，优选硫酸。
然后在与热学上安全制造相适应并避免长时间加热的温度下蒸馏除去醇溶剂。
残余水溶液用水稀释至约6％的水溶液；然后通过相分离除去呈油相的杂质，相分离任选使用离心机和/或任选用木炭过滤进行。
任选呈油相的杂质可用非极性溶剂通过一个或多个萃取循环除去，所述非极性溶剂选自石油醚馏分(80/110℃)、戊烷、正己烷、庚烷、正辛烷，优选正己烷。
含4-硝基氧基-1-丁醇的残余溶液再经后续的纯化方法，所述后续的纯化方法包括以下步骤 xii)将4-硝基氧基-1-丁醇萃取到不与水混溶的氯化有机溶剂中； xiii)合并氯化有机层并用碳酸氢钠水溶液洗涤； xiv)合并氯化有机层、用水洗涤并用硫酸钠干燥。
4-硝基氧基-1-丁醇的纯化方法由一个或多个根据步骤xii)到xiv)的萃取循环组成。
步骤xii)的不与水混溶的氯化有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，优选二氯甲烷。
任选经纯化的4-硝基氧基-1-丁醇有机溶液可被浓缩至浓度约15％重量/重量。
所得有机溶液含高纯的4-硝基氧基-1-丁醇，纯度通常高于97％，甲醇含量为约0.05％-0.10％。
本发明的一个优选的实施方案涉及4-硝基氧基-1-丁醇的一种制备方法，所述方法包括 步骤a)使3-5当量的1，4-丁二醇与丁酸在石油醚馏分(80-110℃)或正辛烷中在催化量的对甲苯磺酸的存在下反应并选择性分离式(I’)的1，4-丁二醇单丁酸酯 CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-OH (I’) 步骤b)用浓H2SO4和浓HNO3的混合物硝化CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-OH，然后分离式(II’)的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯， CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-ONO2 (II’) 步骤c)用30％的氢氧化钠水溶液选择性地水解4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的丁酸部分，然后纯化反应混合物以获得式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇 HO-(CH2)4-ONO2(III) 所述方法的特征在于硝化步骤用1，4-丁二醇含量为0.5％-1％或优选低于0.5％的1，4-丁二醇单丁酸酯进行。
步骤a)中酸催化剂的量为0.003当量到约0.01当量，优选0.003当量。
酯化在溶剂的回流温度下进行，所形成的水通过共沸蒸馏除去。
在步骤a)中，反应结束时1，4-丁二醇单丁酸酯从反应混合物中的分离包括以下步骤 i)任选通过加入碳酸氢钠溶液或仅用水稀释中和粗溶液； ii)分离有机相与石油醚馏分(80-110℃)或正辛烷相； iii)用石油醚馏分(80-110℃)萃取有机相； iv)向步骤iii)中获得的有机相中加入水和二氯甲烷并分离二氯甲烷相； v)用二氯甲烷萃取有机相； vi)合并二氯甲烷层并用水洗涤除去未反应的1，4-丁二醇至量为0.5％-1％或优选低于0.5％。
1，4-丁二醇单丁酸酯的选择性分离由一个或多个根据步骤iii)及步骤v)到vi)的萃取循环组成。优选所述选择性分离由三个根据步骤iii)和v)的萃取循环组成。
在步骤iv)中，每摩尔1，4-丁二醇加入至少25ml水。
在步骤vi)中，经纯化的1，4-丁二醇单丁酸酯以在二氯甲烷中的溶液形式获得并任选可通过真空蒸发除去挥发性溶剂而分离。
分离出的1，4-丁二醇单丁酸酯含百分数低于1％的1，4-丁二醇且以约80％-90％的化学产率获得。
纯化可以间歇或连续方式进行。
在步骤b)中，硝化通过使冷却至-10℃的二氯甲烷中的硝化混合物与1，4-丁二醇单丁酸酯(I)在二氯甲烷中的溶液或甚至纯的1，4-丁二醇单丁酸酯(I)以连续方法接触进行。
浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率在8.2∶1.1-3∶1范围内，优选5.6∶1-3∶1。优选在间歇式硝化中浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率为8.2∶1.1。优选在连续硝化方法中浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率在5.6∶1-3∶1范围内。
浓HNO3的当量数与1，4-丁二醇单酯的当量数比率在1∶1-1.6∶1范围内。
硝化在低于+5℃、优选-10℃到最大+5℃之间的反应温度下进行。
硝化结束时4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的纯化包括以下步骤 vii)用冷水和二氯甲烷或冷水/冰和二氯甲烷猝灭粗溶液并混合该混合物； viii)分离含4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的二氯甲烷相； ix)用二氯甲烷萃取经猝灭的混合物； x)合并二氯甲烷相并用碳酸氢钠稀溶液洗涤； xi)合并二氯甲烷相溶液并用水洗涤。
1，4-丁二醇丁酸酯的纯化方法由一个或多个根据步骤ix)到xi)的循环组成。
猝灭后酸浓度介于15％到约60％之间。
4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯可通过真空蒸发除去二氯甲烷加以分离。
分离出的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯以80-90％的化学产率获得，且其化学纯度为95-97％。
在步骤c)中，4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的丁酸部分的选择性水解在由比率为约4∶1(MeOH/水)的甲醇和水的混合物组成的一层体系中进行。
选择性水解由向4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的甲醇/水溶液中逐份加入碱的水溶液组成。
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；优选10-30％的氢氧化钠溶液。碱的当量数与4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的当量数比率为1.1∶1。温度可在0-40℃范围内变化。
反应结束时，4-硝基氧基-1-丁醇按包括以下步骤的方法纯化 xii)用硫酸调节反应混合物的pH至约中性状态，如pH 6-8； xiii)在与热学上安全制造相适应并避免长时间加热的温度下蒸馏除去甲醇； xiv)残余水溶液用水稀释至约6％的水溶液，然后通过相分离除去含杂质的油相，相分离任选使用离心机、任选用木炭过滤或任选用非极性溶剂通过一个或多个萃取循环进行，所述非极性溶剂选自石油醚馏分(80/110℃)、戊烷、正己烷、庚烷或正辛烷，优选正己烷； xv)用二氯甲烷萃取步骤xiv)中获得的水溶液； xvi)合并二氯甲烷相并用碳酸氢钠水溶液洗涤； xvii)合并二氯甲烷相、用水洗涤并用硫酸钠干燥。
4-硝基氧基-1-丁醇的纯化方法由一个或多个根据步骤xv)到xvii)的萃取循环组成。
任选经纯化的4-硝基氧基-1-丁醇有机溶液可被浓缩至浓度约15％重量/重量。
所得有机溶液含化学纯度通常为97％的4-硝基氧基-1-丁醇，甲醇含量低于0.05％。
从工业角度看，本发明的方法可以有利的产率获得作为硝化反应中间体的1，4-丁二醇(C4-C6)-烷基单酯，因此1，4-丁二醇-(C4-C6)-烷基单酯的硝化步骤无疑比本领域中熟知的1，4-丁二醇的直接一硝基化的危险性要低，后者将得到1，4-丁二醇单硝酸酯与爆炸性的1，4-丁二醇二硝酸酯的混合物。
已出人意料地发现，仅当1，4-丁二醇与(C4-C6)-烷基酸反应时才可能通过萃取从未反应的1，4-丁二醇和1，4-丁二醇二酯中选择性分离1，4-丁二醇单酯。用乙酸或丙酸酯化1，4-丁二醇将产生不能通过用不同的溶剂萃取而分离的组分，例如1，4-丁二醇单乙酸酯和1，4-丁二醇太相似而不能通过用不同的溶剂萃取来获得良好的分离及得到纯1，4-丁二醇单乙酸酯。
用长链烷基酸酯化1，4-丁二醇能良好地分离水溶性二醇，但对于单酯与二酯的分离不可行。
通过用丁酸对1，4-丁二醇的单保护获得了最佳的酯化结果。
4-硝基氧基-1-丁醇(C4-C6)-烷基单酯的(C4-C6)-烷基酸的选择性水解在标准条件下发生并高纯度(高于99％)地得到4-硝基氧基-1-丁醇。4-硝基氧基-1-丁醇的高纯度对于工业规模制备具有药学可接受的纯度的有效要素(active principle)的1，4-丁二醇单硝酸酯衍生物来说是非常重要的因素；例如，萘普生的4-硝基氧基丁基酯为油，因此其纯度取决于起始原料如1，4-丁二醇单硝酸酯所获得的纯度。
本发明的另一目的涉及制备式(IV)的NSADs的硝基氧基丁基酯的方法， M-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (IV) 其中M在下面给出，所述方法包括使式(V)的酰氯衍生物与式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇反应 M-C(O)Cl+HO-(CH2)4-ONO2 (V) (III) 其中M选自


所述方法的特征在于，式(III)的化合物按上述方法获得。
式(V)的酰氯由其相应的酸用WO 01/10814中所述的方法或按本领域中熟知的方法制备。
酯化优选通过向酰氯(VI)在与水不混溶的溶剂中的溶液中逐份加入4-硝基氧基-1-丁醇在相同溶剂中的溶液进行。
酯化在约-2到40℃的温度范围内进行，优选偶联在40℃或室温下进行。
使用稍过量的4-硝基氧基-1-丁醇，优选1.1当量的4-硝基氧基-1-丁醇。
所述不与水混溶的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，优选二氯甲烷。
反应结束时，粗混合物先用水处理以萃取出所形成的HCl；分离有机相并然后浓缩。所得溶液再经后续纯化，所述后续纯化包括以下步骤 xv)任选用碳酸钾溶液洗涤； xvi)用水和氢氧化钾萃取； xvii)用水洗涤； xviii)除去溶剂至适宜的体积； xix)用氯化钠的水溶液(1％)洗涤； xx)加入不与水混溶的溶剂并在助滤剂的存在下过滤，任选用干燥剂干燥。
纯化方法由一个或多个根据步骤xiv)到xviii)的循环组成。
经纯化的4-硝基氧基丁基-NSAID(IV)可通过真空蒸发除去溶剂加以分离。
任选地，如果式(IV)的化合物在环境温度下为油，则将该油状化合物溶解，所得溶液经过滤除去非特定的固体，挥发物(包括残余水)通过蒸馏除去。或者，如果式(IV)的化合物在环境温度下为固体，则其可在萃取处理结束后通过结晶纯化。结晶用适宜的有机溶剂进行，如有必要，可使用反溶剂。
适宜的干燥剂为无水无机盐如硫酸钠。
本发明的另一实施方案涉及通过使式(Va’)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯与4-硝基氧基-1-丁醇反应制备式(VII)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸4-硝基氧基丁基酯的方法，
所述方法的特征在于，所述4-硝基氧基-1-丁醇按上述方法获得； 化合物(Va’)的合成可在甲苯中用2-1.2当量的亚硫酰氯和催化量的三乙胺进行。优选亚硫酰氯的量为1.2当量。
亚硫酰氯与三乙胺的比率在1∶0.002-1∶0.005(当量/当量)范围内，优选为1.2∶0.005(当量/当量)，更优选为1.05∶0.005(当量/当量)。
反应在60℃-65℃的反应温度下进行。
2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯通过结晶从母液中分离。
在酯化中，将2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯溶解在二氯甲烷中，溶液加热至40℃，然后逐份加入4-硝基氧基-1-丁醇在二氯甲烷中的溶液，1小时加完。所得溶液在回流下搅拌，直至转化率为约90％。
4-硝基氧基-1-丁醇的过量在1.05-1.1当量范围内。
在开始(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯的纯化方法前，粗混合物先用水处理以萃取出所形成的HCl；分离二氯甲烷溶液并然后浓缩。所得溶液再经后续纯化，所述后续纯化包括 步骤xviii)用水和氢氧化钾萃取； 步骤xix)除去溶剂至适宜的溶液体积； 步骤xx)用氯化钠溶液(1％)萃取； 步骤xxi)加入二氯甲烷并在助滤剂的存在下过滤； 经纯化的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯通过真空蒸发除去二氯甲烷加以分离，将油状化合物溶解，干燥所得溶液，溶剂通过蒸馏除去。
在本发明的一个实施方案中，4-硝基氧基丁基酯的纯化方法由一个或多个根据步骤xviii)的萃取循环组成，优选步骤xviii)的萃取循环为四个。
本发明的另一实施方案涉及式(II)的4-硝基氧基-1-丁醇单酯用作制备4-硝基氧基-1-丁醇的中间体的用途， RC(O)O-(CH2)4-ONO2 (II) 其中R为C3-C5烷基链。
本发明的再一目的是基本无1，4-丁二醇(即1，4-丁二醇的含量低于1％)的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯及其用作制备4-硝基氧基-1-丁醇的中间体的用途。
本发明的方法的另一优势在于，当有效要素含一个或多个不对称原子时，式(IV)的硝基氧基丁基衍生物具有与起始有效要素相同的光学纯度(对映体或非对映体纯度)。
实施例 实施例1 1，4-丁二醇单丁酸酯(式IIa的化合物)的制备 在2.5L的反应容器中混合甲苯磺酸一水合物(2.12g，11.1mmol)、丁酸(368mL，4.00mol)、1，4-丁二醇(1067mL，12.00mol)和正辛烷(750mL)，所得乳液在回流下剧烈搅拌1小时，此过程中形成的水通过正辛烷-水共沸物的共沸蒸馏除去。让混合物冷却至室温，分离辛烷层与含产物的丁二醇层，后一相用石油醚80/110萃取四次(每次萃取用300mL)。如此获得的丁二醇层用二氯甲烷萃取三次(每次萃取用500mL)，相分离后，合并二氯甲烷层并用水洗涤四次(每次萃取用200mL)。通过蒸馏除去二氯甲烷并用70℃的夹套温度干燥残余物，得到499g(78％)标题化合物，其色谱纯度(气相色谱)为99.1％，水含量为0.27％。其不经进一步处理即用于4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的合成中。
实施例2 4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯(式IIIa的化合物)的制备 混合硫酸(96％，285mL，5.13mol)与二氯甲烷(100mL)，混合物搅拌冷却至-15℃。搅拌下向混合物中加入硝酸(98-99％，2.9mL，0.069mol)。然后与上面获得的1，4-丁二醇单丁酸酯(103mL，0.624mol)平行地以使内部温度保持低于-5℃的速率加入另一份硝酸(98-99％，26.0mL，0.618mol)，用时90分钟。出于稳定的原因，内部温度不得超过+5℃。加完后立即将整个粗混合物倒入冰水混合物(2.25kg)中并高效搅拌以保持内部温度低于+5℃。关闭搅拌，让相分离。保留二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(400mL)萃取。让相分离，然后合并二氯甲烷层，用8％碳酸氢钠水溶液(150mL)和水(150mL-份)洗涤至pH 7-8。在低于+40℃的夹套温度下(出于热学上安全原因，这很重要)通过真空蒸馏除去二氯甲烷，得到98.5g(产率73％)为浅黄色油的标题化合物。根据GC测得纯度为95％。
1H NMR(CDCl3)δ4.50(t，J＝6Hz，2H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，1.72-1.92(m，4H)，1.67(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，4.50(t，J＝7.4Hz，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ173.9，73.1，63.6，36.4，25.3，24.0，18.8，14.0； IR 1732(C＝O)，1623，1278cm-1。
实施例3 4-硝基氧基-1-丁醇(化合物Ia)的制备 室温下将4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯(1350g，95％w/w，6.25mol)加入到甲醇(1930ml)和水(515ml)的混合物中。搅拌下加入氢氧化钠(30％，911g，6.83mol)，45分钟加完，让所得反应混合物在室温下搅拌1小时。加入硫酸(5％，300ml)，这使pH变为7-8。通过真空蒸馏(80-110mbar，内部温度40-43℃，夹套温度60-65℃)完全除去甲醇。用GC检查反应混合物中的甲醇量(结果相对于4-硝基氧基-1-丁醇为0.04％)。向残余的水溶液中加入水(10300ml)，所得反应混合物用己烷萃取3次(1800ml，650ml，650ml)以除去4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯和1，4-二硝基氧基丁烷。经洗涤的水层用二氯甲烷萃取3次(3×5150ml)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(1280ml)洗涤一次并用水洗涤两次(1280ml，640ml)。将所得有机层浓缩成4000g(相对于4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯来说为理论产率的72.5％)15.3％重量/重量的标题化合物的溶液。根据GC测得纯度为99.7％。
实施例4 通过连续方法制备4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯(化合物IIIa) 1，4-丁二醇单丁酸酯的硝化用混合酸(H2SO4和HNO3)作为硝化剂[相对于丁酸4-羟基丁酯为1.5当量HNO3]以连续方法进行。混合酸的流量为约10-12l/小时，1，4-丁二醇单丁酸酯的流量为约2.4kg/小时。两个反应流在静态混合器中混合，在换热器中冷却(停留时间约4分钟)，然后用水(约22kg每kg 1，4-丁二醇单丁酸酯)猝灭。经猝灭的反应混合物用二氯甲烷(2.5kg每kg 1，4-丁二醇单丁酸酯)萃取两次。合并有机层，用碳酸氢钠溶液(1.5L每kg 1，4-丁二醇单丁酸酯)洗涤一次并用水(1.5L每kg 1，4-丁二醇单丁酸酯)洗涤一次。真空除去二氯甲烷后，分离出为黄色油的标题化合物，产率为86％。根据GC测得纯度为95-97％，1，4-二硝基氧基丁烷含量为约0.45％。
实施例5 通过连续方法制备4-硝基氧基-1-丁醇 室温下向甲醇(1930ml)和水(515ml)的混合物中加入1，4-丁二醇单丁酸酯(1350g，95％w/w，6.25mol)。搅拌下加入氢氧化钠(30％，911g，6.83mol)，45分钟加完，让所得反应混合物在室温下搅拌1小时。加入硫酸(5％，300ml)，这使pH变为7-8。通过真空蒸馏(80-110mbar，内部温度40-43℃，夹套温度60-65℃)完全除去甲醇。用GC检查反应混合物中的甲醇量(结果相对于4-硝基氧基-1-丁醇为0.04％)。向残余的水溶液中加入水(10300ml)，所得反应混合物用己烷萃取3次(1800ml，650ml，650ml)以除去4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯和1，4-二硝基氧基丁烷。经洗涤的水层用二氯甲烷萃取3次(3×5150ml)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(1280ml)洗涤一次并用水洗涤两次(1280ml，640ml)。将所得有机层浓缩成4000g(相对于4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯来说为理论产率的72.5％)15.3％重量/重量的标题化合物的溶液。根据GC测得纯度为99.7％。
对比例6和7 4-羟基-1-丁醇乙酸酯(实施例6)和4-羟基-1-丁醇丙酸酯(实施例7)的制备 HO(CH2)4OH+R’COOH(Xa，Xb)+催化剂→R’C(O)O(CH2)4OH(Ia，Ib)+R’C(O)O(CH2)4OC(O)R’(XIa，XIb)+H2O Ia，Xa和XIaR’＝CH3- Ib，Xb和XIbR’＝CH3CH2- 当酯化用乙酸(R’为CH3-)进行时，获得的粗混合物通常由20％的1，4-丁二醇、60％的1，4-丁二醇单乙酸酯和20％的1，4-丁二醇二乙酸酯组成。由于其极性和质子性，故1，4-丁二醇单乙酸酯不能从1，4-丁二醇/水混合物中萃取出。因为有这些困难，故粗混合物通过70块板实验室塔在减压(30-35mmHg)下蒸馏。馏出物具有恒定的组成，其中含7％的不希望有的1，4-丁二醇、75％的1，4-丁二醇二乙酸酯和18％的1，4-丁二醇单乙酸酯。蒸馏残余物主要由1，4-丁二醇单乙酸酯组成，在蒸馏过程中的高温下其部分分解。
用丙酸(R’为CH3CH2-)进行的相同酯化得到的粗混合物由38％的1，4-丁二醇、60％的1，4-丁二醇单丙酸酯和2％的1，4-丁二醇二丙酸酯组成。馏出物具有如下组成25％的1，4-丁二醇、50％的1，4-丁二醇单丙酸酯和25％的1，4-丁二醇二丙酸酯，仅少量馏分(only a fraction)含10％的1，4-丁二醇、85％的1，4-丁二醇单丙酸酯和10％的1，4-丁二醇二丙酸酯。
粗反应混合物中及收集到的馏分中各组分的百分数在表1中给出。
表1 实施例6 1，4-丁二醇单乙酸酯的制备 在2.5L的反应容器中混合500ml石油醚(80/110)、733g乙酸乙酯(8.32mol)、500g 1，4-丁二醇(5.55mol)和40g Amberlyst 15，所得乳液在回流下剧烈搅拌24小时。然后过滤反应混合物。除去挥发性溶剂，得到油状残余物(550ml)，其由20％的1，4-丁二醇、60％的乙酸4-羟丁酯和20％的1，4-丁二醇二乙酸酯组成。转化率为80％。
通过蒸馏对1，4-丁二醇单乙酸酯的进一步纯化失败。收集到的馏分随时间具有恒定的组成75％的1，4-丁二醇二乙酸酯、18％的1，4-丁二醇单乙酸酯和7％的1，4-丁二醇。蒸馏残余物含35％的1，4-丁二醇二乙酸酯、50％的1，4-丁二醇单乙酸酯和15％的1，4-丁二醇。[蒸馏条件70块板制备式实验室塔，28-33托，头温113-115℃，内部温度144-145℃，夹套温度170-190℃] 实施例7 1，4-丁二醇单丙酸酯的制备 在2.5L的反应容器中混合750ml石油醚(80/110)、890g丙酸乙酯(8.71mol)、500g 1，4-丁二醇(5.55mol)和20g Dowex 50 WX2，所得乳液在回流下剧烈搅拌24小时。然后过滤反应混合物。除去挥发性溶剂，得到油状残余物(731g)，其由38％的1，4-丁二醇、60％的1，4-丁二醇单丙酸酯和2％的1，4-丁二醇二丙酸酯组成。转化率为62％。
该粗油通过真空蒸馏进一步纯化[70块板制备式实验室塔，28-33托，头温119-121℃，内部温度146-156℃，夹套温度190-192℃]。
粗混合物的蒸馏产生25％的1，4-丁二醇、50％的1，4-丁二醇单丙酸酯和25％的1，4-丁二醇二丙酸酯及由10％的1，4-丁二醇、85％的1，4-丁二醇单丙酸酯和10％的1，4-丁二醇二丙酸酯组成的少量馏分。
仅获得少量约30ml含纯度＞85％的目标化合物的馏分。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，1.59-1.78(m，4H)，1.87(bs，1H)，2.33(q，J＝7.6Hz，2H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，4.11(t，J＝6.3Hz，2H) 实施例8 (S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯(化合物Va’)的制备 向800L的反应容器中加入(S)-萘普生(化合物Ia，56kg，243mol)和环己烷(420L)及三乙胺(51g，0.50mol)，所得悬浮液在氮气下搅拌并加热至内部温度为60℃。其后开始亚硫酰氯(34.7kg，292mol)及三乙胺(76g，0.75mol)在环己烷(14L)中的溶液的平行加入，1.5小时加完。三乙胺的溶液加到悬浮液的液面之下。加完后让反应混合物在内部温度60℃下再搅拌30分钟，其后，HPLC表明转化完全。趁热过滤反应溶液，然后缓慢冷却至0℃。结晶在约50℃时开始，达到0℃后，淤浆再搅拌30分钟，然后用压力过滤器滤出晶体。用环己烷(75L)洗涤晶体，然后在真空下于40℃干燥，得到54kg(89％)呈白色晶体的纯化合物VIa。
实施例9 (S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯(化合物VII)的制备 向反应容器中加入(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯(50g，0.20mol)和二氯甲烷(113mL)，所得悬浮液在氮气下于室温搅拌约10分钟，在其间固体溶解。将溶液加热至内部温度为40℃，在此温度下加入4-硝基氧基-1-丁醇(210g 14.6％重量/重量的4-硝基氧基-1-丁醇/二氯甲烷溶液，0.231mol)，约70分钟加完。加完后让反应再搅拌70分钟，然后停止加热并加入水(100mL)。搅拌所形成的两相体系约6分钟后停止搅动，再经7分钟后将相分离。然后搅拌有机层、加热至回流温度并保持总共6小时。加入氢氧化钾(1g，0.02mol)和水(100mL)，所得两相体系搅动约20分钟，然后相分离。再重复一次此萃取步骤后，通过在40℃和约700mbar下蒸馏除去挥发物，得到澄清的黄色残余物，该残余物用水(200mL每份)洗涤四次以除去残余的化合物VIa。向所得有机液体相中加入硫酸钠(1.5g)和Harborlite(1.5g)并过滤所得混合物。固体用二氯甲烷(40mL)洗涤，合并有机层，并于40℃蒸馏至干，得到61.19g(88％)纯化合物(Va)。表征数据与WO 01/10814中给出的数据一致。
权利要求
1.一种制备4-硝基氧基-1-丁醇的方法，所述方法包括
步骤a)使过量的1，4-丁二醇与式R-C(O)OH的酸在酸性催化剂的存在下在脂族非极性溶剂中反应，其中式R-C(O)OH中R为直链或支链(C3-C5)-烷基链，然后从反应混合物中选择性分离式(I)的1，4-丁二醇单酯
RC(O)O-(CH2)4-OH(I)
其中R的定义同上；
步骤b)用浓H2SO4和浓HNO3的混合物、或硝酸和乙酸或乙酸酐的混合物硝化RC(O)O-(CH2)4-OH，其中R的定义同上，然后分离式(II)的4-硝基氧基-1-丁醇单酯，
RC(O)O-(CH2)4-ONO2
(II)
其中R的定义同上；
步骤c)在一层体系中用无机碱选择性地水解化合物(II)的烷基酸部分，然后纯化式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇
HO-(CH2)4-ONO2(III)；
所述方法的特征在于所述硝化步骤用1，4-丁二醇含量低于1％的式(I)的1，4-丁二醇单酯进行。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的酯化用3-5当量的1，4-丁二醇进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、或酸性离子交换树脂与对甲苯磺酸的组合。
4.根据权利要求1-3中的任一项的方法，其中所述1，4-丁二醇单酯的选择性分离包括以下步骤
ii)从非极性溶剂相中分离有机相；
iii)用非极性溶剂萃取所述有机相；
iv)向步骤iii)中获得的有机相中加入水和不与水混溶的氯化有机溶剂并分离所述不与水混溶的氯化有机溶剂层；
v)用所述不与水混溶的氯化有机溶剂萃取所述有机相；
vi)合并步骤v)和iv)的不与水混溶的氯化有机溶剂层并用水洗涤除去未反应的1，4-丁二醇至量低于1％。
5.根据权利要求4的方法，所述方法还包括通过加入碳酸氢盐溶液或通过用水稀释来中和步骤a)的粗溶液。
6.根据权利要求1的方法，其中所述硝化在氯化溶剂中进行。
7.根据权利要求5的方法，其中所述硝化在-10℃到最大+5℃之间的反应温度下进行。
8.根据权利要求1的方法。其中所述步骤b)中4-硝基氧基-1-丁醇单酯的纯化包括以下步骤
vii)用冷水和有机氯化溶剂或冷水/冰和有机氯化溶剂猝灭所述粗溶液并混合所述混合物；
vii)分离所述有机氯化溶剂相；
ix)用氯化溶剂萃取所述经猝灭的混合物；
x)合并有机氯化溶剂层并用碳酸氢钠稀溶液洗涤；
xi)合并有机氯化溶剂层并用水洗涤。
9.根据权利要求1的方法，其中所述步骤c)中的一层溶剂体系为低分子量脂族醇与水的混合物。
10.根据权利要求1和9的方法，其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液。
11.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)中，4-硝基氧基-1-丁醇的纯化包括以下步骤
xii)用硫酸中和所述反应混合物；
xiii)蒸馏除去所述低分子量脂族醇；
xiv)用水稀释残余水溶液至约6％的水溶液并分离含杂质的油相；
xv)用不与水混溶的有机氯化溶剂萃取所述水溶液；
xvi)合并有机氯化溶剂层并用碳酸氢钠水溶液洗涤；
xvii)合并有机氯化溶剂层、用水洗涤并用硫酸钠干燥。
12.根据权利要求1的方法，其中R为直链C3-烷基链。
13.根据权利要求12的方法，其中所述步骤a)中的非极性溶剂为石油醚馏分(80/110℃)或正辛烷。
14.根据权利要求12和13的方法，其中所述酸性催化剂为对甲苯磺酸。
15.根据权利要求14的方法，其中所述酸催化剂的量为约0.003当量到约0.01当量。
16.根据权利要求13-15中的任一项的方法，其中所述步骤a)的酯化在所述溶剂的回流温度下进行。
17.根据权利要求12-16中的任一项的方法，其中所述1，4-丁二醇单丁酸酯的选择性分离包括以下步骤
ii)分离所述有机相与所述石油醚馏分(80-110℃)或正辛烷相；
iii)用石油醚馏分(80-110℃)萃取所述有机相；
iv)向步骤iii)中获得的有机相中加入水和二氯甲烷；
v)用二氯甲烷萃取所述有机相；
vi)合并二氯甲烷层并用水洗涤除去未反应的1，4-丁二醇至量低于1％。
18.根据权利要求17的方法，所述方法包括多于一个根据步骤iii)、v)和vi)的萃取循环。
19.根据权利要求12的方法，其中所述步骤b)的硝化用浓H2SO4与浓HNO3的硝化混合物在二氯甲烷中进行，其中浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率在8.2∶1.1-3∶1范围内。
20.根据权利要求19的方法，其中浓H2SO4的当量数与浓HNO3的当量数比率在5.6∶1-3∶1范围内。
21.根据权利要求19-20中的任一项的方法，其中在步骤b)中，浓HNO3的当量数与1，4-丁二醇单丁酸酯的当量数比率在1∶1-1.6∶1范围内。
22.根据权利要求19-21中的任一项的方法，其中所述硝化在-10℃到+5℃之间的反应温度下进行。
23.根据权利要求19-22中的任一项的方法，其中所述步骤b)中4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的纯化包括以下步骤
vii)用冷水和二氯甲烷或冷水/冰和二氯甲烷猝灭所述粗溶液并混合所述混合物；
viii)分离所述二氯甲烷相；
ix)用二氯甲烷萃取所述经猝灭的混合物；
x)合并二氯甲烷相并用碳酸氢钠稀溶液洗涤；
xi)合并二氯甲烷相溶液并用水洗涤。
24.根据权利要求23的方法，所述方法包括一个或多个根据步骤ix)到xi)的萃取循环。
25.根据权利要求12的方法，其中所述步骤c)中丁酸部分的选择性水解在由比率为约4∶1的甲醇和水组成的一层体系中进行，所述无机碱为10％-30％的氢氧化钠水溶液。
26.根据权利要求25的方法，其中所述无机碱的当量数与4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的当量数比率在1.1∶1-1.4∶1范围内。
27.根据权利要求25-26中的任一项的方法，其中所述步骤c)的丁酸部分的选择性水解在0-40℃的温度下进行。
28.根据权利要求25-27中的任一项的方法，其中在步骤c)中，4-硝基氧基-1-丁醇的纯化包括以下步骤
xii)用硫酸中和所述反应混合物；
xiii)蒸馏除去甲醇；
xiv)用水稀释残余水溶液至约6％的水溶液并分离含杂质的油相；
xv)用二氯甲烷萃取所述水溶液；
xvi)合并二氯甲烷相并用碳酸氢钠水溶液洗涤；
xvii)合并二氯甲烷相、用水洗涤并用硫酸钠干燥。
29.根据权利要求28的方法，其中所述步骤xiv)中含杂质的油相的分离用非极性溶剂通过一个或多个萃取循环进行。
30.根据权利要求29的方法，其中所述非极性溶剂为己烷。
31.式(II)化合物用作制备4-硝基氧基-1-丁醇的中间体的用途，
RC(O)O-(CH2)4-ONO2(II)，
其中R为C3-C5烷基链。
32.根据权利要求31的式(II)化合物的用途，其中R为直链C3-烷基链。
33.4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯。
34.一种制备权利要求33的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的方法，所述方法包括以下步骤
a)使过量的1，4-丁二醇和丁酸在酸性催化剂的存在下在石油醚馏分(80/110℃)或正辛烷中反应；
ii)分离所述有机相与所述石油醚馏分(80-110℃)或正辛烷相；
iii)用石油醚馏分(80-110℃)萃取所述有机相；
iv)向步骤iii)中获得的有机相中加入水和二氯甲烷；
v)用二氯甲烷萃取所述有机相；
vi)合并二氯甲烷层、用水洗涤除去未反应的1，4-丁二醇至量低于1％并通过真空蒸发除去二氯甲烷；
b)用浓H2SO4和浓HNO3的硝化混合物硝化步骤vi)中获得的1，4-丁二醇单丁酸酯，其中浓H2SO4当量数与浓HNO3当量数比率在8.2∶1.1-3∶1范围内。
vii)用冷水和二氯甲烷或冷水/冰和二氯甲烷猝灭所述粗溶液并混合所述混合物；
viii)分离二氯甲烷；
ix)用二氯甲烷萃取所述经猝灭的混合物；
x)合并二氯甲烷相并用碳酸氢钠稀溶液洗涤；
xi)合并二氯甲烷相溶液并用水洗涤。
35.一种制备式(IV)化合物的方法，
M-C(O)O-(CH2)4-ONO2
(IV)
其中M在下面给出，所述方法包括使式(V)的酰氯衍生物与式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇反应，
M-C(O)Cl+HO-(CH2)4-ONO2
(V)(III)
其中M选自
所述方法的特征在于，式(III)的化合物根据权利要求1或根据权利要求12-28制备。
36.根据权利要求35的制备式(VII)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸4-硝基氧基丁基酯的方法，
所述方法包括使式(Va’)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯
与根据权利要求12-28制备的式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇反应。
全文摘要
本发明涉及一种用作大规模制备药学活性化合物的高纯度硝基氧基丁基酯的中间体的1，4-丁二醇单硝酸酯的制备方法。
文档编号C07C203/04GK101730676SQ200880022260
公开日2010年6月9日 申请日期2008年6月18日 优先权日2007年6月28日
发明者A·哈克, G·韦因加特纳, M·克拉默 申请人:尼科克斯公司